藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用

藥物毒理學第三章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用精選課件第一節(jié)血液和造血組織的組成精選課件精選課件一、紅細胞紅細胞的功能

運輸O2和CO2

血紅蛋白占紅細胞濕重的30％。精選課件二、粒細胞和單核細胞單核細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞中性粒細胞精選課件三、淋巴細胞T細胞-細胞免疫B細胞–體液免疫精選課件精選課件精選課件四、血小板和凝血因子血小板由骨髓造血組織中的巨核細胞產(chǎn)生血小板的功能主要是促進止血和加速凝血，同時血小板還有維護毛細血管壁完整性的功能。當血小板計數(shù)<20*109／L時，稱為血小板減少精選課件凝血因子凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質組分。它的生理作用是，在血管出血時被激活，和血小板粘連在一起并且補塞血管上的漏口。這個過程被稱為凝血。精選課件五、造血組織精選課件第二節(jié)

藥物對血液系統(tǒng)毒性作用及其機理

精選課件各種原因的血液毒性造成的結局大致可分為三類：①血細胞生成異常，表現(xiàn)為外周血中各種細胞的減少或增多②血紅蛋白異常和溶血③出血性疾病精選課件一、造血功能障礙1．骨髓抑制藥物對骨髓造血機能損傷最嚴重的是再生障礙性貧血如苯、三硝基甲苯、有機砷、金制劑、抗腫瘤藥(氮芥等烷化劑、抗代謝藥)、抗生素(氯霉素等)、抗甲狀腺藥(他巴唑)、抗風濕藥(保泰松)以及肼苯噠嗪、氯磺丙脲等。另外，電離輻射如X線、放射性同位素等，在達到一定劑量時，也能抑制骨髓的造血功能，導致血細胞減少。精選課件精選課件骨髓抑制最先癥狀血小板減少性出血，需檢測患者的血小板和白細胞計數(shù)最常見的骨髓抑制是腫瘤化療藥，其中烷化劑引起骨髓損害的情況極為普遍，通常在骨髓抑制出現(xiàn)前一直在用藥化療。精選課件一些抗驚厥藥如乙內(nèi)酰胺，內(nèi)戊酸，卡馬西平在治療過程中可引起再障；抗焦慮藥如甲苯氨酯，氫氧化物可引起再生障礙性貧血；吩噻嗪引起粒細胞缺乏癥，但也與骨髓再生障礙所致的貧血有關；麻醉性鎮(zhèn)痛藥對紅細胞生成作用很小，但非麻醉性鎮(zhèn)痛藥與再障有關，包括吲哚美辛、保泰松、舒林酸和雙氯芬酸鈉；氟烷與純紅細胞再生障礙性貧血有關。精選課件引起再生障礙性貧血的藥物與作用機制

抗癌藥物：烷基化合物烷化劑形成活性中間體干擾DNA交聯(lián)引起螺旋式斷裂，細胞周期的所有階段均可累及，所有骨髓細胞均可受損藥物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亞硝基脲抗代謝藥：抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成，藥物：嘧啶、嘌呤、葉酸對抗劑精選課件氯霉素：對mRNA形成競爭性抑制，可是線粒體內(nèi)蛋白質合成受損，特別是鐵絡合酶受損，并可抑制粒細胞-巨噬細胞集落生長，因而染色體空泡苯妥英鈉和卡馬西平導致氧苯胂氧化中間代謝物與骨髓干細胞及淋巴細胞的巨分子共價結合而產(chǎn)生毒性精選課件2．白血病造血干細胞的惡性克隆性疾病主要病理變化為白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段，浸潤并破壞其它組織器官，正常造血受抑制主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及器官浸潤精選課件精選課件淋巴細胞性白血病慢性粒細胞性白血病精選課件白血病發(fā)病因素已知白血病的誘發(fā)因素有電離輻射、某些化學物質和雌激素等，接觸苯或使用抗有絲分裂藥物的病人以及骨髓再生障礙性貧血的病人，其白血病的發(fā)病率顯然比普通人高。精選課件3．巨幼紅細胞性貧血

巨幼紅細胞性貧血是由于維生素B12或葉酸缺乏所引起的貧血。精選課件精選課件葉酸或為維生素B12缺乏→DNA合成減少→幼紅細胞分裂減慢，但胞漿RNA生長不受影響→紅細胞核幼稚，體積大→巨幼細胞性貧血精選課件抗癲癇藥苯妥英鈉或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起葉酸缺乏癥。葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶呤、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶)能與二氫葉酸還原酶結合，使之失去活性，從而二氫葉酸不能還原成四氫葉酸?？诜茉兴幰餐侨~酸缺乏的一個誘因，其作用可能是抑制葉酸聚谷氨酸酯的結合作用，導致腸道對葉酸吸收不良。接觸NO可通過抑制蛋氨酸合成引起巨幼紅細胞性貧血精選課件4．粒細胞減少癥

骨髓期周圍血液期組織期增殖池（干細胞-分裂池）儲存池（分裂后池）成熟池→貯存池總血細胞池循環(huán)池≒邊緣池干細胞→原粒→早幼?！杏琢?-6天晚幼粒→桿狀核、分葉核→5-7天桿狀核及分葉核→6-12小時組織、體腔、炎癥、滲出物2-3天粒細胞細胞動力學圖解精選課件精選課件白細胞減少癥的發(fā)病機理大多尚未闡明，根據(jù)細胞動力學的研究，認為血中白細胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動細胞與血管壁聚集細胞之間的比例，以及組織中所需白細胞的數(shù)量。精選課件中性粒細胞減少癥最常見氯霉素，酚噻嗪，抗甲狀腺藥免疫介導的中性粒細胞減少癥：氨基比林、青霉素、苯妥英鈉、奎尼丁、苯基硫氧嘧啶。其他：秋水仙堿、砷劑、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、抗腫瘤藥精選課件二、細胞破壞增加精選課件精選課件

(一)紅細胞的破壞增加1．對紅細胞的直接作用苯的氨基或硝基衍生物主要引起高鐵血紅蛋白血癥，某些溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使血漿或紅細胞卵磷脂轉變?yōu)槿苎蚜字?，后者作用于紅細胞外膜，使紅細胞對機械性損傷和滲透性脆性增加，因而引起紅細胞的破壞。精選課件精選課件2．作用于遺傳缺陷的紅細胞

葡萄糖—6—磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏→NADPH缺乏→谷胱甘肽還原酶無作用→GSSG增多，GSH減少氧化損傷破壞血紅蛋白的巰基，釋放血紅蛋白，然后蛋白鏈打開，產(chǎn)生不溶性聚集沉淀物?；前芳谆悙哼?、伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等精選課件3．作用于免疫機制而致溶血性貧血

青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，這些藥物作為半抗原，可在血漿內(nèi)與蛋白質或多肽結合成具有全抗原性質的藥物—蛋白質復合體，當相應的抗體作用于吸附有藥物—蛋白質復合體的紅細胞膜時，引起紅細胞溶解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬。甲基多巴型藥物本身即能引起抗體的產(chǎn)生，抗體直接作用于紅細胞的Rh系統(tǒng)抗原，引起溶血性貧血。精選課件(二)粒細胞的破壞增加解熱鎮(zhèn)痛藥(氨基比林、保泰松等)、安定藥(眠爾通等)、抗精神病藥(氯丙嗪)、抗癲癇藥(苯妥英鈉等)、抗高血壓藥(甲基多巴)、降血糖藥(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、抗甲狀腺藥(硫氧嘧啶、他巴唑)、抗結核藥(異煙肼、對氨基水楊酸等)、磺胺藥(磺胺異嗯唑等)以及砷、金、銻、鉍制劑等均可引起粒細胞缺乏癥，這些藥物的毒作用機理是由于人體的變態(tài)反應(如氨基比林)和對骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或兩者兼有(如氯霉素等)。精選課件精選課件氨基比林為一種不全抗原，與白細胞中某種蛋白質結合成全抗原，產(chǎn)生抗體吸附于白細胞上，在氨基比林存在的情況下，白細胞大量凝集，并在肺毛細血管內(nèi)破壞。氯丙嗪能抑制粒細胞內(nèi)脫氧核糖核酸合成，導致骨髓內(nèi)粒細胞絲狀核分裂減少，因此，氯丙嗪對個別較為敏感患者或骨髓增殖功能原已損害者可引起粒細胞缺乏癥。精選課件(三)血小板的破壞增加通過免疫機制導致血小板減少的藥物有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、異煙肼、對氨基水楊酸、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素、甲基汞、有機砷制劑等。精選課件精選課件奎尼丁、奎寧等藥物可與血小板結合形成抗原復合物，當藥物、血小板及相應抗體同時存在時，導致大量的血小板破壞；氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等可使血小板的結構發(fā)生變化，如血小板內(nèi)顆粒減少和線粒體受損；甲基汞能使血小板的外形改變、誘發(fā)血小板凝集，并由于脂質過氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。精選課件阿糖胞苷、6—巰基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、環(huán)磷酰胺及順鉑等化療藥物都可抑制巨核細胞；長春新堿卻有保護血小板生成的傾向。精選課件間接證據(jù)表明，一些用于治療癌癥的藥物如放線菌素D、苯乙哌啶酮、順鉑、蘇拉明、硫脲嘌呤及環(huán)孢菌素A偶爾也有抗體介導的破壞血小板作用。阿納格雷是一種口服有效的喹唑啉類化合物，可選擇性地引起血小板減少癥，而對粒細胞和紅細胞作用相對甚微。阿納格雷作用的機制尚不明確。阿納格雷這種選擇性抑制血小板生成的特性使其成為一種治療初發(fā)和復發(fā)性血小板增多癥的理想藥物。精選課件三、對血紅蛋白的影響血紅蛋白結構精選課件精選課件1．碳氧血紅蛋白的形成

CO與Hb結合成碳氧血紅蛋白CO還可與還原型細胞色素氧化酶的二價鐵結合，使細胞呼吸受到抑制精選課件2．高鐵血紅蛋白血癥血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價鐵，即成為高鐵血紅蛋白（ＭＨｂ）非那西汀和伯氨喹。服用“氧化性”藥物如非那西汀，其代謝產(chǎn)物對氨苯乙醚通過羥化，產(chǎn)生某種可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白并引起溶血的毒性代謝物，導致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺和其他缺氧癥狀。精選課件葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏NADPH不能補充→GSSG不能轉變?yōu)镚SH引起高鐵血紅蛋白血癥的亞硝酸或硝酸類尚可產(chǎn)生一些毒性綜合征。硝普鹽如硝普鈉，則可在體內(nèi)轉化釋放NO而起到擴血管作用。這些化合物過量時可產(chǎn)生直立性低血壓、反射性心率加快、供血不足等，因此該類貧血性低氧癥屬于低動力學低氧癥，具有毒理學意義。精選課件3．海因茨體溶血性貧血海因茨體是紅細胞中一種含有變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價鍵(可能是二硫化物共價鍵)與紅細胞膜的內(nèi)表面相連接。結果使細胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導致提前被脾臟的吞噬細胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。精選課件精選課件

除了苯胺、硝基苯以及它們的同系物能在許多生物體內(nèi)產(chǎn)生海因茨體外，苯酚、1，2—丙二醇、維生素C、亞硫酸鹽、重鉻酸鹽、砷化三氫、銻化三氫、羥胺、萘、苯肼、氯酸鹽、甲基藍等非含氮化合物也能產(chǎn)生海因茨體。精選課件第三節(jié)血液毒理學研究方法精選課件外周血液學分析包括的內(nèi)容很多，如血細胞計數(shù)、分類和血紅蛋白含量測定；血細胞功能測定；血細胞膜脆性、膜抗原、膜結構、酶活性以及基因表達水平；外周血細胞形態(tài)學、基因結構和染色體分析等。精選課件骨髓組織學分析包括骨髓細胞形態(tài)學、分類、細胞分化程度、基因結構和表達水平等。