帕金森病的診斷與治療(完整版)

帕金森病的診斷與治療（完整版）帕金森?。≒D）是一種多見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。調(diào)查結(jié)果顯示，在65歲以上人群中PD患病率約1.7%,我國(guó)目前至少有200萬PD患者，隨著我國(guó)步入老齡社會(huì)，患病人數(shù)正在持續(xù)增長(zhǎng)。臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直以及姿勢(shì)步態(tài)的異常。除以上運(yùn)動(dòng)癥狀以外還包括許多非運(yùn)動(dòng)癥狀，有些非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，如嗅覺減退、疼痛、睡眠障礙、精神情緒異常、便秘、認(rèn)知功能障礙等。運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀均嚴(yán)重影響患者及其照料者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。一、PD的診斷2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)提出了新的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且提出了臨床前期、前驅(qū)期和臨床期的概念，更方便研究和臨床診斷。臨床前期是指神經(jīng)變性已經(jīng)出現(xiàn)，但是沒有明顯的臨床癥狀和體征；前驅(qū)期是指已經(jīng)出現(xiàn)某些非運(yùn)動(dòng)癥狀或輕微的癥狀體征，但仍不足以做出PD的診斷；臨床期則是基于典型的運(yùn)動(dòng)癥狀做出PD的診斷。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是首先要符合帕金森綜合征的診斷，即運(yùn)動(dòng)遲緩為核心，靜止性震顫或肌強(qiáng)直至少一項(xiàng)。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將支持項(xiàng)簡(jiǎn)化為4條，分別為：?jiǎn)蝹€(gè)肢體靜止性震顫（既往或本次檢查）；多巴胺能藥物治療具有明確且顯著的有效應(yīng)答；出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥（疾病早期不易出現(xiàn)）；存在嗅覺喪失或心臟間碘芐胍（MIBG）閃爍顯像法顯示存在心臟去交感神經(jīng)支配。二、PD的治療帕金森病的治療方面，2016年出版了最新的中國(guó)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)關(guān)于PD治療的專家共識(shí)。共識(shí)提到，PD的治療原則既要考慮運(yùn)動(dòng)癥狀也要考慮非運(yùn)動(dòng)癥狀；治療的方法包括藥物、手術(shù)、體育鍛煉以及其他康復(fù)、心理咨詢及照料護(hù)理等。藥物是首要的和關(guān)鍵的，外科手術(shù)是藥物治療的有益補(bǔ)充。不論哪種方法目前治療僅能改善癥狀而不能治愈該病，因此治療不能只看眼前而不考慮將來。在疾病的早期，運(yùn)動(dòng)鍛煉和疾病修飾性藥物是首先要考慮的；藥物應(yīng)從小劑量開始逐漸增加劑量以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。中國(guó)PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的比率明顯低于西方國(guó)家，與我們遵從的用藥原則有關(guān)。用藥既要遵循證據(jù)，又要個(gè)體化。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、認(rèn)知的情況、起病年齡、共病情況、經(jīng)濟(jì)狀況等采取不同的用藥方案?？筆D的藥物，尤其左旋多巴不能驟停，以避免癥狀的惡化或者惡性綜合征的發(fā)生。1早期(Hoehn-Yahr分級(jí)1?2.5)PD的治療：臨床證據(jù)表明PD在早期進(jìn)展比晚期快，因此一旦早期診斷，就應(yīng)該進(jìn)行修飾性治療，把握好早期干預(yù)的時(shí)間窗。藥物治療包括修飾性藥物和改善癥狀的藥物。司來吉蘭聯(lián)合維生素E、雷沙吉蘭能夠延緩疾病的進(jìn)展；多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索、羅匹尼羅可能也具有疾病修飾的作用，但證據(jù)尚不充分。早發(fā)型PD沒有認(rèn)知功能障礙可以選擇非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑單獨(dú)或合用維生素E、金剛烷胺、左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑、達(dá)靈復(fù)、苯海索。但并不是完全按照以上的順序，要根據(jù)患者具體情況而定。見圖1、2。表表1孰&購支睡相關(guān)因素多元5旺就匕回歸分析TOC\o"1-5"\h\z慣性支氣養(yǎng)炎-2.1?^L1423.624O.0&70.1140.Q12L.O&6NETTIW-0.0550.0293.6210,0570-9460.3931,002APH(s)0,0630.0&1.8870.17L0860,9651.223亠厶七甲PA(%)0.0250.0230.8060.36?1.0250.^711.032手術(shù)入跑<切幵顯露)2.71SL0746.3910.011*1&.1211.841124.197手術(shù)時(shí)間(応訶0.0040.0070.25^0.6151.0040.9691.019右側(cè)稱總幼脈言徑(?胡4和0-75O.RR70.3^0_4Q30.1132.H7囂內(nèi)動(dòng)脈閉基0.7090.7310.8240.3642-0330,4399.402:支架遠(yuǎn)端延伸到語外動(dòng)脈0-5111.1030.215Q.E431.6670.19214.479囂動(dòng)脈流出道挾窄2,312L1064.3710.037*10.099L15668.257騎動(dòng)脈狹宣或鈣化5=5氓2.045L0214.0110.045*L727L0455L145囂動(dòng)脈扭曲成甬1.060.3194.1040.043*5-258L05526-1982中晚期（Hoehn-Yahr分級(jí)3?5）PD的治療:主要是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)及異動(dòng)癥。調(diào)整藥物劑量或用藥頻率可以改善癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥，腦深部電刺激DBS）手術(shù)也是有幫助的。1）劑末現(xiàn)象的處理劑末現(xiàn)象是一種通?？梢灶A(yù)見的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的再發(fā)，通常出現(xiàn)于下次預(yù)定給藥之前而且給予抗PD藥物通常可以改善。PD進(jìn)展到一定程度，自身殘存的多巴胺神經(jīng)元進(jìn)一步變性壞死，體內(nèi)多巴胺的水平主要依靠外界供給，因此出現(xiàn)隨給藥時(shí)間和次數(shù)變化的癥狀波動(dòng)。劑末現(xiàn)象的處理主要包括：增加用藥頻率或適當(dāng)增加每日總劑量；用控釋劑替代速釋劑，控釋劑的量要增加20%?30%;增加半衰期長(zhǎng)的受體激動(dòng)劑；當(dāng)一種激動(dòng)劑無效時(shí)可以換用其他受體激動(dòng)劑；增加兒茶酚－氧位－甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）,如恩他卡朋和托卡朋；增加MAO-B抑制劑，如雷沙吉蘭和司來吉蘭；盡量減少蛋白飲食以及血腦屏障對(duì)左旋多巴吸收的影響；外科干預(yù)，如丘腦底核（STN）-DBS是有幫助的。2）劑峰異動(dòng)的處理PD中晚期，隨著疾病的進(jìn)展及左旋多巴的應(yīng)用，患者會(huì)出現(xiàn)面部、四肢或者軀干的不自主運(yùn)動(dòng)，稱為異動(dòng)癥。劑峰異動(dòng)是指藥物的血藥濃度達(dá)到高峰時(shí)出現(xiàn)的異動(dòng).劑峰異動(dòng)的處理包括：減少左旋多巴的單次劑量，如果運(yùn)動(dòng)癥狀惡化，適當(dāng)增加多巴胺受體激動(dòng)劑或COMT-1；增加金剛烷胺；增加非典型神經(jīng)安定劑如氯氮平，小劑量起始，密切監(jiān)測(cè)血粒細(xì)胞；用左旋多巴速釋劑替換控釋劑，以避免累積效應(yīng)導(dǎo)致的異動(dòng)癥加重。3）雙相異動(dòng)的處理雙相異動(dòng)是指患者在劑初和劑末均會(huì)出現(xiàn)不自主的異常運(yùn)動(dòng).雙相異動(dòng)的處理包括：用左旋多巴速釋劑替代控釋劑，尤其是左旋多巴分散片，可以改善劑初異動(dòng)的情況；增加長(zhǎng)半衰期的激動(dòng)劑或COMT-1，增加血漿中左旋多巴的半衰期，可以減輕劑末異動(dòng)，對(duì)劑初的異動(dòng)也有效。4）開關(guān)現(xiàn)象的處理開關(guān)現(xiàn)象是中晚期PD患者出現(xiàn)的癥狀波動(dòng)的一種，患者表現(xiàn)為突然的癥狀加重，僵直、震顫、運(yùn)動(dòng)不能，經(jīng)過一段時(shí)間又突然恢復(fù)，通常不可預(yù)測(cè)，像電源開關(guān)一樣，稱為開關(guān)現(xiàn)象。開關(guān)現(xiàn)象的處理包括：口服長(zhǎng)半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑或持續(xù)的甲基左旋多巴、麥角乙脲的微泵入。其他治療異動(dòng)癥的藥物包括腺苷A2A受體拮抗劑，正在臨床試驗(yàn)過程中。晨起肌張力障礙的處理推薦在晚間服用左旋多巴控釋劑或長(zhǎng)效的多巴胺受體激動(dòng)劑；在起床前口服速釋的左旋多巴，尤其是左旋多巴分散片；開期肌張力障礙的處理類似于劑峰異動(dòng)；DBS手術(shù)對(duì)于異動(dòng)癥有效。5）姿勢(shì)不穩(wěn)的處理姿勢(shì)不穩(wěn)是晚期PD跌倒最常見的原因，常發(fā)生在姿勢(shì)轉(zhuǎn)換時(shí)。目前沒有有效的方法，盡管調(diào)整藥物劑量或增加其他藥物偶爾有幫助。最初，調(diào)整重心可能有效，如踏步、有節(jié)奏地行走、聽從口令、音樂節(jié)拍或跨越障礙物等。必要時(shí)，要加強(qiáng)看護(hù)照料，借助步行器或輪椅。3非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療1）非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療包括感覺異常、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙。最常見的是焦慮、抑郁、幻覺、認(rèn)知下降和癡呆。若以上癥狀是由藥物引起的，需減藥或停藥，減停的順序：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO－B抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑。如果采取以上措施癥狀持續(xù)存在，可以減少左旋多巴劑量而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀。如果是疾病本身所致要考慮應(yīng)用抗精神病藥，對(duì)于幻覺妄想推薦氯氮平和喹硫平；氯氮平療效優(yōu)于喹硫平，但有粒細(xì)胞減少的可能。抗精神病藥可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，喹硫平風(fēng)險(xiǎn)最低。匹莫范色林，一種選擇性5-HT2A受體拮抗劑，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PD的精神癥狀，可明顯減少患者的幻覺妄想，而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀，數(shù)據(jù)來源于口期和皿期臨床試驗(yàn)。焦慮和抑郁的治療推薦多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是普拉克索既可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀又可以改善抑郁，也可應(yīng)用SSRI類藥物。勞拉西泮和地西泮對(duì)于易怒焦慮有效。膽堿酯酶抑制劑如卡巴拉汀和多奈哌齊，美金剛均可以改善PD患者的認(rèn)知障礙和癡呆，卡巴拉汀作為首選。2）自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、小便障礙和直立性低血壓。便秘的處理可以攝入足夠的水分、水果、蔬菜纖維素和乳果糖，或者應(yīng)用其他瀉藥如中國(guó)傳統(tǒng)藥物如大黃、蘆薈、番瀉葉等；增加胃腸動(dòng)力藥如多潘立酮或莫沙必利；停用抗膽堿能藥。小便障礙包括尿頻、尿急、尿失禁，可用外周抗膽堿能藥物如奧昔布寧、丙胺太林、托特羅定和莨菪堿。逼尿肌無反射可用擬膽堿類藥物，這些藥物可能會(huì)加重PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。尿潴留需要間歇性導(dǎo)尿。直立性低血壓的處理包括增加鹽和水的攝入、抬高床頭，避免從臥位、坐位到站立動(dòng)作過快；穿彈力襪或彈力褲可能有幫助；a-腎上腺素能激動(dòng)劑，鹽酸米多君為首選藥物；選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮也可應(yīng)用。（3）睡眠障礙包括夜間多巴胺能藥物療效減退，患者翻身困難、震顫導(dǎo)致失眠，增加左旋多巴控釋劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或COMT-I可能有效。快動(dòng)眼睡眠行為障礙應(yīng)用氯硝西泮；白天過度嗜睡與疾病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知下降有關(guān)，也與應(yīng)用受體激動(dòng)劑和左旋多巴有關(guān)，減少藥物劑量可能改善。目前有3個(gè)RCT硏究關(guān)于莫達(dá)非尼治療白天過度嗜睡（EDS）,因其結(jié)果存在矛盾.（4）感覺異常包括嗅覺減退、疼痛麻木和不寧腿。嗅覺減退沒有有效的方法；疼痛麻木：如果開期減輕關(guān)期加重,需要增加長(zhǎng)半衰期的受體激動(dòng)劑和COMT-I延長(zhǎng)開期；不寧腿綜合征：首選受體激動(dòng)劑普拉克索或羅匹尼羅，睡前2h服用，左旋多巴也有效。類鴉片藥物對(duì)于多巴胺能藥物無效、難治性RLS可以試用。4外科治療包括核團(tuán)損毀術(shù)和DBS，后者因創(chuàng)傷性小、安全、可控成為主要的手段。內(nèi)科醫(yī)生要掌握好手術(shù)適應(yīng)證,最大程度的使患者獲益。DBS僅僅是改善癥狀并不能治愈疾病，術(shù)后仍需要服藥，藥物劑量可以減少。DBS對(duì)于震顫，肌強(qiáng)直有很好的療效，但對(duì)于姿勢(shì)不穩(wěn)無顯著療效。DBS的靶點(diǎn)有STN和蒼白球內(nèi)側(cè)核（Gpi）,能夠有效地改善震顫、強(qiáng)直、