藥劑學(xué)第三章 滅菌制劑和無(wú)菌制劑

滅菌制劑和無(wú)菌制劑

SterileandAsepticPreparations醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)輸液第四節(jié)注射用無(wú)菌粉末第五節(jié)眼用制劑第六節(jié)其他滅菌與無(wú)菌制劑第一節(jié)概述（Introduction）

滅菌與無(wú)菌制劑主要是指直接注入人體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、黏膜等的一類(lèi)制劑。由于這類(lèi)制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無(wú)菌狀態(tài)。3滅菌（sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)?；靖拍?無(wú)菌（sterility)：系指在一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無(wú)菌操作（asepictechnique)：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)?；靖拍?防腐（antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，亦稱(chēng)抑菌。對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱(chēng)抑菌劑或防腐劑。（液體藥劑和滴眼劑）消毒（disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱(chēng)消毒劑?；靖拍?滅菌制劑：系指采用物理或化學(xué)方法殺滅所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類(lèi)藥物制劑。無(wú)菌制劑：系指采用無(wú)菌操作法或無(wú)菌技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類(lèi)藥物制劑。一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類(lèi)

Definitionandclassification定義7藥物制劑無(wú)菌制劑：需進(jìn)行無(wú)菌檢查。非無(wú)菌制劑（如口服制劑，一般的局部用制劑，吸入劑等）：限定染菌的種類(lèi)與數(shù)量。分類(lèi)8注射用制劑：小體積注射劑、輸液、注射粉針眼用制劑：滴眼劑，眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入型制劑：植入片、生物降解型植入裝置創(chuàng)傷用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶劑手術(shù)用制劑：止血海棉劑無(wú)菌制劑的分類(lèi)

9二、滅菌與無(wú)菌操作

Sterilizationandasepticoperation提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的以殺滅芽胞為準(zhǔn)。效果評(píng)價(jià)指標(biāo)既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性。與微生物上滅菌的不同101、物理滅菌法（physicalsterilization）（1）干熱滅菌法：火焰滅菌法、干熱空氣滅菌法（2）濕熱滅菌法：熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法（3）射線(xiàn)滅菌法：輻射滅菌法、紫外線(xiàn)滅菌法、微波滅菌法（4）過(guò)濾滅菌法2、化學(xué)滅菌法（chemicalsterilization）（1）氣體滅菌法（2）化學(xué)藥劑滅菌法3、無(wú)菌操作法（asepticoperation）分類(lèi)11（一）物理滅菌法（physicalsterilization）利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線(xiàn)不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線(xiàn)和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱(chēng)為物理滅菌法，亦稱(chēng)物理滅菌技術(shù)。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過(guò)濾滅菌法4.射線(xiàn)滅菌法

121.干熱滅菌法定義是利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法13火焰滅菌法定義：直接在火焰中燒灼滅菌的方法。特點(diǎn)：滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便。適用范圍：可用于耐火焰材質(zhì)的物品、金屬、玻璃及瓷器等用具的滅菌;不適用于藥品的滅菌。

14定義：在高溫干熱空氣中滅菌的方法。特點(diǎn)：干熱空氣穿透力弱，各處溫度的均勻性較差，而且干燥狀態(tài)下微生物的耐熱性強(qiáng)，因此本方法滅菌溫度較高，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)。適用范圍：可用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品、濕氣難以穿透的油脂類(lèi)、耐高溫的粉末化學(xué)藥品等，如粉針劑用無(wú)菌瓶的干燥就可采用干熱滅菌法；本方法不適用于橡膠、塑料制品及大部分的藥品。干熱空氣滅菌法

15繁殖性細(xì)菌在100℃以上干熱1小時(shí)即可被殺死；耐熱性細(xì)菌芽胞在120℃以下長(zhǎng)時(shí)間加熱也不死亡，但在140℃前后則殺菌效率急劇增長(zhǎng)；熱原經(jīng)250℃30分鐘，或200℃以上45分鐘，可遭破壞。藥典規(guī)定：

135-145℃滅菌需3-5小時(shí)；

160-170℃滅菌需2-4小時(shí)；

180-200℃滅菌需0.5-1小時(shí)。干熱空氣滅菌法-滅菌溫度與標(biāo)準(zhǔn)

16熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2.濕熱滅菌法定義分類(lèi)系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。17熱壓滅菌法濕熱滅菌法定義特點(diǎn)適用范圍滅菌溫度和時(shí)間用壓力大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌效果很強(qiáng)，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，滅菌效果可靠。能耐高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過(guò)器，等等，是制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；

126℃(139kPa)、15min18熱壓滅菌法濕熱滅菌法設(shè)備

臥式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜手提式熱壓滅菌器

19臥式熱壓滅菌柜操作方法

濕熱滅菌法準(zhǔn)備階段：包括滅菌柜的清洗、夾套先用蒸氣加熱10分鐘，以及使夾套中的蒸氣壓力上升至所需標(biāo)準(zhǔn)；滅菌階段：將待滅菌的物品置于鐵絲籃中，排列于格架上，推入柜內(nèi)，關(guān)閉柜門(mén)，并將柜門(mén)旋緊。將熱蒸氣通入柜內(nèi)，當(dāng)溫度上升至規(guī)定溫度(如115.5℃)時(shí)，開(kāi)始記錄滅菌時(shí)間，滅菌過(guò)程中柜內(nèi)壓力應(yīng)比較穩(wěn)定(如在70kPa左右)；后處理階段：到達(dá)滅菌時(shí)間后，先將蒸氣關(guān)閉，排氣，當(dāng)蒸氣壓力降至“0”點(diǎn)，開(kāi)啟柜門(mén)，冷卻后將滅菌物品取出。

20熱壓滅菌柜使用注意事項(xiàng)濕熱滅菌法①必須使用飽和蒸氣。②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除。③滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起。④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌鍋，待10-15分鐘，再全部打開(kāi)。

21影響濕熱滅菌因素（1）微生物的種類(lèi)和數(shù)量

---耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體

---微生物數(shù)量↓→滅菌時(shí)間↓藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間

---滅菌溫度愈高、滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)，藥品被破壞的可能性愈大。濕熱滅菌法原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。22影響濕熱滅菌因素（2）滅菌效率蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過(guò)熱蒸氣熱含量熱穿透力

蒸氣性質(zhì)

介質(zhì)的性質(zhì)介質(zhì)pH值中性最耐熱堿性次之酸性最弱介質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)成分營(yíng)養(yǎng)高→抗熱性強(qiáng)23流通蒸氣滅菌法濕熱滅菌法定義適用范圍滅菌溫度和時(shí)間系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。100℃，30~60min。24煮沸滅菌法濕熱滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇，以提高滅菌效果。100℃，30~60min。定義適用范圍滅菌溫度和時(shí)間25低溫間歇滅菌法濕熱滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。定義適用范圍缺點(diǎn)263.射線(xiàn)滅菌法（1）輻射滅菌法（2）紫外線(xiàn)滅菌法（3）微波滅菌法定義系指采用輻射、微波和紫外線(xiàn)殺滅微生物和芽孢的方法。包括27（1）輻射滅菌法射線(xiàn)滅菌法采用放射線(xiàn)同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線(xiàn)殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy。適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。定義適用范圍不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)設(shè)備費(fèi)用較高，對(duì)操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。28（2）紫外線(xiàn)滅菌法射線(xiàn)滅菌法系指用紫外線(xiàn)（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。波長(zhǎng)：200~300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長(zhǎng)為254nm。適用于照射物表面滅菌、無(wú)菌室空氣的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。定義適用范圍滅菌機(jī)理紫外線(xiàn)可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。29（3）微波滅菌法射線(xiàn)滅菌法定義適用特點(diǎn)采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。水性注射液的滅菌。低溫（70~80℃）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。滅菌機(jī)理熱效應(yīng)可使細(xì)菌蛋白質(zhì)變性，非熱效應(yīng)干擾細(xì)菌正常的新陳代謝。304.濾過(guò)滅菌法對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。系指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱(chēng)為除菌過(guò)濾器。0.22或0.3μm的微孔膜濾器

G6垂熔玻璃濾器定義適用除菌過(guò)濾器繁殖型細(xì)菌：一般大于1μm；芽孢：0.5μm或更小31系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類(lèi)與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)等。（二）化學(xué)滅菌法（chemicalsterilization）321.氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進(jìn)行滅菌的方法。該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸。注意殘留氣體。化學(xué)滅菌法332.液體滅菌法化學(xué)滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、1%酚或煤酚皂溶液等。34（三）無(wú)菌操作法（Asepticoperation）系指整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。該法適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液等制劑的制備。無(wú)菌操作法包括無(wú)菌操作室的滅菌和無(wú)菌操作兩個(gè)環(huán)節(jié)。351.無(wú)菌操作室的滅菌首先氣體滅菌法對(duì)無(wú)菌操作室環(huán)境進(jìn)行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。定期用藥液法噴灑、擦拭室內(nèi)用具、地面和墻壁。每天工作前用紫外線(xiàn)滅菌1h，中午休息再滅菌0.5-1h。氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）液態(tài)甲醛甲醛蒸氣鼓風(fēng)機(jī)無(wú)菌室關(guān)閉熏蒸12~24h濕度﹥60%溫度﹥25℃25%氨水除氣362.無(wú)菌操作無(wú)菌操作的場(chǎng)所：

-無(wú)菌操作室

-層流潔凈工作臺(tái)

-無(wú)菌操作柜無(wú)菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員37（四）無(wú)菌檢查法（Testforsterility）直接接種法薄膜過(guò)濾法：靈敏度高38（五）滅菌參數(shù)（Sterilizationparameters）1.D值2.Z值3.F值4.F0值

產(chǎn)生原因：滅菌過(guò)程中存在的問(wèn)題：（1）滅菌溫度測(cè)量的不是被滅菌物體內(nèi)部的溫度（2）現(xiàn)行的菌檢方法難以檢出極微量微生物因此需對(duì)現(xiàn)行的滅菌方法進(jìn)行可靠性驗(yàn)證（Validation），F(xiàn)與F0可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。391.D值D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來(lái)1/10或降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時(shí)間。

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度：（一級(jí)速度過(guò)程）D=t=2.303/k×

(lg100-lg10)dN/dt=-kN滅菌參數(shù)40不同滅菌法不同微生物的D值滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線(xiàn)滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒滅菌參數(shù)41令：Z＝（T2－T1）／（lgD1－lgD2）T2，T1分別表示高低兩個(gè)溫度，D2，D1分別表示相對(duì)應(yīng)的滅菌時(shí)間當(dāng)lgD1－lgD2=lg（D1/D2）=1時(shí)，即D1/D2=10時(shí)，Z=T2-T1滅菌參數(shù)2.Z值（1）滅菌溫度不同，滅菌所需的時(shí)間也不同。當(dāng)溫度升高時(shí)，滅菌時(shí)間減少。研究表明，在一定溫度范圍內(nèi)（100-138℃）lgD與溫度T之間呈直線(xiàn)關(guān)系(負(fù)相關(guān)）。降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度,即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度。42滅菌參數(shù)2.Z值（2）Z值反映了微生物對(duì)溫度的敏感程度，Z值越小，微生物對(duì)溫度越敏感。Z＝（T2－T1）／（logD1－logD2）D2/D1=10（T1-T2）/Z如Z=10℃，T1=110℃

，T2=121℃，則D2=0.079D1，即：110℃滅菌1min與121℃滅菌0.079min的效果相當(dāng)。43根據(jù)表達(dá)式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。常用于干熱滅菌，單位：min。滅菌參數(shù)3.F值F=△t∑10T-T0ZΔt：測(cè)量被滅菌物料溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1.0mint：每個(gè)時(shí)間間隔Δt所測(cè)得被滅菌物料的溫度；T0：參比溫度t44F0值僅限于熱壓滅菌，把參比溫度和Z值具體化。此時(shí)設(shè)定參比溫度為121℃，Z值為10℃。F0=△t∑10T-12110物理F0值數(shù)學(xué)表達(dá)式：滅菌參數(shù)4.F0值（1）所以F0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。45也就是說(shuō)，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值。因此稱(chēng)F0值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。F0值僅限于熱壓滅菌。滅菌參數(shù)4.F0值（2）46時(shí)間（min）0123456溫度（℃）100102104106108110112滅菌參數(shù)4.F0值（3）時(shí)間（min）789~394041424344溫度（℃）115114115110108106102100例：滅菌過(guò)程中不同時(shí)間的溫度根據(jù)上表計(jì)算如下：=8.49min100-1211010F0=1×[102-1211010＋＋‥‥‥100-1211010＋計(jì)算結(jié)果表明44分鐘內(nèi)在一系列溫度下的滅菌效果相當(dāng)于與在121

℃滅菌8.49min內(nèi)的滅菌效果。47F0值的計(jì)算要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)部的實(shí)際溫度，它包括了滅菌過(guò)程中升溫、恒溫、冷卻三部分熱能對(duì)微生物的總致死效果。為了使F0值測(cè)定準(zhǔn)確，應(yīng)選擇靈敏度高、重現(xiàn)型好、精密度為0.1℃的熱電偶。滅菌參數(shù)4.F0值（4）F0值的影響因素：容器大小、形狀、熱穿透系數(shù)滅菌產(chǎn)品溶液黏度、容器填充量容器在滅菌器內(nèi)的數(shù)量與排布通常規(guī)定F0值為8min，實(shí)際控制12min為好（增加理論值的50%）。48空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分為:---工業(yè)凈化:工業(yè)潔凈指除去空氣中懸浮的塵埃。

---生物凈化:不僅要除去空氣中的塵埃，而且要除去細(xì)菌等。在制藥工業(yè)、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和醫(yī)院手術(shù)室等環(huán)境中需要生物潔凈。

三、空氣凈化技術(shù)與潔凈室設(shè)計(jì)

Techniquesofairpurificationanddesignofcleanrooms49（一）空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1.含塵濃度：是指單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)（計(jì)數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標(biāo)采用的技術(shù)溫度、濕度溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求初效過(guò)濾初、中效二級(jí)過(guò)濾初、中、高效三級(jí)過(guò)濾2.凈化方法50潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別

0.5

m塵粒數(shù)（粒/立方英尺）

0.5

m塵粒數(shù)（粒/L）菌落數(shù)（9cm雙碟，0.5h后）100級(jí)

100

3.5<110000級(jí)

10000

350<3100000級(jí)

100000

3500<10>100000級(jí)

1000000

35000我國(guó)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

51潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別塵粒壓差*溫度（

C）濕度%風(fēng)速照度Lx新風(fēng)比粒徑

m粒數(shù)范圍推薦值SD%范圍DS%M/sSD%粒/英尺3粒/L100

0.5

100

3.5

1.319.4-25.022.2一般

2.8精密

0.1430-45一般

10特殊

50.35

201076_161420%1000

0.5

1000

3510000

0.5

5.0

10000

65

350

2.3100000

0.5

5.0

100000

700

3500

25《美國(guó)聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)209B》的規(guī)定

*：指相鄰潔凈級(jí)別房間之間的壓差，單位是mmH2O52（二）空氣凈化技術(shù)空氣凈化技術(shù)是一項(xiàng)綜合性措施，方要方法是空氣濾過(guò)法。

空氣濾過(guò)法是指含塵空氣通過(guò)多孔的濾過(guò)介質(zhì)時(shí)，塵粒被孔壁吸附或截留與空氣分離的方法，屬于介質(zhì)濾過(guò)。53空氣凈化技術(shù)---表面濾過(guò)：指粒子截留在介質(zhì)表面上，粒子大小必須大于濾過(guò)介質(zhì)的孔徑。常用的表面過(guò)濾介質(zhì)有醋酸纖維素或硝酸纖維素制成的微孔濾膜；此法主要用于要求高的無(wú)塵、無(wú)菌潔凈室的末級(jí)濾過(guò)。分為---深層濾過(guò)：指塵粒的濾過(guò)發(fā)生在濾過(guò)介質(zhì)內(nèi)部，塵粒的粒徑可小于介質(zhì)的孔徑。常用的深層濾過(guò)的介質(zhì)有玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材及薄層濾紙等。54空氣凈化技術(shù)（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標(biāo)采用的技術(shù)溫度、濕度溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求初效過(guò)濾初、中效二級(jí)過(guò)濾初、中、高效三級(jí)過(guò)濾凈化方法55空氣濾過(guò)器初效濾過(guò)器也稱(chēng)為預(yù)濾過(guò)器（pre-filter），主要用于濾除粒徑>5μm大粒子，同時(shí)防止中、高效濾過(guò)器被大粒子堵塞，延長(zhǎng)中、高效濾過(guò)器的壽命。中效濾過(guò)器一般置于高效濾過(guò)器之前，主要用于濾出>1μm的塵粒，以保護(hù)高效濾過(guò)器。高效濾過(guò)器（highefficiencyparticleairfilter，HEPA）的特點(diǎn)是效率高、阻力大、不能再生、安裝時(shí)正反方向不能倒裝。主要用于濾除<1μm的塵埃，對(duì)0.3μm塵粒的濾過(guò)效率在99.97%以上，一般裝在系統(tǒng)的末端。56氣流形式是指空氣流線(xiàn)互相平行，故又稱(chēng)平行流。層流中各流線(xiàn)間的塵粒不易互相擴(kuò)散，即使層流遇到人、物等發(fā)塵源，塵粒也很少擴(kuò)散到全室，而是隨層流迅速流出室外，從而容易保持室內(nèi)的潔凈度。垂直層流以高效過(guò)濾器為送風(fēng)口布滿(mǎn)頂棚，地面全部做成回風(fēng)口，氣流自上而下地平行流動(dòng)水平層流以高效濾過(guò)器為送風(fēng)口滿(mǎn)布一側(cè)墻面，對(duì)應(yīng)墻面全部做成回風(fēng)口，氣流以水平方向流動(dòng)。層流57氣流形式指氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡，也稱(chēng)紊流。亂流遇到發(fā)塵源時(shí)，塵粒容易擴(kuò)散到全室，塵粒排出室外相對(duì)較慢。亂流在10000級(jí)的潔凈室內(nèi)，局部使用潔凈操作臺(tái)、超凈工作臺(tái)、生物安全柜、無(wú)菌小室等設(shè)施，以獲得100級(jí)潔凈度的局部區(qū)域。在輸液、水針和粉針的某些關(guān)鍵操作區(qū)域就常采用局部?jī)艋姆椒ā＞植績(jī)艋?81.位置選擇2.潔凈區(qū)的劃分與設(shè)計(jì)一般生產(chǎn)區(qū)指無(wú)空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間；控制區(qū)指對(duì)空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為100萬(wàn)級(jí)或10萬(wàn)級(jí)；潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間，一般規(guī)定為10000級(jí)，屬于一般無(wú)菌工作區(qū)；無(wú)菌區(qū)對(duì)潔凈度的要求最高，為100級(jí)（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(1)

59603.房間布局潔凈區(qū)的組成包括潔凈室、氣閘（風(fēng)淋）、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等，房間設(shè)計(jì)要注意布局走向的合理性。潔凈生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計(jì)還應(yīng)考慮原輔料的外包裝處理、原輔料與半成品等的貯存、設(shè)備及器具的清潔用房等。（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(2)

6162634.潔凈室的設(shè)計(jì)：基本原則為①潔凈室內(nèi)設(shè)備布置盡量緊湊，以減少潔凈室的面積；②潔凈室內(nèi)一般不設(shè)窗戶(hù)；③同級(jí)別潔凈室盡可能設(shè)置在一起；④不同級(jí)別的潔凈室由低級(jí)向高級(jí)順次安排，設(shè)計(jì)相應(yīng)壓差(高級(jí)潔凈室高出10Pa左右)；⑤相連的房間之間應(yīng)設(shè)隔門(mén)，門(mén)的開(kāi)啟方向朝著潔凈度高的房間；⑥潔凈室的門(mén)要求密閉，人、物進(jìn)出口處裝有氣閘；⑦無(wú)菌區(qū)的紫外光燈，一般安裝在無(wú)菌工作區(qū)的上側(cè)或入口處。（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(3)

64潔凈室內(nèi)部結(jié)構(gòu)總體要求：內(nèi)墻壁、天棚、電氣線(xiàn)路、抽氣管道、地板、門(mén)。單高層、全密閉、全照明（無(wú)窗）、全空調(diào)的方向發(fā)展。（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(4)

65潔凈室對(duì)人、物的凈化要求：對(duì)人的要求:人是粉塵和細(xì)菌的主要污染源。風(fēng)淋→緩沖間→淋浴→更衣→風(fēng)淋對(duì)物的要求:原料、儀器、設(shè)備等在進(jìn)入潔凈室前均需清潔處理。要特別要注意人流與物流的嚴(yán)格分離，避免交叉污染。

（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(4)

665.注射劑車(chē)間的生產(chǎn)管理潔凈室的管理工藝規(guī)程生產(chǎn)記錄（三）注射劑車(chē)間與潔凈室的設(shè)計(jì)(5)

67一、概述（一）定義：指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃縮液。第二節(jié)注射劑(injection)

68（二）分類(lèi)1、溶液型注射劑：包括水溶液與非水溶液二類(lèi)。如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、己烯雌酚注射劑等。2、混懸型注射劑：在水中難溶的固體藥物或注射后要求延長(zhǎng)作用時(shí)間的固體藥物，可制成水性或油性混懸液，如醋酸可的松注射液，一般僅供肌肉注射。3、乳濁型注射劑：水不溶性的液體藥物，可以制成乳劑型注射劑，如膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑。4、注射用無(wú)菌粉末：臨用前用滅菌注射用水溶解。常用于在水中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素和糜蛋白酶等的粉針劑。

691、藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠（可避免首過(guò)作用）2、適用于不宜口服的藥物3、適用于不能口服藥物的病人4、可發(fā)揮局部定位的作用5、某些注射劑還可具有長(zhǎng)效作用

6、缺點(diǎn)：使用不便，注射疼痛，安全性低于口服制劑，制造過(guò)程復(fù)雜。（三）特點(diǎn)(characteristicsofinjections)701、靜脈注射：藥效最快，急救首選。多為水溶液。不得加抑菌劑2、肌肉注射：可為油溶液、混懸液、乳濁液3、皮下注射：真皮與肌肉之間4、皮內(nèi)注射：表皮與真皮之間（皮試）5、椎管注射：pH值及滲透壓應(yīng)與脊椎液相等的水溶液，不超過(guò)10ml（四）給藥途徑（administrationrouteforinjection）711、無(wú)菌：不得含有任何活的微生物2、無(wú)熱原：注射劑，特別是用量大的供靜脈注射及脊椎腔注射的注射劑，均需進(jìn)行熱原檢查3、澄明度：溶液型注射劑不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁和異物4、滲透壓：脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲，大量輸入體內(nèi)的也應(yīng)等滲或稍偏高滲，不得低滲5、pH值：盡量與血液的pH7.4相近，允許4～96、安全性；7、穩(wěn)定性；8、降壓物質(zhì)等。（五）質(zhì)量要求(qualitycontrolforinjections)72（一）注射用水（waterforinjections）1.基本概念原水：為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水或深井水，質(zhì)量符合我國(guó)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85），不能直接用作制劑的制備或試驗(yàn)用水；純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水;注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水;二、注射劑的溶劑與附加劑731.基本概念滅菌注射用水：注射用水為經(jīng)滅菌后的注射用水。制藥用水：是純化水、注射用水和滅菌注射用水的統(tǒng)稱(chēng)。應(yīng)用范圍：純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制；注射用水為配制注射劑用的溶劑；滅菌注射用水用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑等。742.注射用水的質(zhì)量要求《中國(guó)藥典》中有嚴(yán)格規(guī)定。通常的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等應(yīng)符合規(guī)定，這與一般蒸餾水的要求一樣；注射用水還必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，每ml中內(nèi)毒素含量不得超過(guò)0.25EU，pH要求在5.0-7.0范圍內(nèi)，氨含量不得超過(guò)0.00002％。75（1）定義、組成定義：熱原是微生物代謝產(chǎn)生的內(nèi)毒素。熱原主要由細(xì)菌產(chǎn)生，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間，其中革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)。組成：由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物。其中脂多糖(1ipopolysaccharide)所占比例最大，是內(nèi)毒素的主要成分，熱原活性也特別強(qiáng)。

3.熱原(pyrogens)76耐熱性：100℃3-4h、200℃60min或250℃30-45min可徹底破壞熱原。玻璃制品可用高溫破壞熱原；可濾過(guò)性：熱原可通過(guò)一般濾器和微孔濾膜，但除菌用石棉濾板和超濾裝置可將其除去；水溶性：安瓿等玻璃容器可用大量注射用水沖洗除去不揮發(fā)性：原水含有熱原可經(jīng)蒸餾除去；易被吸附性：可被活性炭、石棉等吸附而除去；能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞：玻璃制品如輸液瓶可用此法除去；其他：離子交換法、凝膠濾過(guò)法、反滲透法。（2）熱原的性質(zhì)與除去方法（重點(diǎn)）77從注射用水中帶入：注射用水必須在制備后12h內(nèi)使用從原輔料中帶入容器、用具、管道和設(shè)備等帶入制備環(huán)境中帶入從輸液器帶入（3）污染熱原的途徑78家兔法：中國(guó)藥典法鱟試劑法（limuluslysatetest)：利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝集反應(yīng)。操作簡(jiǎn)單，靈敏度高，可用于放射性藥物，腫瘤抑制劑等不能用家兔法檢測(cè)的品種。但因其對(duì)革蘭式陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能代替家兔法。（4）熱原檢查法79

原水的處理自來(lái)水→細(xì)過(guò)濾器→電滲析裝置或反滲透裝置→陽(yáng)離子樹(shù)脂床→脫氣塔→陰離子樹(shù)脂床→混合樹(shù)脂床。蒸餾法制備注射用水多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器→注射用水。4.注射用水的制備80目的：除去水中大部分離子和可能存在的固體雜質(zhì)等，減輕在制備注射用水時(shí)對(duì)相應(yīng)設(shè)備的損害。主要方法：

--過(guò)濾

--離子交換法

--電滲析法

--反滲透法等。（1）原水處理81可采用各種濾器的組合，如石英砂濾器可除去大部分固體雜質(zhì)，活性炭濾器可除去有機(jī)物，而細(xì)濾過(guò)器可以除去大于5μm的微粒。過(guò)濾法

82離子交換樹(shù)脂陽(yáng)離子交換樹(shù)脂：#732苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，其極性基團(tuán)是磺酸基，分為氫型和鈉型，可用RSO3-H+和RSO3-Na+表示。陰離子交換樹(shù)脂：#717苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，其極性基為季銨基團(tuán)，分為氯型和OH型，可用R-N+(CH3)3Cl-或R-N+(CH3)3OH-表示。大生產(chǎn)時(shí)，一般可采取陽(yáng)床、陰床和混合床串聯(lián)的組合。離子交換法83特點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單，節(jié)約能源與冷卻水，成本低；可除去絕大部分陰、陽(yáng)離子，對(duì)于熱原和細(xì)菌也有一定的清除作用；樹(shù)脂需要經(jīng)常再生處理，處理過(guò)程要使用較多的酸堿。應(yīng)用范圍：供蒸餾法制備注射用水與洗瓶使用。質(zhì)量控制：電導(dǎo)儀測(cè)定比電阻。比電阻越大表示水中所含的離子越少，一般要求比電阻在100萬(wàn)Ω·cm以上。離子交換法84電滲析法原理：在電滲析的設(shè)備中設(shè)有正、負(fù)電極，在電場(chǎng)作用下水中的陰、陽(yáng)離子會(huì)產(chǎn)生定向遷移。陰、陽(yáng)離子交換膜分別對(duì)陰離子和陽(yáng)離子的透過(guò)具有高度選擇性。處理后的水再進(jìn)行離子交換，可減輕離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。

85滲透(osmosis)：反滲透(reverseosmosis)：通過(guò)施加—個(gè)大于鹽溶液滲透壓的壓力，使純水透過(guò)半透膜與鹽溶液分離。一級(jí)反滲透裝置一般可除去90%-95%的一價(jià)離子，或98%-99%的二價(jià)離子，但除去氯離子的能力有限，達(dá)不到藥典的要求，二級(jí)反滲透裝置可以較徹底地除去氯離子；反滲透法也有機(jī)械的過(guò)篩作用，對(duì)有機(jī)物質(zhì)的排除與其分子量的大小有關(guān)，分子量大于300的有機(jī)物可基本除盡，故可除去微生物、病毒和熱原。反滲透法86塔式蒸餾水器：基本結(jié)構(gòu)包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。隔沫裝置是為了保證除去熱原。利用熱原的不揮發(fā)性。（2）蒸餾法制備注射用水87

多效蒸餾水器：基本結(jié)構(gòu)包括多個(gè)圓柱型蒸餾塔、冷凝器和控制元件等。大生產(chǎn)時(shí)用。

80℃以上或滅菌后密封保存（2）蒸餾法制備注射用水88（3）綜合法制備注射用水自來(lái)水細(xì)濾過(guò)器電滲析或反滲透裝置陽(yáng)離子樹(shù)脂床脫氣塔陰離子樹(shù)脂床混合樹(shù)脂床多效或氣壓式蒸餾水機(jī)貯水器（80

C）注射用水89（1）植物油：大豆油、芝麻油和茶油等。碘值可指示油中含不飽和鍵的多少，碘值高，表明含不飽和鍵多，油容易氧化，不穩(wěn)定，不適合注射用；酸值表明油中游離脂肪酸的含量多少，可以反映酸敗的程度，酸值高則質(zhì)量差；皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，反映油的種類(lèi)和純度。（2）油酸乙酯（3）苯甲酸芐酯（二）注射用油90乙醇甘油丙二醇（1，2丙二醇）聚乙二醇二甲基乙酰胺（三）其他注射用溶劑91定義：注射劑中除主藥和溶劑外所添加的其它所有物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為注射劑的附加劑。目的：保證注射劑的有效、安全與使用方便。

---增加藥物的溶解度；

---提高注射劑的化學(xué)與物理的穩(wěn)定性；

---抑制注射劑中微生物的生長(zhǎng)；

---減輕注射時(shí)的疼痛。（四）注射劑的附加劑92

增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑：聚山梨酯80、40、20，聚維酮，卵磷脂、普郎尼克F-68（泊洛沙姆188）和聚氧乙烯蓖麻油等。

靜脈注射用的主要有卵磷脂、普郎尼克F-68與聚氧乙烯蓖麻油。

緩沖劑：醋酸-醋酸鈉，磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉，枸櫞酸-枸櫞酸鈉，酒石酸-酒石酸鈉，碳酸氫鈉-碳酸鈉等緩沖對(duì)，還可用鹽酸、氫氧化鈉等調(diào)節(jié)pH值。

助懸劑：明膠、果膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉等

抗氧劑：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉（弱酸性時(shí)用）、亞硫酸鈉（偏堿性時(shí)用）和硫代硫酸鈉（堿性時(shí)用）等

（四）注射劑的附加劑93

螯合劑

EDTA的鈉鹽

抑菌劑苯甲醇、羥苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等。局部止痛劑鹽酸普魯卡因和利多卡因。用于進(jìn)行肌內(nèi)或皮下注射時(shí)易產(chǎn)生疼痛的制劑，可提高用藥的順應(yīng)性。等滲調(diào)節(jié)劑常用的有氯化鈉和葡萄糖。主要用于輸液劑，小劑量注射劑可不必調(diào)節(jié)滲透壓。填充劑與保護(hù)劑包括乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白（HSA）等。

（四）注射劑的附加劑94三、注射劑的制備(Preparationofinjections)951、注射劑容器的種類(lèi)：安瓿(ampule)

青霉素小瓶(vial)

輸液瓶(infusionpackage)

軟包裝(flexiblecontainer)

（一）注射劑的容器及處理方法96①無(wú)色容器應(yīng)透明，以便于觀(guān)察注射劑的澄明度、雜質(zhì)和顏色變化等；②容器的玻璃的膨脹系數(shù)較低、耐熱性?xún)?yōu)良；③容器的玻璃要有足夠的物理強(qiáng)度，以耐受熱壓滅菌的壓力差，避免在生產(chǎn)和裝運(yùn)過(guò)程中所造成的損壞；④容器玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性要好，不易被注射液所侵蝕，不改變?nèi)芤旱膒H值；⑤對(duì)安瓿而言，玻璃的熔點(diǎn)應(yīng)較低，易于熔封；⑥容器的玻璃不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒等質(zhì)量問(wèn)題。2.玻璃容器的要求：97（1）切割與圓口（2）洗滌:熱處理（目的：一是使瓶?jī)?nèi)附著的灰塵或砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈；二是加熱使玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。）甩水洗滌法；加壓噴射氣水洗滌法超聲波洗滌法潔凈空氣吹洗法3、安瓿的處理方法：98（3）干燥和滅菌：烘箱：一般用120～140℃干燥電熱紅外線(xiàn)隧道式烘箱：一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。對(duì)用于盛裝無(wú)菌操作的藥液或低溫滅菌制品的安瓿須用180℃干熱滅菌1.5h或隧道內(nèi)350℃5分鐘，滅完菌的安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24h。3、安瓿的處理方法：991.配制（1）原輔料的準(zhǔn)備（2）配制用具的選擇與處理夾層的不銹鋼配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷及無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等（3）配制方法稀配法：將原料藥加入所需溶劑中一次配成所需的濃度，適于不易發(fā)生澄明度問(wèn)題的原料的配制。濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過(guò)后再稀釋至需要濃度。適于易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料。（二）注射液的配制與濾過(guò)100（4）注意事項(xiàng)配制應(yīng)在潔凈的環(huán)境下進(jìn)行，一般不要求無(wú)菌，但所用器具及原料和附加劑盡可能無(wú)菌，以減少污染。配制毒劇藥品注射液時(shí)，嚴(yán)格稱(chēng)量與核對(duì)，并謹(jǐn)防交叉污染。對(duì)不穩(wěn)定的藥物更應(yīng)注意調(diào)配順序，有時(shí)要控制溫度與避光。對(duì)于難濾清的藥液，可加入0.1%-0.3%的活性炭助濾，或用鋪有炭層、紙漿或紙漿混炭的漏斗濾過(guò)，濾清的效果較好。配制油性注射液時(shí)，一般要先將注射用油在150-160℃滅菌1-2小時(shí)，冷卻后再進(jìn)行配制。1.配制101（1）濾過(guò)機(jī)理介質(zhì)濾過(guò)

---表面（篩析）截留作用：微孔濾膜、超濾膜等

---深層截留作用：砂濾棒、垂熔玻璃濾器等濾餅濾過(guò)（2）濾過(guò)的影響因素：遵循Poiseuile公式濾速與操作壓力成正比濾速與濾液的黏度成反比濾速與毛細(xì)管半徑的4次方成正比濾速與濾材的毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比2.注射劑的濾過(guò)102（3）濾過(guò)器普通漏斗：垂熔玻璃濾器：硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。類(lèi)型：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，吸附性低，不影響藥液的pH值，無(wú)微粒脫落，易于清潔，可熱壓滅菌；應(yīng)用：精濾或膜濾器前的預(yù)濾。以上海玻璃廠(chǎng)的產(chǎn)品為例：3號(hào)的濾板孔徑為15-40

m，多用于常壓濾過(guò)4號(hào)的濾板孔徑為5-15

m，可用于減壓或加壓濾過(guò)6號(hào)的濾板孔徑在2

m以下，可用于無(wú)菌濾過(guò)2.注射劑的濾過(guò)103

砂濾棒：粗濾硅藻土濾棒：質(zhì)地疏松，用于黏度高、濃度較大濾液的濾過(guò)。多孔素瓷濾棒：用白陶土燒結(jié)而成，質(zhì)地致密，濾速慢，用于低黏度液體的濾過(guò)。特點(diǎn)：砂濾棒易于脫砂，對(duì)藥液吸附性強(qiáng)，難于清洗，但價(jià)廉易得，濾速快，適于大生產(chǎn)粗濾之用。

（3）濾過(guò)器104

微孔濾膜濾過(guò)器：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜、聚砜膜和聚丙烯腈膜等。特點(diǎn)：濾材薄，阻力小，孔徑小而均勻，面積大，速度快，對(duì)微粒的截留能力強(qiáng)，不影響藥物酸度，不易吸附藥液，不易有雜質(zhì)脫落，多為一次性使用，不會(huì)有交叉污染。不足：孔徑小，容易堵塞，有些纖維素膜的穩(wěn)定性不佳。板框壓濾器鈦濾器

（3）濾過(guò)器105采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法，如砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器高位靜壓：壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，濾速慢。減壓濾過(guò)：壓力不夠穩(wěn)定，操作不當(dāng)，濾層易松動(dòng)。加壓濾過(guò)：濾速快，壓力穩(wěn)定，整個(gè)系統(tǒng)為正壓，外界空氣不易漏入造成污染，多用于藥廠(chǎng)大生產(chǎn)。（4）濾過(guò)裝置：106灌封室是注射劑生產(chǎn)的關(guān)鍵地區(qū)，其環(huán)境要嚴(yán)格控制，達(dá)到盡可能高的潔凈度，并盡量縮短藥液暴露的時(shí)間。封口有頂封和拉封，現(xiàn)多用拉封。灌封操作分手工灌封和機(jī)械灌封惰性氣體：氮?dú)?，二氧化碳（不適于堿性藥液）。可能出現(xiàn)的主要問(wèn)題：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。（三）注射液的灌封107產(chǎn)生焦頭的原因有：---灌藥時(shí)給藥太急，濺起藥液在安瓿壁上，封口時(shí)形成炭化點(diǎn)；---針頭往安瓿里注藥后，藥液不能立即縮回，針尖還帶有藥液水珠，也會(huì)產(chǎn)生焦頭；---針頭安裝不正，尤其安瓿往往粗細(xì)不勻，給藥時(shí)藥液沾瓶；---壓藥與針頭打藥的行程配合不好，造成針頭剛進(jìn)瓶口就注藥或針頭臨出瓶口時(shí)才注完藥液；---針頭升降軸不夠潤(rùn)滑，針頭起落遲緩等等，也會(huì)造成焦頭。（三）注射液的灌封108注射劑灌封后必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)（一般為12h）內(nèi)進(jìn)行滅菌。滅菌既要保證微生物全部殺滅，又要保持藥物穩(wěn)定。對(duì)熱穩(wěn)定的產(chǎn)品均應(yīng)采用熱壓滅菌；不耐熱的品種可采用流通蒸汽滅菌；以油為溶劑的注射劑選用干熱滅菌。（四）注射劑的滅菌和檢漏

(Sterilizationandtestforleakage)

1091、澄明度：黑色背景，20W照明熒關(guān)燈光源下用目檢視。2、熱原檢查3、無(wú)菌檢查4、降壓物質(zhì)檢查：以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物5、其他檢查：裝量、鑒別、含量、pH、毒性、刺激性等（五）注射劑的質(zhì)量檢查：

(Qualitycontrolofinjections)110（六）注射劑的印字和包裝內(nèi)容包括注射劑的名稱(chēng)、規(guī)格及批號(hào)等，以免臨床使用時(shí)發(fā)生差錯(cuò)。然后將安瓿或玻瓶裝盒、貼簽，最后放入適當(dāng)?shù)陌b箱中，包裝對(duì)注射劑的貯存和運(yùn)輸非常重要。目前已有了印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)成一體的印包裝聯(lián)動(dòng)機(jī)，大大提高了效率。111例1：2%鹽酸普魯卡因注射液處方：鹽酸普魯卡因20.0g

氯化鈉4.0g

鹽酸（0.1mol/L）適量注射用水加到1000ml制法:

取注射用水約800ml，加入氯化鈉，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，加入鹽酸普魯卡因，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至符合要求，再加水至足量，攪勻，濾過(guò)，分裝于中性玻璃容器中，封口，再經(jīng)流通蒸氣100℃30分鐘滅菌。瓶裝時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間(如100℃，45分鐘)（七）典型注射劑處方與制備工藝分析112(1)本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉等。(2）鹽酸普魯卡因?yàn)轷ヮ?lèi)藥物，易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H，本品pH應(yīng)控制在3.5-5.0。滅菌溫度不宜過(guò)高，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。(3)氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，但實(shí)驗(yàn)證明氯化鈉還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個(gè)月分解1.23%，加0.85%氯化鈉后在相同時(shí)間內(nèi)僅分解0.4%。(4)極少數(shù)病人對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)，故用藥前詢(xún)問(wèn)病人過(guò)敏史或做皮內(nèi)試驗(yàn)(0.25％普魯卡因溶液0.1ml)。2%鹽酸普魯卡因注射液113處方：維生素C104g

碳酸氫鈉49g

亞硫酸氫鈉2g

依地酸二鈉0.05g

注射用水加至1000ml處方分析:

維生素C分子結(jié)構(gòu)中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，極易氧化，處方中采取多種措施，包括抗氧劑，金屬螯合劑，PH調(diào)節(jié)劑，惰性氣體，滅菌選用溫度較低時(shí)間較短的條件。例2：維生素C注射液114處方分析:1、碳酸氫鈉：pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH至6.0～6.2使維生素C穩(wěn)定，同時(shí)減小刺激性2、依地酸二鈉：與金屬離子絡(luò)合，避免重金屬離子對(duì)氧化作用的催化3、亞硫酸氫鈉：抗氧劑4、二氧化碳：驅(qū)趕溶液中的氧氣5、維生素C的投料量比規(guī)格要求提高4%以保證滅菌后和貯存時(shí)的含量符合要求例2：維生素C注射液115制法：1、于容器中加配制量80%的新鮮注射用水，通二氧化碳飽和2、加維生素C溶解，分次加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解3、加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻4、調(diào)pH至6.0～6.2，加已用二氧化碳飽和的新鮮注射用水至全量5、濾過(guò)，溶液中通二氧化碳6、在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾?、立即以100℃流通蒸汽15min滅菌例2：維生素C注射液116處方：醋酸可的松微晶25g主藥氯化鈉3g調(diào)節(jié)等滲羧甲基纖維素鈉5g助懸硫柳汞0.01g抑菌聚山梨酯801.5g潤(rùn)濕注射用水加至1000ml100℃30min振搖下滅菌例3：醋酸可的松混懸型注射劑117第三節(jié)輸液（Infusion）

一、概述（一）定義：由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射劑。（二）分類(lèi)：電解質(zhì)輸液，營(yíng)養(yǎng)輸液，膠體輸液，含藥輸液（三）質(zhì)量要求：1、無(wú)菌，（必須）無(wú)熱原2、pH值與血漿的pH相近，4～93、滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能低滲4、不得添加抑菌劑5、澄明度應(yīng)符合要求1181.定義：（1）等滲溶液（isoosmoticsolution）：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于與等張溶液物理化學(xué)的概念。（2）等張溶液（isotonicsolution）：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)的概念。2.滲透壓的調(diào)節(jié)：制劑的滲透壓應(yīng)該和體液的滲透壓相等，即控制在280-310mOsm/L的范圍內(nèi),常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉和葡萄糖等。（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)119

臨床上用滲量(Osm)或毫滲量(mOsm)作為體液滲透壓的單位。1000mOsm=1Osm。體液（包括血漿）的滲透壓的平均值為298mOsm，正常范圍為280-310mOsm，換言之，要調(diào)節(jié)等滲溶液就需要298mmol/L的非電解質(zhì)分子或298mmol/L的電解質(zhì)離子。根據(jù)這樣的標(biāo)準(zhǔn)可以計(jì)算出調(diào)節(jié)等滲所需的物質(zhì)量。（1）根據(jù)定義進(jìn)行調(diào)節(jié)滲透壓的調(diào)節(jié)120例1：制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克的氯化鈉？解：因?yàn)?mmol/L的NaCl可產(chǎn)生1mmol/L的Na+1和1mmol/LCl-1；即1mmol/L的NaCl可產(chǎn)生2mOsm的滲透壓；設(shè)需要xmmol/L的NaCl，可以產(chǎn)生298mOsm的滲透壓；則：1mmol/L：2mOsm=xmmol/L：298mOsmx=149mmol/L

所需NaCl的重量=149×58.5mg=9g所以臨床上常用氯化鈉等滲溶液的濃度就是0.9%。

（1）根據(jù)定義進(jìn)行調(diào)節(jié)滲透壓的調(diào)節(jié)121

血漿或淚液等體液的冰點(diǎn)為-0.52℃，因此，只要降低值調(diào)節(jié)為-0.52℃，則該溶液就是等滲溶液。公式：W=（0.52-a）/bW為使溶液等滲，在100g溶液中需加入的物質(zhì)的克數(shù)；a為調(diào)節(jié)前溶液的冰點(diǎn)降低值；b為待加入物質(zhì)1%溶液具有的冰點(diǎn)降低值。

（2）冰點(diǎn)降低法滲透壓的調(diào)節(jié)122例2.現(xiàn)有0.5%硫酸鋅溶液1000ml，要調(diào)節(jié)至等滲需要加入多少克硼酸？解：經(jīng)查表可知，

1%硫酸鋅溶液的冰點(diǎn)降低值為0.09，故a=0.09×0.5；

1%硼酸溶液的冰點(diǎn)降低值為0.28，故b=0.28W=（0.52-0.09×0.5）/0.28=1.70g所以1000ml溶液中應(yīng)加入的硼酸為1.70×10=17g（2）冰點(diǎn)降低法滲透壓的調(diào)節(jié)123

氯化鈉等滲當(dāng)量:就是指1克藥物呈等滲的氯化鈉的量。氯化鈉等滲溶液的濃度為0.9%。例3.0.5%硫酸鋅溶液100ml，要調(diào)節(jié)至等滲需要加入多少克硼酸？解：經(jīng)查表可知，硼酸的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.48，硫酸鋅的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.15；

100ml中需要氯化鈉0.9g，可成為等滲溶液

100ml中0.5%硫酸鋅相當(dāng)于氯化鈉0.15×0.5g100ml中還需加入硼酸xg，使下式成立：

0.15×0.5+0.48x=0.9

故x=1.71g即100ml中還需加入硼酸1.71g，就可獲得等滲溶液。（3）氯化鈉等滲當(dāng)量法滲透壓的調(diào)節(jié)124二、輸液的生產(chǎn)工藝

(Productiontechnicsforinfusion)1251.輸液容器注射用水直接沖洗：適于生產(chǎn)輸液瓶的車(chē)間潔凈度較高，而且瓶子出爐后立即密封者酸洗法：舊瓶堿洗法：新瓶及潔凈度較好的輸液瓶2.橡膠塞的清潔處理一般先用酸、堿處理，水洗至pH值呈中性后，再用純水煮沸30分鐘，最后用注射用水洗凈。3.隔離膜的清潔處理

將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于l12-115℃加熱處理30分鐘或煮沸30分鐘，再用微孔濾膜濾過(guò)的注射用水動(dòng)態(tài)洗凈，備用。

（一）輸液容器的清潔處理126注射用水：新鮮制備濃配法：先配成較高濃度的溶液，經(jīng)濾過(guò)處理后再進(jìn)行稀釋?zhuān)@樣有利于除去雜質(zhì)。稀配法：適于質(zhì)量很好的原輔料稱(chēng)量時(shí)必須嚴(yán)格核對(duì)原、輔料的名稱(chēng)、規(guī)格和重量；配制過(guò)程中通常加入0.01%-0.5%的針用活性炭，活性炭具有吸附熱原和雜質(zhì)、脫色以及助濾的作用。

（二）輸液配制127（1）澄明度與微粒檢查（2）熱原、無(wú)菌檢查（3）含量、pH滲透壓等（三）輸液的質(zhì)量檢查128澄明度、染菌和熱原1.澄明度問(wèn)題

原輔料的質(zhì)量輸液容器與附件的問(wèn)題生產(chǎn)工藝以及操作醫(yī)院輸液操作解決辦法：加強(qiáng)工藝過(guò)程管理，采用先進(jìn)的層流凈化空氣技術(shù)和微孔薄膜濾過(guò)技術(shù)，采取生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施，提高輸液容器及橡膠塞的質(zhì)量，加用滌綸膜，等等。（四）輸液存在的問(wèn)題及解決方法1292.染菌問(wèn)題：原因：生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境受到嚴(yán)重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)或者漏氣解決方法：盡量減少生產(chǎn)過(guò)程中的污染，同時(shí)要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。3.熱原反應(yīng)：使用過(guò)程中的熱原污染應(yīng)引起注意，使用一次性全套輸液器（四）輸液存在的問(wèn)題及解決方法130處方：5%10%

注射用葡萄糖501001%鹽酸適量適量注射用水加至1000ml1000ml制法：濃配法1、處方量的葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50%～60%的濃溶液；2、鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.8-4.0；3、加0.1%注射用活性炭攪拌均勻，煮沸15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭；4、濾液加注射用水至所需量，測(cè)pH及含量合格后精濾至澄明；5、灌裝封口，于115℃30min熱壓滅菌，檢漏，包裝。（五）輸液舉例-葡萄糖注射液131注釋?zhuān)?、強(qiáng)調(diào)濃配法、活性炭吸附除去雜質(zhì)2、葡萄糖注射液的不穩(wěn)定表現(xiàn)之一為顏色變黃和pH下降。注意控制滅菌溫度和溶液pH3.8-4.0葡萄糖注射液132分類(lèi)：碳水化合物輸液靜脈注射脂肪乳劑復(fù)方氨基酸輸液維生素和微量元素輸液全營(yíng)養(yǎng)輸液（totalparenteralnutrition）：在某些情況下（如不能口服的危重病人），患者的所需的一切營(yíng)養(yǎng)成分只能通過(guò)靜脈注射途徑輸入體內(nèi)，這種治療方法被稱(chēng)為全營(yíng)養(yǎng)輸液，或者全靜脈營(yíng)養(yǎng)。三、營(yíng)養(yǎng)輸液133目的：提供機(jī)體生物合成蛋白質(zhì)所需的氨基酸，并保證氨基酸的有效利用。氨基酸的分類(lèi)：

必需氨基酸：機(jī)體自身不能合成，但又為機(jī)體合成蛋白質(zhì)所必須。（異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸）半必需氨基酸：在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成。（精氨基酸、組氨酸）非必需氨基酸：體內(nèi)能夠經(jīng)碳水化合物或脂肪酸的代謝中間物合成，或由必需氨基酸轉(zhuǎn)化生成。（甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、半骯氨酸、絲氨酸、酪氨酸等）（一）復(fù)方氨基酸注射液（輸液）

134

處方

L-賴(lài)氨酸鹽酸鹽19.2gL-纈氨酸6.4gL-蛋氨酸6.8gL-組氨酸鹽酸鹽4.7gL-亮氨酸10.0gL-苯丙氨酸8.6gL-異亮氨酸6.6gL-蘇氨酸7.OgL-精氨酸鹽酸鹽10.9gL-色氨酸3.Og

甘氨酸6.0gL-半骯氨酸鹽酸鹽1.0g

亞硫酸氫鈉（抗氧劑）注射用水加至1000ml（一）復(fù)方氨基酸注射液（輸液）

135制備：1.取約800ml熱注射用水，按處方量投入各種氨基酸，攪拌使全溶2.加抗氧劑，并用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0左右3.加注射用水適量，再加0.15%的活性炭脫色，過(guò)濾至澄明4.灌封于200ml輸液瓶?jī)?nèi)，充氮?dú)?，加塞、軋蓋，5.于100°C滅菌30分鐘即可。（一）復(fù)方氨基酸注射液（輸液）

1361、質(zhì)量要求：微粒直徑80%<1μm，不得有大于5μm的微粒成品耐受熱壓滅菌無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓與溶血作用2、原料選擇：油相：大豆油、麻油、紅花油、棉子油等乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F68

（二）靜脈注射用脂肪乳劑（O/W）

137處方：大豆油（注射用）150g

大豆磷脂（精制品）15g

甘油（注射用）25g

注射用水加至1000ml處方分析:

大豆油（注射用）：油相，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；大豆磷脂（精制品）：乳化劑，還可用卵磷脂，普朗尼克F68（泊洛沙姆188）；甘油（注射用）：滲透壓調(diào)節(jié)劑，同時(shí)可增加產(chǎn)品穩(wěn)定性。

（二）靜脈注射用脂肪乳劑（O/W）

138制備：1.稱(chēng)取大豆磷脂15g，高速組織搗碎機(jī)內(nèi)搗碎后，加甘油25g及注射用水400ml，在氮?dú)饬飨聰嚢柚列纬砂胪该鳡畹牧字稚Ⅲw系。2.放入二步高壓勻化機(jī)，加入精制豆油與注射用水，在氮?dú)饬飨聞蚧啻魏蠼?jīng)出口流入乳劑收集器內(nèi)。3.氮?dú)饬飨陆?jīng)垂熔濾器過(guò)濾，分裝于玻璃瓶?jī)?nèi)，充氮?dú)?，瓶口加蓋滌綸薄膜、橡膠塞密封后，加軋鋁蓋。4.水浴預(yù)熱90℃，于121℃滅菌15min，浸入熱水中，緩慢沖入冷水，逐漸冷卻，置于4-10℃下貯存。

（二）靜脈注射用脂肪乳劑（O/W）

139水樂(lè)維他N冷凍干燥粉針劑：每瓶量維生素B13.2mg，維生素B23.6mg，維生素B64mg，維生素B123.6μg，煙酰胺

40mg，維生素C100mg，泛酸15mg，葉酸0.4mg，生物素60μg，

甘氨酸

300mg，依地酸鈉0.5mg，羥苯甲酯0.5mg。（三）維生素和微量元素

140如：右旋糖酐注射液(dextraninjection)

右旋糖酐（中分子量）60g

氯化鈉9g

注射用水加至1000ml制法：取適量新鮮制備的注射用水加熱煮沸，加入60g的右旋糖酐，攪拌使溶解，配成12%-15%的濃溶液，加入1.5%的活性炭，微沸1-2小時(shí)，加壓濾過(guò)脫炭，再加注射用水稀釋成6%的溶液，然后加入9g氯化鈉，攪拌使溶解，待冷卻至室溫后，取樣測(cè)定含量和pH，pH值一般控制在4.4-4.9。再加0.5%活性炭，攪拌，加熱至70-80℃，趁熱濾過(guò)，至藥液澄明后灌裝入輸液瓶中，最后112℃加熱30分鐘進(jìn)行滅菌處理。（四）膠體輸液141一、概述定義：注射用無(wú)菌粉末系將供注射用的無(wú)菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈叶傻淖⑸鋭?。注射用無(wú)菌粉劑又簡(jiǎn)稱(chēng)粉針。適用范圍：注射用無(wú)菌粉末適用于在水溶液中不穩(wěn)定的藥物。分類(lèi)：注射用冷凍干燥制品和注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。第四節(jié)注射用無(wú)菌粉末

Sterilepowdersforinjection

142供直接分裝成注射用無(wú)菌粉末的原料藥應(yīng)無(wú)菌；凡用冷凍干燥法制備，其藥液應(yīng)無(wú)菌，灌裝時(shí)裝量差異應(yīng)控制在規(guī)定以?xún)?nèi)；標(biāo)簽上應(yīng)有用前配制方法說(shuō)明。注射用滅菌粉末的其它各項(xiàng)檢查（如澄明度、無(wú)菌、熱原、不溶性微粒等）與注射劑相同。

質(zhì)量要求143

將符合注射用要求的藥物粉末在無(wú)菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。

（一）物理化學(xué)性質(zhì)的測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性臨界相對(duì)濕度：吸濕后流動(dòng)性差，劑量不準(zhǔn)，分裝車(chē)間相對(duì)濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下粉末晶型：應(yīng)制得易于流動(dòng)的結(jié)晶外形和適宜的粒度以利于分裝（二）生產(chǎn)工藝原料藥物精制達(dá)到無(wú)菌要求分裝采用無(wú)菌操作，分裝機(jī)有局部層流裝置制得的無(wú)菌粉末若在干燥狀態(tài)下可耐受一定時(shí)間的高溫，則應(yīng)補(bǔ)充滅菌。二、注射用無(wú)菌分裝制品

(Sterilepowderforinjectionbyfilling)144冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。特點(diǎn)如下：不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有特性含水量低，不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存產(chǎn)品中微粒物質(zhì)少劑量準(zhǔn)確，外觀(guān)優(yōu)良缺點(diǎn)：溶劑不能隨意選擇，需特殊設(shè)備，成本較高三、注射用冷凍干燥制品

(Sterilepowderforinjectionbyfreezedrying)145冷凍干燥是利用水在低溫低壓條件下升華的性能進(jìn)行的。當(dāng)溫度和壓力低于水的三相點(diǎn)時(shí)，水的存在狀態(tài)只有固態(tài)和氣態(tài)，此時(shí)減壓抽氣，并給予適當(dāng)?shù)臒崃浚捎晒虘B(tài)不經(jīng)過(guò)液相直接變?yōu)樗魵獬ァ?.冷凍干燥的原理146

新產(chǎn)品應(yīng)首先測(cè)定產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)。最低共熔點(diǎn)是水溶液在冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)（如藥物）同時(shí)析出結(jié)晶時(shí)的溫度。一般藥液的最低共熔點(diǎn)在－10℃至－20℃之間。

2.冷凍干燥的工藝過(guò)程物質(zhì)低共熔點(diǎn)/

C物質(zhì)玻璃化溫度/

C氯化鈉

21.5乳糖

32氯化鈣

51.0葡萄糖

43氯化鉀

10.7麥芽糖

32枸櫞酸

12.2山梨醇

48甘露醇

1.0右旋糖酐

9碳酸鈉

18.0明膠

10磷酸氫二鈉

0.5PVP

24147溶液經(jīng)無(wú)菌濾過(guò)后分裝在滅菌的安瓿或玻璃瓶?jī)?nèi)（1）預(yù)凍：恒壓降溫，溫度降至共熔點(diǎn)以下10～20℃，有速凍法和慢凍法。（2）升華干燥：恒溫減壓→緩緩加熱使水升華一次升華法：反復(fù)預(yù)凍升華法：適于熔點(diǎn)低，粘稠的產(chǎn)品（3）再干燥：升華完后使體系升溫使殘留水分進(jìn)一步排出2.冷凍干燥的工藝過(guò)程148（1）含水量偏高：原因?yàn)檠b液量過(guò)多，干燥過(guò)程供熱不足，真空度不夠，冷凝器溫度不夠低等。（2）噴瓶：因?yàn)橛猩倭恳后w存在，如凍結(jié)不徹底或升華過(guò)快造成局部過(guò)熱發(fā)生融化。（3）產(chǎn)品外觀(guān)不飽滿(mǎn)或萎縮成團(tuán)粒：內(nèi)部升華的水蒸氣不能及時(shí)抽去，與表面已干層接觸時(shí)間較長(zhǎng)使其逐漸潮解所致。3.冷凍干燥過(guò)程中常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象149處方：（按每支注射劑計(jì)算）細(xì)胞色素C15mg，葡萄糖15mg，亞硫酸鈉2.5mg，亞硫酸氫鈉2.5mg，氫氧化鈉適量，注射用水0.7ml。制法：在無(wú)菌環(huán)境中，稱(chēng)取處方量的細(xì)胞色素C和葡萄糖，加入注射用水，在氮?dú)饬飨录訜幔囟瓤刂圃?5℃以下）、攪拌，使充分溶液后，加入亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉，攪拌使溶解；用2mol/L的氫氧化鈉調(diào)pH至7.0-7.2，再加入占全量0.1-0.2%的針用活性炭，攪拌數(shù)分鐘后，趁熱濾過(guò)脫炭，濾液進(jìn)行含量與pH值的測(cè)定，合格后用5號(hào)垂熔玻璃漏斗濾清，分裝于西林瓶中，低溫冷凍干燥約34小時(shí)，在無(wú)菌條件下加塞、扎蓋即得。4.注射用無(wú)菌粉末的舉例-注射用細(xì)胞色素C150第五節(jié)眼用制劑OphthalmicPreparations

一、概述眼用制劑是指治療或診斷眼部疾病，并直接施與眼部的制劑。從廣義上講，眼用制劑包括所有用于眼部起治療、保健、預(yù)防作用的眼用溶液劑、眼用混懸液、眼膏劑、眼用注射劑、眼用凝膠劑、眼用植入劑等制劑及用于提高視力的接觸眼鏡及其附屬制劑等。近年來(lái)，眼用制劑的發(fā)展主要表現(xiàn)在眼用緩控釋膜劑、親水性凝膠劑、脂質(zhì)體和納米粒等。151二、眼用藥物的吸收

Absorptionofophthalmicpreparation152（一）給藥途徑(Administrationroutes)1、滴入方式給藥：經(jīng)角膜吸收的藥物，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為：角膜-前房-虹膜。經(jīng)結(jié)合膜吸收途徑為：通過(guò)鞏膜后，達(dá)到眼球后部。2、眼內(nèi)注射給藥：眼內(nèi)注射給藥分為結(jié)膜下或特農(nóng)囊(眼球囊tenouscapsule)注射和球后注射。3、眼外給藥：指在眼睛以外的部位給藥，再分布到達(dá)眼睛的給藥方式。注意存在血液-房水屏障(blood-aqueo-barrier)。二、眼用藥物的吸收

Absorptionofophthalmicpreparation1531、藥物從眼瞼縫隙的損失2、藥物從外周血管消除3、pH和pKa：既能溶于水又能溶于油的物質(zhì)易透入角膜4、刺激性：刺激