乙肝病毒傳播途徑的分析

乙肝病毒傳播途徑的分析摘要［摘要］乙肝病毒感染是慢性乙肝發(fā)病的最常見原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球20億人感染乙肝病毒，35000萬人慢性感染，每年約有60萬人死于乙肝。為了防治乙肝，乙肝疫苗和免疫球蛋白現(xiàn)在已被許多國家用于乙肝免疫。這大大降低了乙肝的感染率，同時(shí)也降低了肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生率。但由于宮內(nèi)感染和免疫失敗的存在，這兩種方法并不能完全阻斷乙肝病毒的傳播。了解乙肝的宮內(nèi)傳播機(jī)制與免疫失敗之間的關(guān)系對(duì)于預(yù)防宮內(nèi)感染和乙肝的垂直傳播具有重大意義，作者即對(duì)乙肝的宮內(nèi)傳播機(jī)制和免疫失敗的關(guān)系作一綜述。［關(guān)鍵詞］乙型病毒性肝炎;宮內(nèi)感染機(jī)制;免疫預(yù)防;乙肝病毒的垂直傳播;文獻(xiàn)綜述HepatitisBvirusinfectionisthemostcommoncauseofchronichepatitisB.AccordingtotheWorldHealthOrganization,theworld's2billionpeopleinfectedwithhepatitisBvirus,350millionpeoplewithchronicinfection,about600thousandpeopledieeveryyear.InordertopreventandtreathepatitisB,hepatitisBvaccineandimmunoglobulinarenowusedinmanycountriesforhepatitisBimmunization.ThisgreatlyreducestheinfectionrateofhepatitisB,butalsoreducestheincidenceofcirrhosisandhepatocellularcarcinoma.Butbecauseofintrauterineinfectionandthepresenceofimmunefailure,thesetwomethodscannotcompletelyblockthespreadofhepatitisBvirus.ItisofgreatsignificancetounderstandtherelationshipbetweentheintrauterinetransmissionmechanismandtheimmunefailureinthepreventionofintrauterineinfectionandtheverticaltransmissionofhepatitisBvirus.乙肝病毒傳播途徑的分析1什么是乙型肝炎慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀。肝大，質(zhì)地為中等硬度，有輕壓痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可異?；虺掷m(xù)異常。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為輕度、中度和重度。而慢性乙肝攜帶是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，無慢性肝炎癥狀，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上血清ALT和AST均無異常，且肝組織學(xué)檢查正常者。2乙型肝炎發(fā)病原因2.1.家族性傳播我國乙肝高發(fā)的主要原因是家族性傳播，其中以母嬰垂直傳播為主，母親如果乙肝E抗原陽性，所生子女未注射乙肝疫苗，大都成為乙肝病毒攜帶者。而精液中可檢出乙肝病毒，因此可通過性傳播。這是造成我國乙肝的家庭聚集特征的主要原因。2.2.嬰幼兒期感染病毒最初感染乙肝的年齡與慢性乙肝有密切關(guān)系。胎兒、新生兒一旦感染乙肝病毒，約有90%～95%成為慢性病毒攜帶者；兒童感染乙肝病毒，約有20%成為慢性乙肝病毒攜帶者；成人感染乙肝病毒，只有3%～6%發(fā)展為慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)。2.3.缺乏預(yù)防意識(shí)乙肝疫苗是阻斷乙肝垂直傳播的措施，由于經(jīng)濟(jì)條件限制以及缺乏預(yù)防意識(shí)，乙肝疫苗的接種工作開展不夠理想，使得對(duì)乙肝的預(yù)防難以貫徹，慢性病例越來越多。2.4.漏診急性期隱匿起病的無黃疸型肝炎比急性黃疸型肝炎容易發(fā)展為慢性，這與無黃疸型肝炎容易被誤診或漏診，未得到及時(shí)診治和休息有關(guān)。2.5.免疫功能低下者感染病毒腎移植、腫瘤、白血病、艾滋病、血液透析者感染乙肝易演變?yōu)槁愿窝?。乙肝發(fā)病的急性期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素等免疫抵制劑治療者，破壞患者體內(nèi)的免疫平衡，容易使急性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁浴?.6.既往有其他肝病史感染病毒者原有肝炎（酒精性肝炎、脂肪肝、酒精性肝纖維化等）、血吸蟲病、瘧疾、結(jié)核病等，再感染乙肝病毒后，不僅容易成為慢性肝炎，且預(yù)后較差。3乙型肝炎臨床表現(xiàn)本病潛伏期為6周～6個(gè)月，一般為3個(gè)月。從肝炎病毒入侵到臨床出現(xiàn)最初癥狀以前，這段時(shí)期稱為潛伏期。潛伏期隨病原體的種類、數(shù)量、毒力、人體免疫狀態(tài)而長短不一。3.1.全身表現(xiàn)患者常感身體乏力，容易疲勞，可伴輕度發(fā)熱等。失眠、多夢(mèng)等可能與此有關(guān)。3.2.消化道表現(xiàn)肝炎時(shí)，肝功異常，膽汁分泌減少，常出現(xiàn)食欲不振、惡心、厭油、上腹部不適、腹脹等。3.3.黃疸病情較重時(shí)，肝功能受損，膽紅素的攝取、結(jié)合、分泌、排泄等障礙，血液中膽紅素濃度增高。膽紅素從尿液排出，尿液顏色變黃，是黃疸最早的表現(xiàn)。血液中膽紅素濃度繼續(xù)增加，可引起眼睛、皮膚黃染。由于膽汁酸的排出障礙，血液中膽汁酸濃度增高，過多的膽汁酸沉積于皮膚，刺激末梢神經(jīng)，可引起皮膚瘙癢。3.4.肝區(qū)疼痛慢性乙肝一般沒有劇烈的疼痛。部分患者可有右上腹、右季肋部不適、隱痛、壓痛或叩擊痛。如果肝區(qū)疼痛劇烈，還要注意膽道疾病、肝癌、胃腸疾病的可能性，以免誤診。3.5.肝脾腫大由于炎癥、充血、水腫、膽汁淤積，患者常有肝臟腫大。晚期大量肝細(xì)胞破壞，纖維組織收縮，肝臟可縮小。急性肝炎或慢性肝炎早期，脾臟無明顯腫大，門靜脈高壓時(shí)，脾臟淤血，可引起脾臟腫大。3.6.肝外表現(xiàn)慢性乙肝，尤其是肝硬化患者面色黝黑晦暗，稱肝病面容。手掌大、小魚際顯著充血稱肝掌。皮膚上一簇呈放射狀擴(kuò)張的形如蜘蛛的毛細(xì)血管團(tuán)稱蜘蛛痣，其他部位也可出現(xiàn)。男性可出現(xiàn)勃起功能障礙，對(duì)稱或不對(duì)稱性的乳腺增生、腫痛和乳房發(fā)育，偶可誤診為乳腺癌；女性可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、性欲減退等。這可能與肝功能減退，雌激素滅活減少，體內(nèi)雌激素增多有關(guān)。3.7.肝纖維化慢性乙肝炎癥長期不愈，反復(fù)發(fā)作，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，而其降解活性相對(duì)或絕對(duì)不足，大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積下來形成肝纖維化。如果肝纖維化同時(shí)伴肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞（肝再生結(jié)節(jié)），則稱為肝硬化。臨床上難以將兩者截然分開，慢性肝病由肝纖維化到肝硬化是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過程。4檢查方法4.1.ALT及膽紅素反復(fù)或持續(xù)升高，AST?？缮撸糠只颊遰-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶（ASAL）、堿性磷酸酶也升高。膽堿酯酶及膽固醇明顯減低時(shí)提示肝功嚴(yán)重?fù)p害。靛青綠留滯試驗(yàn)及餐后2小時(shí)血清膽汁酸測(cè)定可較靈敏地反映肝臟病變。4.2.中、重度慢性肝炎患者清蛋白（A）降低，球蛋白（G）增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半壽期短，可及時(shí)反應(yīng)肝損害的嚴(yán)重程度，凝血因子V、Ⅶ減少。部分患者可出現(xiàn)自身抗體，如抗核抗體、抗平滑肌抗體，抗線粒體抗體，類風(fēng)濕因子及狼瘡細(xì)胞等陽性。4.3.血清學(xué)檢測(cè)乙肝病毒標(biāo)記物（1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎表面抗體（HBsAb）的檢測(cè)

血清HBsAg在疾病早期出現(xiàn)。一般在ALT升高前2～6周，在血清中即可檢出HBsAg。HBsAg陽性是乙肝病毒感染的主要標(biāo)志。血清HBsAb的出現(xiàn)，是乙肝病毒感染恢復(fù)的標(biāo)志。注射過乙肝疫苗者，也可出現(xiàn)血清HBsAb陽性，提示已獲得對(duì)乙肝病毒的特異性免疫。（2）乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎病毒核心抗體（HBcAb）的檢測(cè)

在血清中一般不能檢測(cè)出HBcAg。HBcAb為總抗體，包括HBcAbIgM和HBcAbIgG，但主要是HBcAbIgG抗體。急性肝炎和慢性肝炎急性發(fā)作時(shí)均可出現(xiàn)HBcAbIgM抗體。如HBcAbIgM和HBcAbIgG均陽性，提示為慢性乙肝急性發(fā)作。（3）乙型肝炎E抗原（HBeAg）和乙型肝炎E抗體（HBeAb）的檢測(cè)

若血清HBeAg陽性，提示有乙肝病毒復(fù)制，亦在乙肝病毒感染的早期出現(xiàn)。若HBeAb陽性則提示既往感染乙肝病毒。4.4.血清HBVDNA檢測(cè)血清HBVDNA是乙肝病毒復(fù)制和傳染的直接標(biāo)記。慢性乙肝為陽性，≥105拷貝/ml。5并發(fā)癥慢性乙肝在全身各個(gè)系統(tǒng)均可發(fā)生并發(fā)癥，常見的有：肝源性糖尿病、脂肪肝、肝炎后高膽紅素血癥、肝硬化等。6治療方法6.1.治療原則慢性乙肝的治療：三分藥治，七分調(diào)理；需有戰(zhàn)勝病魔的信心及意志，精神愉快，生活規(guī)律，合理飲食，不宜過度營養(yǎng)引起肥胖；除黃疸或轉(zhuǎn)氨酶顯著升高需要臥床休息外，應(yīng)適量活動(dòng)，動(dòng)靜結(jié)合。6.2.用藥原則（1）用藥不宜過多過雜

很多藥物經(jīng)過肝臟解毒，用藥過多過雜增加肝臟負(fù)擔(dān)，對(duì)肝病不利。（2）根據(jù)慢性乙肝病人的具體情況，針對(duì)性用藥

乙型肝炎病毒復(fù)制明顯的病人用抗病毒藥物；有免疫功能紊亂的用調(diào)整免疫功能的藥物；有肝細(xì)胞損傷的用保護(hù)肝細(xì)胞的藥物；有肝臟微循環(huán)障礙的用活躍微循環(huán)的藥物。中醫(yī)在我國歷史悠久，其精髓在于辯證論治。通過辯證論治，可改善慢性乙肝病人的臨床癥狀，提高他們的體質(zhì)，增強(qiáng)抗病能力，促進(jìn)免疫系統(tǒng)清除病毒，促進(jìn)疾病恢復(fù)。（3）用藥過程中注意休息、營養(yǎng)

休息和營養(yǎng)是肝病患者的主要治療手段。在保證休息、營養(yǎng)的基礎(chǔ)上才可能發(fā)揮藥物作用。7預(yù)防7.1.肝功能（血清轉(zhuǎn)氨酶）正常3個(gè)月以上者，可逐漸從事輕工作，然后逐漸增加工作量，直至恢復(fù)原工作。7.2.慢性乙肝患者機(jī)體免疫功能低下，極易被各種病毒、細(xì)菌等致病因子感染，這樣會(huì)使本來已經(jīng)靜止或趨于痊愈的病情再度活動(dòng)和惡化?；颊咴陲嬍称鹁?、個(gè)人衛(wèi)生等方面都應(yīng)加倍小心，要適當(dāng)鍛煉，根據(jù)天氣溫度變化隨時(shí)增減衣服，預(yù)防感冒和各種感染。7.3.慢性乙肝患者宜食含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)高的食物，注意高纖維、高維生素食物和硒的補(bǔ)充及低脂肪、適當(dāng)?shù)奶秋嬍?。忌酒，少吃辛辣、油炸食品；忌過甜食；忌盲目進(jìn)補(bǔ)，以免損害肝臟或增加肝臟負(fù)擔(dān)。7.4.慢性乙肝患者可定期復(fù)查肝功能、乙肝兩對(duì)半、甲胎蛋白和B超。8什么是乙肝病毒乙型肝炎病毒簡(jiǎn)稱乙肝病毒。是一種DNA病毒，屬于嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）。根據(jù)目前所知，HBV就只對(duì)人和猩猩有易感性，引發(fā)乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成顆粒狀，也會(huì)被稱為丹娜顆粒（Dane）。1965年由丹娜發(fā)現(xiàn)。直徑為42納米。顆粒分為外殼和核心兩部分。乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10小時(shí)、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。9乙肝疫苗和免疫球蛋白阻斷乙肝母嬰傳播效果研究我國學(xué)者在1995年首先提出孕晚期對(duì)HBV攜帶孕婦注射HBIG預(yù)防宮內(nèi)感染[5],20世紀(jì)90年代中期該方法在臨床上廣泛應(yīng)用。本研究顯示孕晚期注射乙肝免疫球蛋白對(duì)嬰幼HBsAg陽性率沒有影響,與韓忠厚、孫玉革等[6,7]的研究結(jié)果相似。近年循證醫(yī)學(xué)資證明,該方法的有效性有待進(jìn)一步考證,利弊也尚存爭(zhēng)議,國內(nèi)已經(jīng)較少應(yīng)用。單因素分析結(jié)果顯示,嬰幼兒HBsAg陽性率與分娩方式和喂養(yǎng)方式無關(guān),而與母親是否患乙肝大三陽有關(guān)。表明聯(lián)合免疫情況下,HBsAg陽性產(chǎn)婦選擇順產(chǎn)和母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加?jì)胗變阂腋胃腥緳C(jī)會(huì)。因此采用主、被動(dòng)聯(lián)合免疫時(shí),母親HBV慢性感染不應(yīng)作為剖宮產(chǎn)和人工喂養(yǎng)的指征[8]。乙肝大三陽意味著病毒在體內(nèi)大量復(fù)制、具有很強(qiáng)的傳染性。在本研究中,采用聯(lián)合免疫后,大三陽孕婦的嬰兒慢性感染率為14.29%,明顯低于僅接種乙肝疫苗后慢性感染率33.33%[9]。由此可以看出聯(lián)合免疫阻斷效果較為理想,但仍發(fā)生了小部分的免疫失敗,主要原因是產(chǎn)前宮內(nèi)感染。HBV宮內(nèi)感染的諸多危險(xiǎn)因素中,最重要的是HBV在母體內(nèi)復(fù)制的活躍程度,普遍認(rèn)為孕婦血清HBV-DNA和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性是HBV宮內(nèi)感染的高危因素[10,11],這與本次研究結(jié)果相符。本次檢測(cè)8～44月齡嬰幼兒HBsAb陽性率56.33%,隨著月齡增大,抗體陽性率明顯下降?？傮w抗體陽性率不高和抗體衰減較快,可能與嬰幼兒接種乙肝疫苗劑量減少(5μg)有關(guān),孫蓮英等[12]研究比較10μg和5μg重組乙肝疫苗(酵母)免疫效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)10μg疫苗的抗-HBs陽轉(zhuǎn)率顯著高于5μg疫苗,10μg乙肝疫苗有較高的抗體滴度和較好的遠(yuǎn)期保護(hù)效果。對(duì)HBsAg陽性產(chǎn)婦所生嬰幼兒有必要增加乙肝疫苗接種劑量,提高抗體水平。做好孕產(chǎn)婦乙肝感染情況篩查,及時(shí)為嬰幼兒接種乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白,可以十分有效地降低乙肝病毒的傳播,是我國乙肝預(yù)防和控制的重點(diǎn)之一。而對(duì)于宮內(nèi)感染導(dǎo)致的免疫失敗,其感染機(jī)制以及防控措施還有待于做進(jìn)一步深入的研究。10乙肝病毒垂直傳播機(jī)制的研究進(jìn)展10.1乙肝的病毒學(xué)特征乙肝病毒是包含一部分雙鏈的直徑為42nm的環(huán)狀脫氧核糖核酸的包膜病毒，這類病毒屬于嗜肝DNA病毒。細(xì)胞內(nèi)的HBV不會(huì)引起細(xì)胞病變，它在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，影響肝功能。為了清除病毒，免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)清除HBV蛋白生成細(xì)胞有重要作用，它主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞殺傷作用。HBeAg通常在病毒復(fù)制的時(shí)候產(chǎn)生，而且與高病毒載量DNA的含量相關(guān)，能夠引起不同程度的肝臟炎癥反應(yīng)。血清中的HBeAg由(+)轉(zhuǎn)為HBeAg(－)，甚至是抗HBeAg(+)的自發(fā)出現(xiàn)有時(shí)候也可能發(fā)展為乙肝加重、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的升高和肝細(xì)胞壞死。HBeAg(+)代表活躍的病毒復(fù)制，這增加了傳播的風(fēng)險(xiǎn)。胎盤是母胎之間的屏障，對(duì)病原微生物有一定的防御作用，高病毒載量的乙肝孕婦胎盤絨毛周圍充斥著含有大量病毒的血液，病毒可通過感染胎盤從而傳給胎兒?，F(xiàn)有大量研究證實(shí)，胎盤HBV感染是HBV宮內(nèi)感染的主要機(jī)制之一。HBV不能通過胎盤，但母親的HBeAg能通過胎盤，因?yàn)樗睆阶銐蛐?。HBeAg和HBcAg能夠?qū)輔助細(xì)胞識(shí)別，在宮內(nèi)HBeAg可能導(dǎo)致胎兒對(duì)HBeAg和HBcAg的免疫耐受［9-10］，這可能導(dǎo)致分娩后仍有持續(xù)的HBV感染。10.2妊娠對(duì)慢性乙肝病毒感染的影響孕期免疫系統(tǒng)將產(chǎn)生一系列反應(yīng)，Th2細(xì)胞能在免疫應(yīng)答的時(shí)候轉(zhuǎn)變?yōu)門調(diào)控細(xì)胞。分娩前后HBV的再激活可能導(dǎo)致孕產(chǎn)婦的死亡，了解孕期和分娩前后HBV病毒的活躍機(jī)制對(duì)這部分孕婦的有效治療至關(guān)重要。在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)33名HBsAg(+)孕婦的HBVDNA和ALT進(jìn)行了連續(xù)監(jiān)測(cè)，其中9例HBeAg(+)在孕晚期和分娩早期HBVDNA水平平均有0．4log的增加。ALT水平在產(chǎn)后有顯著性增加，但與HBeAg水平無關(guān)。另一項(xiàng)回顧性研究中亦顯示，約45%的孕婦在產(chǎn)后6個(gè)月HBV將有一過性升高。孕晚期的腎上腺皮質(zhì)的免疫抑制作用可能能夠解釋產(chǎn)后HBVDNA的增加。產(chǎn)后皮質(zhì)醇激素的迅速消退導(dǎo)致了免疫應(yīng)答的再活化和炎癥反應(yīng)過程ALT的升高，這將可能伴隨著HBeAg的血清轉(zhuǎn)化。一項(xiàng)前瞻性研究中顯示，40名婦女中有12．5%發(fā)生血清轉(zhuǎn)化［13］。10.3乙肝病毒的垂直傳播方式Hadchouel等［14］第一次提出垂直傳播可能經(jīng)過生殖細(xì)胞傳播，他發(fā)現(xiàn)HBVDNA可以從精液中整合到精子上。HBV可以進(jìn)入精子而整合到精子的基因組中，通過熒光原位雜交用肉眼就能觀察HBVDNA的基因序列整合到精子染色體上［15］。Ali等從分化出1～2個(gè)細(xì)胞的胚胎上發(fā)現(xiàn)了HBV基因，這個(gè)胚胎來源于感染了HBV的人類精子體外受精過的倉鼠的去透明帶卵母細(xì)胞［16］。這提示了人類精子可能成為HBV基因的病毒載體，同時(shí)為父嬰垂直傳播提供了依據(jù)。父親的乙肝病毒水平和母親隱性的乙肝感染在垂直傳播中起重要作用。在161名父親的HBsAg(+)而母親的HBsAg(－)的新生兒中有36名臍帶血的HBVDNA(+)，而如果父親血漿中HBVDNA水平≥7log10或者是HBeAg(+)，則新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)大大增加［17］。用外科手術(shù)方法從乙肝病毒攜帶者身上取下卵巢并分別用免疫組化和原位熒光雜交技術(shù)處理后，證明HBsAg、HBcAg和HBVDNA在卵細(xì)胞的不同階段和卵巢的顆粒細(xì)胞都有表達(dá)［18］。卵母細(xì)胞或胚胎感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)與HBVDNA的水平和HBeAg水平有關(guān)［19-20］。Nie等對(duì)72對(duì)夫婦進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以探究卵母細(xì)胞和胚胎中的HBVDNA和ＲNA水平，他們發(fā)現(xiàn)在父親為HBsAg(+)、母親為HBsAg(－)和父親為HBsAg(－)、母親為HBsAg(+)的組合中，母親攜帶者中有7．7%的卵母細(xì)胞或胚胎感染率，父親攜帶者中目前還沒有報(bào)道。如果母親的HBeAg(+)或檢測(cè)到HBVDNA，則卵母細(xì)胞或胚胎感染風(fēng)險(xiǎn)將增加到50%～100%［19］。Hu等同樣指出卵母細(xì)胞或胚胎感染率與母體DNA水平有關(guān)，以6log10copies·ml－1為分界點(diǎn)，感染了HBV的高病毒載量的母親生殖干細(xì)胞可以解釋日益增長的乙肝垂直傳播率和免疫預(yù)防的失?。?0］。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了母親為隱性乙肝病毒攜帶者不會(huì)造成母源性垂直傳播［21］。另一項(xiàng)研究顯示在流產(chǎn)兒與其父親之間存在著HBV序列的高度同源性，所以父源性傳播是可能的［22］。HBV隱性感染是指HBsAg(－)而HBVDNA在血漿中的載量很小，HBV隱性感染的患者對(duì)垂直傳播的作用還不清楚，因?yàn)橹缓Y查HBsAg(+)的人，HBsAg(－)的這部分人會(huì)在產(chǎn)前篩查的時(shí)候漏掉。一項(xiàng)研究對(duì)202名HBsAg(－)確定為隱性感染的孕婦進(jìn)行了研究，用2種不同的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有6名孕婦的HBVDNA(+)，其中只有4名的臍帶血可以用來分析，在任何一份臍帶血中都沒有檢測(cè)到HBsAg和HBVDNA。研究證實(shí)了孕期乙肝病毒經(jīng)胎盤傳播可能性［24-27］。Xu等發(fā)現(xiàn)在一項(xiàng)由402例HBsAg(+)的中國母親組成的大樣本中，37%的新生兒在出生的24h內(nèi)可檢測(cè)到HBsAg(+)，在HBsAg(+)的婦女中宮內(nèi)感染占9．8%。其中101例HBsAg(+)孕婦胎盤中HBsAg、HBcAg和HBVDNA的總感染率是44．6%［24］。在其他的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBcAg和HBVDNA與感染細(xì)胞的百分比從母體面到胎兒面逐層遞減(即從蛻膜細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛間充質(zhì)細(xì)胞到絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞)［25-26］。HBV的宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)與胎盤感染層數(shù)的比例是密切相關(guān)的，尤其是與絨毛毛細(xì)血管層的感染密切相關(guān)，這表明HBV通過胎盤的細(xì)胞轉(zhuǎn)移學(xué)說可能是導(dǎo)致宮內(nèi)感染的原因［25］。但有6．8%的胎盤有反作用，即胎兒先于胎盤感染的，但同時(shí)胎盤也有不同層的感染，提示了傳播的路徑不僅僅是經(jīng)胎盤傳播。理論上，如果胎兒在產(chǎn)前的某項(xiàng)侵入性檢查時(shí)被母血污染，則垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)將增加，然而能夠佐證這項(xiàng)推理的文獻(xiàn)還很少。Lopez等評(píng)估了5次羊膜腔穿刺術(shù)后胎兒的感染風(fēng)險(xiǎn)，只有一項(xiàng)研究顯示在HBeAg(+)母親中存在略高的母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。但是其他的83例都沒有證明羊膜腔穿刺術(shù)對(duì)母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，患有乙肝的孕婦如果經(jīng)過詳細(xì)的輔導(dǎo)，羊膜腔穿刺術(shù)是可以進(jìn)行的。因此，要了解HBeAg(+)或是HBVDNA含量高的孕婦的有創(chuàng)操作風(fēng)險(xiǎn)還需要進(jìn)一步的研究。由于乙肝疫苗和免疫球蛋白已經(jīng)阻斷了大部分圍產(chǎn)期傳播，所以很可能大部分的傳播是發(fā)生在分娩期。HBV存在于母體陰道分泌物中，在分娩時(shí)的子宮收縮增加了母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。在母體HBsAg(+)的孕婦中，有52．5%的人在陰道分泌物中能檢測(cè)到HBVDNA［26］。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)受HBV威脅的早產(chǎn)對(duì)經(jīng)胎盤的HBV傳播有意義［24］。在67名HBsAg(+)的經(jīng)陰道分娩的孕婦中有13名新生兒的臍帶血中檢測(cè)到了HBVDNA，但是30名剖宮產(chǎn)出生的嬰兒中臍帶血中均未檢測(cè)到HBVDNA。在一項(xiàng)稍后做的調(diào)查中包括184名陰道分娩和117名剖宮產(chǎn)孕婦，顯示在做了充分的免疫預(yù)防后不論分娩方式如何，最終第一年新生兒的HBsAg(+)率是接近的。Song等發(fā)現(xiàn)在不考慮HBeAg水平和HBVDNA水平的情況下，分娩方式、胎膜早破、早產(chǎn)和低體重兒與免疫預(yù)防的失敗有關(guān)。Zou等研究了27例免疫預(yù)防失敗的患者，也與song等有同樣的發(fā)現(xiàn)，但是他們未發(fā)現(xiàn)母親HBeAg、HBVDNA水平與免疫預(yù)防失敗的關(guān)系［33］。HBV攜帶者中胎膜早破引起的圍生期感染可能性很小，而且不影響分娩的成功率。雖然陰道分泌物具有傳染性，但是目前仍無證據(jù)證明胎膜早破和陰道分娩會(huì)影響免疫預(yù)防對(duì)于HBV的保護(hù)效果［32-34］?？傊?，HBV的垂直傳播可能發(fā)生在宮內(nèi)，也可能發(fā)生在產(chǎn)時(shí)。大多數(shù)的圍產(chǎn)期垂直傳播的預(yù)防是通過乙肝疫苗和免疫球蛋白進(jìn)行的，宮內(nèi)傳播會(huì)導(dǎo)致免疫預(yù)防的失敗和HBV的長期存在。免疫預(yù)防失敗的可能機(jī)制是HBV感染了精子或卵細(xì)胞而引起的胚胎感染，生殖細(xì)胞的感染可能導(dǎo)致病毒的增殖和宮內(nèi)傳播。__在父親為攜帶者而母親為HBsAg(－)的新生兒臍帶血中檢測(cè)到HBVDNA(+)［17］。高的HBVDNA病毒載量和HBeAg(+)會(huì)加大生殖細(xì)胞或胚胎的感染率，HBeAg(+)會(huì)增加羊膜腔穿刺術(shù)造成的免疫失敗率［35］，HBVDNA和HBeAg水平可能是垂直傳播的決定因素。10.4HBeAg、HBV-DNA水平與垂直感染母親HBeAg(+)的水平和母親高HBVDNA水平能增加垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)，宮內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)與HBV-DNA水平密切相關(guān)，HBVDNA水平可能會(huì)比HBeAg水平更能評(píng)估免疫預(yù)防的失敗。Song等提出HBVDNA水平較HBeAg(+)水平更能體現(xiàn)免疫預(yù)防的失敗率(27%:21%)。Zhu等發(fā)現(xiàn)92位母親HBeAg(+)的嬰兒中有6名嬰兒免疫預(yù)防失敗，這6名嬰兒的母親HBVDNA水平均＞8log10copies·ml－1，剩余的86名嬰兒在出生1年內(nèi)均未感染HBsAg(+)［28］。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也有同樣的發(fā)現(xiàn)，所有的27名免疫失敗的嬰兒都是HBeAg(+)和HBVDNA水平＞6log10copies·ml－1。母親的HBeAg(+)和HBVDNA水平分別＞6log10copies·ml－1和＞8log10copies·ml－1中分別有5．6%、6．1%and7．6%的嬰兒免疫失敗。Wiseman等發(fā)現(xiàn)，在HBeAg(+)和HBVDNA水平是＞8log10copies·ml－1的嬰兒中免疫失敗的概率分別為7%和9%。HBVDNA應(yīng)該被用于評(píng)估母親HBsAg(+)的母嬰免疫預(yù)防失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但是要把HBVDNA水平降到什么水平還有待決定。10.5展望在徹底清除HBV方面我們還有很長的路要走，我們需要了解更多的乙肝傳播機(jī)制和導(dǎo)致免疫失敗的原因。病毒載量并不是唯一導(dǎo)致免疫失敗的原因，有研究表明即便在孕期一直使用拉米夫定來控制病毒的數(shù)量，免疫失敗仍會(huì)發(fā)生。這就提示了可能存在除病毒載量以外的因素在影響圍生期的母嬰傳播。因此，需要進(jìn)一步評(píng)估各種母體因素和產(chǎn)科因素。10.6結(jié)論圍生期的母嬰傳播是乙肝感染的最重要傳播形式。在進(jìn)行了產(chǎn)前篩查和新生兒免疫的國家，仍然存在新生兒感染，生殖(精、卵)細(xì)胞感染、胎盤感染、有創(chuàng)產(chǎn)前檢查和各種各樣的產(chǎn)前因素都可能導(dǎo)致宮內(nèi)感染和免疫失敗。目前在乙肝的母嬰傳播機(jī)制和免疫預(yù)防方面我們還有許多需要探索，以進(jìn)一步了解乙肝的垂直傳播機(jī)參考文獻(xiàn)[1]朱啟,呂晴,顧新煥,等.阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播的初步研究[J].中華兒科雜志,1995,33(2):93-95.[2]韓忠厚,鐘連華,王佳,等.妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白對(duì)其血清HBV-DNA及新生兒抗-HBS的影響[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(5):376-378.[3]孫玉革,莊輝,韓忠厚,等.孕晚期注射乙肝免疫球蛋白對(duì)乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷率影響的探討[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2007,1(3):155-157.[4]王建設(shè),朱啟熔.阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的研究進(jìn)展[J].中華肝臟病雜志,2002,10(4):308-310.[5]李瑞芳,鄧建,張連山,等.母親乙型肝炎病毒攜帶狀況與新生兒乙肝疫苗免疫效果關(guān)系的探討[J].中華疾病控制雜志,2010,14(1):49-51.[6]高壽征.病毒性肝炎防治研究[M].北京:北京出版社,1993:41.[7]徐德忠,閆永平,徐劍,等.乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播因素和機(jī)制的分子流行病學(xué)研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1999,79(1):24-27.[8]孫蓮英,龐志釗,張文英,等.不同劑量重組乙型肝炎疫苗(酵母)阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的研究[J].中國計(jì)劃免疫,2006,12(4):262-263.［9］LINHH，WUWY，KAOJH，etal．HepatitisBpost-partumeantigenclearanceinhepatitisBcarriermothers:correlationwithviralcharacteristics［J］．JGastroenterolHepatol，2006，21:605-609．［10］HADCHOUELM，SCOTTOJ，HUＲETJL，etal．PresenceofHBVDNAinspermatozoa:apossibleverticaltransmissionofHBVviathegermline［J］．JMedVirol，1985，16:61-66．［11］HUANGJM，HUANGTH，QIUHY，etal．EffectsofhepatitisBvirusinfectiononhumanspermchromosomes［J］．WorldJGastroenterol，2003，9:736-740．［12］ALIBA，HUANGTH，SALEMHH，etal．ExpressionofhepatitisBvirusgenesinearlyembryoniccellsoriginatedfromhamsterovaandhumanspermatozoatransfectedwiththecompleteviralgenome［J］．AsianJAndrol，2006，8:273-279．［13］ZHANGＲL，CHENQY，XIEJX，etal．ＲiskfactorsforpaternalverticaltransmissionofhepatitisBvirus［J］．ZhonghuaFuChanKeZaZhi，2009，44:805-808．［14］YEF，YUEY，LIS，etal．PresenceofHBsAg，HBcAg，andHBVDNAino