慢性再生障礙性貧血的診治

慢性再生障礙性貧血的診治

再生障礙綜合征（（再障礙）是一種常見(jiàn)的血液疾病之一，通常表現(xiàn)為不同程度的貧血、感染和出血。國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)病率為7.4/106,其中慢性再障80%以上,并隨著環(huán)境污染的加重具有逐年增加的趨勢(shì)。根據(jù)病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展,再障可分為急性再障和慢性再障,而又以后者的人群基數(shù)較大。慢性再障因其病程纏綿,病情反復(fù),難以治愈,長(zhǎng)期的輸血、藥物依賴(lài),持續(xù)存在的貧血及出血、感染傾向嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量,帶來(lái)家庭及社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān),值得引起進(jìn)一步重視。經(jīng)過(guò)幾十年的臨床實(shí)踐,慢性再障的臨床療效得到了顯著提高,而中醫(yī)中藥在其中發(fā)揮著不可替代的作用,現(xiàn)將相關(guān)進(jìn)展做一總結(jié)。1慢性障礙中醫(yī)的理解1.1“則胃不和則則為勞”中醫(yī)古籍中并無(wú)“再生障礙性貧血”這一病名描述,而慢性再障又不同于急性再障,發(fā)病時(shí)可不伴有高熱,出血傾向及貧血程度亦可不重,從整體證候表現(xiàn)類(lèi)于“虛勞”證?！督饏T要略·血痹虛勞病脈癥并治》記載:“面色白,時(shí)目暝,兼衄,少腹?jié)M,此為勞使之然”;《醫(yī)門(mén)法律·虛勞論》更述:“虛勞之證,《金匱要略》敘于血痹之下,可見(jiàn)勞則必勞其精血也……耳內(nèi)蛙聒蟬鳴,口舌糜爛,不知五味,鼻孔干燥,呼吸不利,乃至飲食不為肌膚,怠惰嗜臥,骨軟足酸,營(yíng)行日遲,衛(wèi)行日疾,營(yíng)血為衛(wèi)氣所迫,不能內(nèi)收而脫出于外,或吐或衄或二陰之竅,血出幾多,火熱逆人,逼迫煎熬,漫無(wú)休止,營(yíng)血有立盡而已,不死何待耶”。這是對(duì)慢性再障較為具體的描述,既包括了臨床貧血、出血、發(fā)熱等癥,又點(diǎn)出了疾病之預(yù)后。結(jié)合疾病的現(xiàn)代認(rèn)識(shí),目前認(rèn)為慢性再障的病位亦在“髓”,并將慢性再障定名為“慢性髓勞”,以之與一般的虛勞疾病相區(qū)別。1.2年代起的發(fā)展歷程關(guān)于再障的中醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制,自上個(gè)世紀(jì)50年代起,經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)展。主要包括臟腑辨證與衛(wèi)氣營(yíng)血辨證,后者多見(jiàn)于急性再障的分期,慢性再障則多宗臟腑辨證。1.2.1腎為本,腎為證慢性再障起病緩慢,臨床除面色蒼白、心悸氣短、頭暈乏力主癥外,尚可見(jiàn)潮熱盜汗、口渴思飲、舌邊尖紅少津、脈細(xì)數(shù)之“陰虛”證,或形寒肢冷、食少便溏、舌體胖大邊齒痕、苔白滑、脈沉弱之“陽(yáng)虛”證?，F(xiàn)代研究已明確再障屬骨髓造血功能衰竭性疾病?！澳I藏精,精生髓,髓生骨…精足則髓足”(《醫(yī)精經(jīng)義》),又“精者,血之所成也”(《諸病源候論》),可見(jiàn)腎作為先天本元,是髓骨、精血化生之源,是慢性再障發(fā)病的本臟所在。再障中醫(yī)致病,不外三因,“內(nèi)因”系情致飲食所傷,多與“肝”、“脾”相關(guān);“外因”咎于外感邪毒,多為直中;“不內(nèi)外因”在再障則見(jiàn)于“先天”、“藥毒”所傷。但無(wú)論何種原因,皆最終直接或間接影響腎精藏,或先天不充、或后天不供,或毒邪趁虛而中髓骨,“所謂五臟之傷,窮必及腎”。腎元久虛,則無(wú)以煦養(yǎng)周身臟腑,氣血無(wú)以生化,形成惡性循環(huán)。故,臨床治療多宗“從腎論治”,據(jù)陰虛、陽(yáng)虛辨證論治,并發(fā)現(xiàn)腎陰虛難治于陽(yáng)虛型,這與朱丹溪“陰難成而易虧”相契合,故在慢性再障的治療中須固腎陰,治陽(yáng)不忘陰。1.2.2短評(píng)“血?dú)狻?以養(yǎng)源節(jié)氣上個(gè)世紀(jì)50年代,對(duì)慢性再障的治療多從“健脾益氣”、“氣血辨證”著手,認(rèn)為后天脾胃運(yùn)化失常、氣血不化是疾病本源,然而宗于此法收獲的療效甚有限。那是否“從脾論治”的理論就錯(cuò)誤呢?不然。脾胃為后天之本,腎精有藏,必賴(lài)于后天水谷精微不斷充實(shí)之?！疤搫诶锛?悸,衄,腹中痛,夢(mèng)失精,四肢酸疼,手足煩熱,咽干口燥,小建中湯主之”(《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》),清代醫(yī)家尤在涇亦云:“欲求陰陽(yáng)之和者必求于中氣,求中氣之立者,必以建中也”,強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)中健脾的重要性。“脾主統(tǒng)血”,令血行于脈內(nèi)。慢性再障患者常伴食少納呆,倦怠乏力,肌膚齒齦易于出血,均與脾虛相關(guān)。脾為中臟,調(diào)周身氣血,溝通上下,是為樞。根于腎,兼治脾,是為正治。1.2.3降氣以養(yǎng)脾之心“肝腎同源”,“脾之合肉也…其主肝也”;“肝主藏血”,肝勝則“克”脾土而“反侮”腎水,令機(jī)體精血藏泄、生化失常?？梢?jiàn)肝與“脾腎”二臟的關(guān)系密切?！按艘蚴а^(guò)多,陰氣暴虧,陽(yáng)無(wú)所附…法當(dāng)降氣,氣降則火自降矣?；鸾祫t氣歸元…陽(yáng)交于陰,而諸病自已耳”(《續(xù)名醫(yī)類(lèi)案》),這里的“失血”可理解為“失陰”,慢性再障患者長(zhǎng)期貧血伴出血,當(dāng)為陰虛于內(nèi)、陽(yáng)浮于外之象。臨床可常見(jiàn)患者情致抑郁、納呆肢倦,條達(dá)情致、降氣下火則有助于脾腎功能氣化,促進(jìn)精血內(nèi)生。肝即為使,溝通周身氣機(jī),令諸臟條達(dá),生化有常。1.2.4痰瘀治瀉法慢性再障病程漫長(zhǎng),病情遷延反復(fù),“久病必虛”、“久病必瘀”;且其人脾胃虛弱,痰濕自生,血不循經(jīng),溢于脈外即為瘀;痰瘀交阻,礙于髓骨,則令病進(jìn),是謂“舊血不去,新血不生”。丹溪認(rèn)為,痰瘀夾雜而存,單行瘀則痰不消,獨(dú)豁痰則瘀難除,唯獨(dú)逐痰祛瘀同施方可獲效,創(chuàng)造性的提出了“痰瘀同治”之法。臨床中我們體會(huì)了在“三臟”辨證的基礎(chǔ)上聯(lián)合“痰瘀同治”能在一定程度上克服再障治療上的“平臺(tái)”現(xiàn)象,獲得增效。2慢性再障礙中醫(yī)治療2.1感染發(fā)生的原因及危害慢性再障病情反復(fù),感染和出血是常見(jiàn)并發(fā)癥,同時(shí)前者又可作為致重因素加重病情發(fā)展。現(xiàn)代研究表明再障是免疫相關(guān)性疾病,殺傷性T細(xì)胞分泌過(guò)量的TNF-α、IFN-γ等造血負(fù)調(diào)控因子是引起骨髓干/祖細(xì)胞凋亡的直接因素。外感邪毒是中醫(yī)對(duì)感染的泛義表達(dá),“邪之所湊,其氣必虛”,慢性再障脾腎虧虛,營(yíng)不內(nèi)守、衛(wèi)不外固則無(wú)以強(qiáng)肌腠,長(zhǎng)期服用環(huán)孢素等免疫抑制劑,則更令正虛于內(nèi)。研究報(bào)道,再障患者住院期間感染的發(fā)生例次率可達(dá)46.4%,上呼吸道感染多見(jiàn),且以年老者甚,細(xì)菌/病毒內(nèi)侵可觸動(dòng)上述炎癥因子表達(dá)上調(diào),骨髓造血功能則受到再次打擊;再障患者整個(gè)病程中血小板恢復(fù)最慢,出血風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期存在。遵循辨證論治與辨病論治相結(jié)合,通過(guò)健脾益腎、補(bǔ)氣扶正,能在一定程度上增強(qiáng)患者抵御外邪的能力,減少感冒發(fā)生率;同時(shí),運(yùn)用健脾補(bǔ)腎活血,能有效減少皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、齒衄、鼻衄、經(jīng)量增多等癥狀,具有重要的臨床意義。2.2聯(lián)合雄激素治療在再障的諸多發(fā)病機(jī)制中,免疫異常是目前最為公認(rèn)和深入探討主題,治療上亦主要借助免疫抑制劑達(dá)到重塑免疫平衡的目的。目前認(rèn)為,單用環(huán)孢素治療的有效率約40%,而中藥聯(lián)合雄激素刺激造血的總有效率可達(dá)70%。研究發(fā)現(xiàn),“血復(fù)生”(主要成分:鹿角膠、黃芪、當(dāng)歸、女貞子、旱蓮草等)治療慢性再障患者6個(gè)月,能有效改善T細(xì)胞亞群紊亂,糾正CD4+/CD8+倒置現(xiàn)象,提高骨髓CD+34細(xì)胞含量;“補(bǔ)腎益髓法”能有效抑制慢性再障患者骨髓TNF-α、IFN-γmRNA表達(dá),上調(diào)IL-3、干細(xì)胞因子(SCF)水平,有利于造血功能恢復(fù)。2.3對(duì)機(jī)體陰陽(yáng)平衡的干預(yù)長(zhǎng)期服用環(huán)孢素、雄激素所帶來(lái)的肝功能損害、男性化、牙齦增生、多毛癥是影響患者生活及工作質(zhì)量的重要因素,甚至繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥及早干預(yù),運(yùn)用養(yǎng)肝柔肝、健脾益腎等方藥調(diào)節(jié)機(jī)體整體陰陽(yáng)平衡,能起到增效減毒之作用。研究治療慢性再障患者328例,康力龍對(duì)照組(163例)出現(xiàn)27例肝損、51例不同程度痤瘡、多毛、聲音嘶啞等癥,而聯(lián)用再障生血顆粒組則無(wú)一例出現(xiàn)上述不良反應(yīng),療效顯著升高(87.3%Vs62.6%)。通過(guò)補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血,能顯著改善患者面色萎黃、頭暈?zāi)垦?、全身乏力、心悸氣促、腰膝酸軟、大便干結(jié)等癥,提高生活質(zhì)量。3慢性再障礙現(xiàn)代中醫(yī)的研究隨著對(duì)中醫(yī)現(xiàn)代化研究的不斷深入開(kāi)展,如何客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療慢性再障的療效及其特異性進(jìn)而提高療效,是近幾年也是今后一段時(shí)間的重點(diǎn)內(nèi)容。3.1th/ts治療現(xiàn)有病理變化的提出傳統(tǒng)中醫(yī)的辨證分型基于大體證候的四診合參,是其精義所在,然亦是其無(wú)法統(tǒng)一化、客觀化的主要原因,主觀干擾因素過(guò)多而限制其靈活掌握。研究認(rèn)為,隨著病情發(fā)展,氣血、陰陽(yáng)、臟腑的改變逐漸加重,從氣血兩虛-腎陽(yáng)虛-腎陰虛-腎陰陽(yáng)兩虛,輔助性T細(xì)胞(Th)逐漸減少,抑制性T細(xì)胞(Ts)逐漸增多,且以進(jìn)入腎陰虛為轉(zhuǎn)折點(diǎn),Th/Ts前后比較具限制性差異,同時(shí)治療更為棘手,提出了慢性再障“陽(yáng)虛易治,陰虛難調(diào)”的理論。進(jìn)而篩選了CD45RA+絕對(duì)值、CD3+CD+25絕對(duì)值、CD3+CD+25(%)、CD3+HLA-DR+絕對(duì)值和CD4+γδT(%)等5個(gè)最有意義的免疫指標(biāo),其判別總正確率達(dá)76.5%。這對(duì)指導(dǎo)臨床辨證具有一定的參考意義。3.2腎陰虛證型與mhc-drb1、hla-3g1的相關(guān)性隨著對(duì)臨床客觀指標(biāo)的不斷深入研究,研究者發(fā)現(xiàn),不同中醫(yī)證候慢性再障患者存在著遺傳學(xué)基礎(chǔ)的差異:腎陽(yáng)虛者M(jìn)HC-DRB1*0201、MHC-DRB1*0301、HLA-A30基因頻率顯著高于健康人組,而HLA-C1可能與腎陰虛證型相關(guān)。研究成果有助于避