中藥保肝作用機制研究進展

中藥保肝作用機制研究進展

肝臟保護是治療肝氣疾病的重要方法之一。它包括保護肝細胞，加快肝功能恢復，促進肝細胞再生，防止肝臟纖維素酶的出現。中草藥保肝作用頗受重視,國內外研究人員對中草藥保肝作用機制的研究,已進入到分子水平,茲將常用中草藥的保肝作用機理概述如下:一、小柴胡湯對肝損傷的作用柴胡系傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的根或全草。目前研究認為柴胡皂甙、揮發(fā)油、黃酮類化合物、植物甾醇等為柴胡主要化學成份。柴胡煎液對CCl4所致大白鼠肝損傷,可使肝細胞變性壞死明顯減輕,對于炎癥細胞浸潤的吸收有一定效果。ALT、AST、堿性磷酸酶、5—核苷酸酶活力顯著下降,促進肝功能的恢復。同時動物實驗觀察到:它能使肝細胞內的糖元以及核酸含量大部分恢復或接近正常,增加肝內蛋白質的合成,從而滿足蛋白質更新和肝細胞再生的需要,還能使肝臟中谷胱甘肽(GSH)含量升高,甘油三酯含量降低,有促進肝的解毒能力和肝臟中脂質代謝的作用。李氏對柴胡中柴胡皂甙進行實驗研究,觀察到柴胡皂甙給藥組,肝臟中過氧脂質含量降低,抑制了肝臟中過氧化反應,減少了自由基對肝臟的損傷。朝鮮KimyH通過離體實驗表明柴胡能加速大鼠CCl4急性肝損傷恢復正常,可能是由于抗氧化作用。以柴胡為主藥組成的小柴胡湯,國內外學者對其研究頗深。日本小田島肅夫認為其確能抑制D—半乳糖胺(D-Gal)、CCl4等所致的實驗性肝損傷。用200ug/ml小柴胡湯對肝細胞進行預先處理,可抑制免疫性肝損害,有免疫激活、抗炎癥和肝細胞膜保護作用。在試管內能抑制ADCC所致的肝細胞損傷,并發(fā)現在體外有較強的抗體產生作用。小柴胡湯免疫調節(jié)作用是通過作用于單核一巨噬細胞系統(tǒng),一方面作用于巨噬細胞,使白細胞介素I產生增加,促進抗體產生,激活細胞性免疫系統(tǒng);另一方面通過產生前列腺素,抑制淋巴細胞幼稚化反應,對免疫起著調節(jié)作用。雨氏用CCl4和D—Gal建立肝細胞壞死模式,顯示小柴胡湯可穩(wěn)定肝細胞器膜,減少肝中的脂質過氧化物,從而避免其代謝過程中產生的自由基過氧化的致病作用。有的學者更明確觀察到,小柴胡湯對肝微粒體的脂質過氧化反應所產生的有清除作用,特別是方中柴胡、黃芩、甘草清除的作用更為明顯,說明小柴胡湯具有抗氧化作用。用豬血清和二甲基亞硝建立大鼠肝纖維化模型觀察小柴胡湯抗肝纖維化作用,服小柴胡湯1～3個月均顯著地抑制PT的延長,對每克肝組織羥脯氨酸含量的升高有非常明顯的抑制作用。張氏觀察到小柴胡湯可使肝膠原量比對照組下降31%,說明小柴胡湯有直接抑制肝纖維化的作用。小柴胡湯保肝作用機理還源于它能促進肝細胞再生,實驗證明其對D—Gal所致肝損傷有加快細胞分裂周期的作用;在試管內有微弱的刺激正常肝細胞增生作用。禹氏認為小柴胡湯能提高膽汁中膽酸及膽紅素的含量,增大膽固醇、膽鹽系數,并可促進膽汁分泌,增加其排泄量,共同起到利膽作用。二、對慢性肝損傷大鼠肝毒性的影響丹參為唇形科多年生草本植物丹參的根。至今已從丹參中分離出30多種化學成分,是近年來治療肝炎的常用藥。丹參的七種酚類成份,即丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、原兒茶醛、丹參素、咖啡酸及迷迭香寧酸具有很強的抗氧化活性,對生物膜過氧化損傷具有保護作用。淤氏采用硫代巴比妥酸顯色法,觀察到丹參注射液抗氧化是通過抑制肝勻漿丙二醛而實現的,表明丹參注射液中含有抗氧化的物質成分,可做為天然抗氧化劑,防治脂質氧化所致的肝損傷。丹參對實驗性肝損傷的防護機理,與它能改善肝臟微循環(huán),增加毛細血管網,擴張血管,抑制、激活纖溶酶密不可分。通過改善肝臟微循環(huán)及肝臟在病理情況時的血液流變狀態(tài),從而達到了增加肝細胞的營養(yǎng)和氧供給的目的。通過對大鼠的多種肝病模式進行研究,證明丹參能減輕肝細胞變性、壞死,明顯降低急、慢性肝損傷動物的ALT、AST活力,減少急性肝損傷時肝組織內甘油三酯含量。長期服用能增加小鼠肝糖元量,促進肝細胞RNA、DNA合成,對肝細胞代謝產生有益的影響.葉氏用人血漿白蛋白制備大鼠免疫性肝纖維化模型,結果顯示丹參治療組酪氨酸、苯丙氨酸減少,BCAA/AAA比值和前白蛋白、白蛋白高于肝纖維化對照動物和秋水仙堿治療對照組,提示丹參注射液可促進免疫性肝纖維化大鼠前白蛋白和白蛋白的合成,并糾正其氨基酸代謝紊亂,改善肝功能。丹參能促進肝組織再生時的DNA合成和細胞分裂增殖過程,加速肝細胞沿著原有的網狀纖維支架再生,使原有的肝小葉結構和功能得到恢復,具有一定的促進再生的作用。孫氏觀察了丹參對肝纖維化重吸收的作用,在復合病因作用下,實驗性大白鼠肝硬化形成后,經丹參注射液治療,在光鏡和電鏡下觀察到,給藥組動物肝內無纖維增生或僅有輕度纖維增生,而對照組動物仍呈肝硬化或重度纖維增生,肝內膠元蛋白含量給藥組明顯低于對照組,尿羥脯氨酸排出量則高于對照組,實驗結果表明,丹參可促進已形成的膠原纖維降解。三、ccl4性肝炎的防治人參系五加科多年生草本植物的根,含有13種以上的皂甙,其中人參皂甙對CCl4性肝中毒模型具有抑制作用,皂甙混合物并能促進肝細胞的核糖核酸、蛋白質和脂質的生物合成,具有良好的防治CCl4性肝炎損傷的作用。Hikino等人發(fā)現具有齊墩果烷酸結構的人參皂甙R,對于D—Gal,CCl4、硫代乙酰胺等誘導的大鼠急、慢性肝炎均有抑制作用。能明顯降低血清轉氨酶,經組織學觀察,可改善肝細胞紊亂,抑制肝實質細胞的腫脹、空泡形成、中心靜脈郁血及壞死等。人參還能明顯抑制小鼠腹水癌細胞的增殖,延長荷S180小鼠存活時間,使荷S180小鼠肝臟空斑形成細胞、特異玫瑰花形成細胞、血清抗SRBC抗體和肝細胞的抗體分泌量明顯增加,提示人參可在荷瘤機體內增強免疫功能。四、抗撲熱息痛肝臟毒性作用五味子系木蘭科植物北五味子和南五味子的成熟果實。近十幾年來國內對五味子降血清轉氨酶的作用進行了大量的臨床與實驗研究,從五味子仁中分得7種有降酶作用的聯(lián)苯辛烯類化合物,如五味子丙素、醇乙、醇甲、酯乙、酯丁、酯丙等,其中以酯乙、醇乙和丙素的作用較強。五味子是一種可逆性的ALT酶抑制劑,其降酶作用主要是通過對肝細胞內ALT活性的可逆性抑制。有人報道用五味子后雖然肝細胞損害減輕,炎癥細胞浸潤也減輕,但間質細胞和肝細胞再生不明顯,肝內脂肪滴增多,肝糖元含量增加等現象,提示不能單純用肝細胞病變或促進修復來解釋,還考慮五味子可能有腎上腺皮質激素樣作用,改善了細胞膜功能,降低其通透性,因而使漏到血中酶減少。劉氏觀察了五味子對撲熱息痛所致肝臟毒性的防護作用,提前24小時給予五仁醇和醇乙能顯著降低大量撲熱息痛肝中毒所致的小鼠死亡率,并防止肝內谷胱甘肽的耗竭,增強肝微粒體代謝撲熱息痛的速度,使血中撲熱息痛含量下降。從這些結果推測,五仁醇和醇乙的抗撲熱息痛肝臟毒性作用可能是通過對肝微粒體細胞色素P-450的誘導作用,調整肝徽粒體對撲熱息痛的代謝途徑,減少毒性產物的生成量。說明該藥對實驗性小鼠肝損傷具有保護作用,能誘導藥酶而增加肝臟的解毒能力。日本竹田茂又等就五味子素A實驗性肝障礙的作用進行了研究,發(fā)現五味子素A非特異地抑制了各種肝障礙的脂肪變性,這一抗肪脂肝作用與其促進肝蛋白合成而改善蛋白量減少以及促進脂質的代謝、排泄等有關。五、中草藥及抗肝作用成分除上述保肝中草藥外,還有許多中草藥方具有保肝作用,通過動物實驗研究藥物用機理,歸納起來有以下幾個方面:1.通過抑制炎癥滲出,減輕肝細胞抑制血清中ALT,從而達到促進肝功能恢復目的的有:三七、升麻、郁金、甜瓜蒂、當歸、山豆根、靈芝草、味苦葉下珠、田基黃、水芹、大黃、蘆薈、垂盆草、木瓜、黃芪、菟絲子、肉蓯蓉、旱蓮草、咽喉草、梔子及三草湯(白花蛇舌草,夏枯草、甘草)、芹龍合劑(水芹、龍膽草)、六味地黃湯、當歸補血湯、茵陳蒿湯.加減一貫煎,烏雞白鳳丸,大黃暨蟲丸、乙肝清熱解毒沖劑等。2.誘導肝細胞色素P—450和抑制丙二醛生成,抗脂質過氧化物的形成,達到解毒和保護肝細胞作用的中草藥有:白術、甘草、郁金、田基黃、當歸、大蒜、沙棘子、赤芍、絞股藍、蕊木寧、熊膽、黃芩、白芷、萹蓄、連翹、楊梅皮.豬毛菜等。3.白術、花錨、蘆薈、甜瓜蒂、鹿茸、加減一貫煎、茵陳蒿湯等能增加肝細胞的蛋白質、糖元和核糖核酸,促使肝功能恢復。4.山豆根、甜瓜蒂、靈芝草、大黃、當歸、黃芪、白術、茯苓、山藥及三草湯、黃櫨糖漿,乙肝清熱解毒沖劑等能刺激網狀內皮系統(tǒng)免疫功能達到保肝作用。5.花錨、郁金、山豆根、三七、靈芝草、苦味葉下珠、豬苓、逍遙散等能促進小鼠肝細胞再生;三七、當歸、赤芍、肝復康(黨參、黃芪、甘草)、烏雞白鳳丸、大黃蟲丸能改善肝臟微循環(huán),抗肝纖維化、抑制膠元纖維增生等作用。6.水飛薊、毛冬青、金錢草、茵陳、水芹、