CAR T和雙抗治療MM的作用機(jī)制、療效、毒性和最佳排序

多發(fā)性骨髓瘤由于缺乏有效的治療選擇，三重難治性（triple-classrefractory）和五藥難治性（penta-drugrefractory）多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的結(jié)局一直較差。然而CART細(xì)胞和T細(xì)胞重定向雙特異性抗體(BsAb)療法的出時(shí)間。目前美國已有兩種靶向BCMA的CART細(xì)胞療法（idecabtagenevicleucel和ciltacabtageneautoleucel）及兩款BCMA/CD3BsAb(teclistamab和近日獲批的elranatamab)獲批用于晚期（既往超過4線治療）RRMM，我國僅有一款BCMACART產(chǎn)品上市，即馴鹿生物/信達(dá)生物的伊射液，用于治療RRMM成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）?！禞ournalofClinicalOncology》近日發(fā)表一篇綜述“ChimericAntigenReceptorT-CellandBispecificAntibodyTherapyinMultipleMyeloma:MovingIntotheFuture”，作者分析了CART細(xì)全性考慮，特別關(guān)注細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性和感染風(fēng)險(xiǎn)，還討論了每一類治療的相對優(yōu)點(diǎn)和局限性，以及最佳排序和支持治療措施方面未滿足的需求。作用機(jī)制CART細(xì)胞和T細(xì)胞重定向的BsAbs都是利用T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。T細(xì)胞靶向特定的腫瘤抗原（例如BCMA從而克服部分障礙（圖1A）。中。簡言之，患者接受外周血白細(xì)胞單采以獲得自體T細(xì)胞，隨后T細(xì)胞運(yùn)送至中心生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行工程化和擴(kuò)增。根據(jù)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，這可能需要幾天到8周的時(shí)間。在接受成品工程產(chǎn)品之前，患者接受清淋化療（最常見的是氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺）。橋接化療通常在生產(chǎn)期間給藥，以維持續(xù)時(shí)間各有不同。BsAbs和相關(guān)T細(xì)胞重定向藥物通常被稱為CART細(xì)胞療法的現(xiàn)成（off-the-shelf）替代品，通過同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞和MM細(xì)胞而將T細(xì)性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)AMG-420，由靶向BCMA和CD3的兩個(gè)連接單鏈可變片段組成（圖1C）。盡管AMG-420在R/RMM的I期首次人體研究中確實(shí)顯示出活性（ORR為31%；最大耐受劑量下為70%但存在pavurutamab（AMG701；圖1C）。最終，該領(lǐng)域轉(zhuǎn)向BsAbs（例如teclistamab其包括提供穩(wěn)定性并延長藥物半衰期的Fc區(qū)，可減少給藥頻率（圖1C）。其他變化包括具有兩個(gè)BCMA結(jié)合域的藥物（例如ABBV-383和alnuctamab）、三特異性T細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)（包括用于延長半衰期的抗白蛋白域（例如HPN217和Fc部分修飾以最小化與FcgR和C1q的結(jié)合（例如alnuctamab；圖1C）。療效療效Idecabtagenevicleucel（ide-cel）、ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）和teclistamab的加速批準(zhǔn)是基于在既往未接受過BCMA靶向治療的RRMM患者中開展的I/II期研究，elranatamab的研究則(73%)、cilta-cel(98%)、teclistamab(63%)和elranatamab（61%）的ORR成為該難治性疾病人群的新基準(zhǔn)。其他幾項(xiàng)ide-cel或cilta-cel的研究也報(bào)告了結(jié)局。CARTITUDE-2隊(duì)為三重暴露，40%為三重難治ORR為95%，85%達(dá)到≥CR緩解，6個(gè)月PFS率為90%。KarMMa-2隊(duì)列2a入組了一線治療（誘導(dǎo)、自體干細(xì)胞移植[ASCT]和含來那度胺維持治療；n=37）后18個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者，46%的患者達(dá)到≥CR緩解（主要終點(diǎn)中位PFS為11.4個(gè)月。CARTITUDE-2隊(duì)列B研究還評估了功能性高危人群（一線ASCT后100%，90%達(dá)到≥CR緩解，12個(gè)月PFS率為90%。接受過2-4線治療的患者，以2:1的方式隨機(jī)接受ide方案之一。該研究達(dá)到了PFS的主要終點(diǎn)，ide-cel組的中位PFS為13.3個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)方案組為4.4個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.49；P<0.001）。CARTITUDE-4研究入組來那度胺難治性MM且既往接受過1-3線治療的患者，并將患者隨機(jī)分配至cilta-cel組或標(biāo)準(zhǔn)治療組（包括達(dá)雷妥尤單PFS的主要終點(diǎn)，cilta-cel未達(dá)到中位PFS，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為11.8個(gè)月（HR=0.26；P<0.001）。Ide-cel和cilta-cel上市后的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)也有報(bào)道。11家美國機(jī)構(gòu)使ORR為76%，3個(gè)月PFS率為82%。12家美國機(jī)構(gòu)使用市售cilta-cel的經(jīng)驗(yàn)，短暫隨訪（中位5.8個(gè)月）時(shí)最佳ORR為為79%。Teclistamab是首個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的BCMABsAb，第二個(gè)是elranatamab，還有多種其他BCMA靶向藥物正在開發(fā)中（圖1C；表人地一致（50%-60%但所有這些藥對一種藥物難治是否等同于對該組中所有藥物難治，仍有待確定。正在研究多種其他BCMACART細(xì)胞產(chǎn)品（表2其中部分產(chǎn)品使用了創(chuàng)新的生產(chǎn)程序（例如CC-98633/BMS-986354）、僅重鏈BCMA結(jié)合域（例如FHVH-T）、雙抗原靶向（例如雙特異性CS1-BCMA）或異基因T細(xì)胞（例如ALLO-715）。所有產(chǎn)品的緩解率均較高(>60%)，但研究的隨訪信息不足以衡量緩解的持久性。值得注意的是，CART細(xì)胞和BsAb已經(jīng)在靶向BCMA之外進(jìn)行開發(fā)（表2特別令人感興趣的是GPRC5D，其在漿細(xì)胞上高表達(dá)，GPRC5DCART細(xì)胞的幾項(xiàng)I期研究均顯示較高的緩解率(71%-100%)。同樣，GPRC5D/CD3BsAbstalquetamab和RG6234的ORR也介于60%-70%。最后，F(xiàn)cRH5也是MM的靶點(diǎn)，cevostamab（一種直接針對FcRH5/CD3的BsAb）的I期研究顯示，在較高劑量水平下ORR為57%?？笹PRC5D和FcRH5研究納入了部分既往接受過BCMA靶向治療的受試者，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樵撊巳赫谘杆俪蔀槲礉M足需求的領(lǐng)域。毒性毒性療還具有重要的類毒性，包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS；表3）。在接受CART細(xì)胞和BsAb治療分別約為90%和70%（表3）。與CART細(xì)胞療法相比，BsAb引起的劑托珠單抗。有學(xué)者探索在cevostamab首次給藥前2小時(shí)預(yù)防性使用托珠單抗，結(jié)果僅36%的患者發(fā)生CRS治療，包括前驅(qū)用藥、替代給藥策略和預(yù)防性托珠單抗，可進(jìn)一步降低接受CART細(xì)胞和BsAb治療患者中CRS的發(fā)生率。對ICANS對患者功能和生活質(zhì)量(QoL)影響的認(rèn)知也仍在不斷發(fā)展，特別是遲發(fā)性神經(jīng)毒性，如帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、顱神經(jīng)麻痹和周圍神經(jīng)病變。MMCART細(xì)胞和雙特異性研究中均觀察到高感染率（包括≥3級(jí)表3甚至包括5級(jí)事件。Ide-cel或cilta-cel≥3級(jí)感染的發(fā)生率約為20%；MajesTEC1研究中teclistamab的≥3級(jí)感染率為45%。此外COVID-19感染也高發(fā)，其中12例死于COVID-19。所有BCMA雙特異talquetamabMonumenTAL-1研究中，≥3級(jí)感染的發(fā)生率僅為7%，可能表明GPRC5D靶向治療的感染風(fēng)險(xiǎn)低于BCMA靶向治療。（IgG水平<200mg/dL）。最近對11項(xiàng)BsAbs研究中的1185例受試者基因移植以外的MM人群中通常未觀察到的機(jī)會(huì)性感染也有報(bào)道，包括耶物治療的患者中也有長期病毒感染的報(bào)告，包括細(xì)小病毒和諾如病毒。接受BCMABsAbs治療的患者中，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率似乎略高于非BCMABsAbs治療的患者。BCMACART細(xì)胞治療后還觀察到長期淋巴細(xì)胞減少癥和低丙球蛋白血癥。在報(bào)告低丙球蛋白血癥的4項(xiàng)告COVID-19相關(guān)死亡也并不奇怪。此外COVID-19誘導(dǎo)的免疫失調(diào)（尤其是T細(xì)胞功能障礙）對其他感染的易感性以及MM對CART細(xì)胞/的最佳實(shí)踐。靶向新型抗原(GPRC5D)的新類別藥物的開發(fā)同時(shí)伴隨著一組新的毒性。GPRC5D是一種孤兒受體，其生理功能尚未明確；雖然GPRC5D在漿細(xì)胞上高表達(dá)，但在皮膚硬角化組織和毛囊內(nèi)的細(xì)胞上也有表達(dá)。使用GPRC5D靶向CART細(xì)胞或BsAbs的研究報(bào)告了皮膚和指（趾）甲變化、皮疹和口腔相關(guān)不良事件，包括味覺障礙、口干和吞咽困難（表3推測與這些組織中GPRC5D的表達(dá)有關(guān)。需要采取策略來最小化這些毒性并改善這些治療的長期耐受性。除了傳統(tǒng)的不良事件報(bào)告和分級(jí)，還需要患者為中心，關(guān)注潛在毒性和其他個(gè)體健康結(jié)局，例如CART細(xì)胞治療對患者報(bào)告功能和QoL的影響。真實(shí)環(huán)境中治療的可及性和平等性真實(shí)環(huán)境中治療的可及性和平等性考慮到臨床試驗(yàn)人群通常是高度選擇的，需要克服的障礙之一在于早期試參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。受試者傾向于更年輕、體能狀態(tài)良好、白人更多，大多數(shù)研究排除了患有各種常見共病的患者，因此在臨床試驗(yàn)典型代表性不足的患者中，臨床醫(yī)生對最有效治療的認(rèn)知存在差距。而真實(shí)世界其他疾病而無資格參加KarMMa研究，但報(bào)告的ORR和PFS值與原始研究相似。近期心肌梗死、活動(dòng)性感染和過去3-5年內(nèi)的繼發(fā)性惡性腫瘤，即使符合入組標(biāo)準(zhǔn)，老年人仍可能存在與衰老相關(guān)的脆弱性，引起臨床醫(yī)生對其毒性BsAbs臨床試驗(yàn)中入組個(gè)體基線健康的數(shù)據(jù)（包括老年評估將提高臨床醫(yī)生的洞察力，即他們的患者是否與試驗(yàn)中的患者相似，并確定可能增加毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而實(shí)現(xiàn)更明智的共同決策。另一個(gè)關(guān)鍵步驟將需要?jiǎng)?chuàng)新的方法來促進(jìn)CART細(xì)胞和BsAbs獲批后的可院。治療排序治療排序CART細(xì)胞和BsAbs的出現(xiàn)將為患者提供額外的治療選擇，但如何最好地將這些創(chuàng)新整合到患者的治療中，目前尚不明確。一項(xiàng)已發(fā)表的隨機(jī)研鑒于許多新興療法靶向相同的表位，而試驗(yàn)排除了接受過靶向這些表位治療的患者，靶向相同分子的序貫療法的作用尚不清楚。CARTITUDE-2隊(duì)列C研究入組了既往三重暴露以及非細(xì)胞BCMA治療CARTITUDE-1的BCMA初治隊(duì)列?？偟膩碚f，既往接治療的患者結(jié)局較差（中位PFS為3.2[既往BCMA]vs9.的是，MajesTEC-1隊(duì)列C研究(n=40)入組了既往接受過BCMA治療（ADC或CART）的患者，顯示teclistamab的ORR為53%；中位隨CART細(xì)胞的患者的ORR也為53%。對入組elranatamab臨床試驗(yàn)且既往接受過BCMA治療的隊(duì)列進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示ORR為46%療的患者亞組，ORR為53%(n=36)，中BsAb治療可作為BCMACART細(xì)胞治療后疾病進(jìn)展患者的有效挽救治療。實(shí)質(zhì)性的不確定性。如前所述，GPRC5D和FcRH5靶向CART細(xì)胞和/樣需要研究最佳排序應(yīng)涉及相同類別（例如BsAb轉(zhuǎn)換為BsAb）還是轉(zhuǎn)換類別（例如CART細(xì)胞轉(zhuǎn)換為BsAb）正面和反面正面和反面好、治療可及性和疾病相關(guān)特征，但在治療過程中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能會(huì)同時(shí)接受CART細(xì)胞和BsAb治療。表5總結(jié)了市售產(chǎn)品和試驗(yàn)用產(chǎn)品的關(guān)可能會(huì)發(fā)生變化。同樣，盡管目前正在以持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展的方式研究大多數(shù)雙特異性治療，但確定固定周期或緩解引導(dǎo)的持續(xù)時(shí)間治療是否可限制治療強(qiáng)度也具有重要意義。最近CART細(xì)胞研究（臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究）的一優(yōu)勢在于其是現(xiàn)成的，允許立即開始治療，并且對于疾病快速進(jìn)展的患者重要。如前所述，由于可及性和后勤問題，兩類治療的廣泛使用均可能受到限制。目前市售CART細(xì)胞產(chǎn)品以及teclistamab前3個(gè)遞增劑量給藥均需CART細(xì)胞候選資格的偏倚或假設(shè)可能限制將潛在候選者轉(zhuǎn)診至MM/CART專家。盡管teclistamab的門診給藥可能更容易在社區(qū)輸注中心完成，但初次住院的需求，以及培訓(xùn)識(shí)別/治療CRS/ICANS的人員，仍可能是一個(gè)障礙。長期血細(xì)胞減少、低丙球蛋白血癥和感染風(fēng)險(xiǎn)均是兩類治療的特性，需要強(qiáng)化支持性治療措施以確保安全性。最后，患者偏好仍然是指導(dǎo)患者接受最新治療的重要考慮因素。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)RRMM患者優(yōu)先考慮緩解率和總生存期，但給藥途徑和毒性特征仍是其他人的重要考慮因素，并可能為患者提供建議。目前缺乏關(guān)于CART細(xì)胞和BsAb治療在少數(shù)的中的療效和安全性數(shù)據(jù)，這對臨床醫(yī)生來說也是一個(gè)重大限制?？傊琈M領(lǐng)域還只是處于CART細(xì)胞和BsAb（以及其他T細(xì)胞重定向藥物）治療的起步階段，但在既往結(jié)局不佳的患者人群中顯然獲得了前所現(xiàn)率，使得綜述文章幾乎在發(fā)表時(shí)就已經(jīng)過時(shí)。目前市售藥物的批準(zhǔn)狀態(tài)是用于既往接受過4線或4線以上治療的患者，并且大多數(shù)患者接受3線五過于偏后線，使得患者在獲得市售CART細(xì)胞和BsAb治療方面存在重大治療挑戰(zhàn)。但根據(jù)KarMMa-