第八章-抗膽堿藥

AchAch－RAchE乙酸(yǐsuān)＋膽堿效應(yīng)(xiàoyìng)（M樣、N樣）抗膽堿酯酶藥膽堿(dǎnjiǎn)R激動(dòng)藥抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)活藥第二頁，共五十九頁。抗膽堿(dǎnjiǎn)藥分類M受體阻滯(zǔzhì)藥（節(jié)后～）N受體阻滯藥N1受體阻滯藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥）N2受體阻滯藥（骨骼肌松弛藥）第三頁，共五十九頁。第一節(jié)、M膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥

M1膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥：阿托品哌侖西平M膽堿受體阻斷藥M2膽堿受體阻斷藥：阿托品

M3膽堿受體阻斷藥：阿托品異丙基阿托品第四頁，共五十九頁。2023/9/83一阿托品類生物堿《神農(nóng)本草經(jīng)》記載莨菪子（天仙子）：多服此藥，兩眼發(fā)紅，狂浪奔走，能通神見鬼，升空登月，觀仙子歌舞。華佗的麻沸散的主藥《本草綱目》：“莨菪其子服之令人(lìnɡrén)狂狼放菪，故名。熱酒調(diào)服曼陀羅，少頃皆昏如醉，割瘡灸火，宜先服此，則不覺苦也”。唐代時(shí)不僅用其治病，且制成“忘形酒”古醫(yī)籍資料，莨菪類藥具有止痛、定喘、祛風(fēng)30多種病癥。

而在歐洲，直到數(shù)百年前才認(rèn)識(shí)并應(yīng)用顛茄制劑。威尼斯城婦女采用顛茄汁滴眼散瞳，以增姿色。莨菪、洋金花1831分離出純阿托品1967年證明阿托品阻斷迷走神經(jīng)興奮心臟近40年主要國內(nèi)研究第五頁，共五十九頁。2023/9/84應(yīng)

用藥

物暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎(腦膜炎，流腦、暴腦、乙腦)山莨菪堿為主中毒型細(xì)菌性痢疾山莨菪堿急性菌痢，中毒型菌痢山莨菪堿出血性腸炎山莨菪堿急性壞死性腸炎山莨菪堿腎性腦病山莨菪堿慢性氣管炎洋金花等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎局部微循環(huán)供血不足引起神經(jīng)肌肉退行性變化莨菪浸膏片，洋金花片山莨菪堿第六頁，共五十九頁。2023/9/85第七頁，共五十九頁。2023/9/86阿托品（atropine）☆阿托品是從顛茄植物中分離(fēnlí)出的生物堿，為消旋莨菪堿。現(xiàn)已人工合成。第八頁，共五十九頁。一、作用(zuòyòng)機(jī)制

競爭性拮抗M（M1～3）受體腺體——最敏感(mǐngǎn)大劑量也可阻斷N1受體(神經(jīng)節(jié))阿托品對(duì)Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。第九頁，共五十九頁。阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock(Selectivity)(Atropine)第十頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**1.抑制(yìzhì)腺體分泌唾液腺、汗腺>淚腺、呼吸道腺體>胃液臨床應(yīng)用①

——流涎

——盜汗

——全身麻醉前第十一頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**2.對(duì)眼的作用(zuòyòng)1）擴(kuò)瞳2）升高眼內(nèi)壓3）調(diào)節(jié)麻痹臨床應(yīng)用②

——虹膜睫狀體炎

——檢查眼底

——驗(yàn)光配眼鏡第十二頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**3．解除內(nèi)臟平滑肌痙攣特點(diǎn)：①作用與機(jī)體狀態(tài)有關(guān) ②不同部位解痙不同胃腸道(最強(qiáng))>膀胱>膽道,輸尿管,支氣管臨床應(yīng)用③——各種內(nèi)臟絞痛

—1）胃腸絞痛。

—2）膀胱刺激(cìjī)癥狀,遺尿癥。

—3）膽絞痛，腎絞痛。（+哌替啶）第十三頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**4．興奮心臟較大劑量解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制——加快心率、傳導(dǎo)臨床應(yīng)用④——緩慢(huǎnmàn)型心律失常

小劑量

1）心動(dòng)過緩

2）房室傳導(dǎo)阻滯（過大劑量致室顫）第十四頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**5.擴(kuò)張血管大劑量—血管擴(kuò)張(機(jī)制(jīzhì)不清)臨床應(yīng)用⑤——休克：感染性休克超劑量用藥注：伴高熱、HR過速者不用第十五頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**6.興奮(xīngfèn)中樞較大劑量較大劑量（1~2mg）可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機(jī)磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒劑量（10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。第十六頁，共五十九頁。二、藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用**臨床(línchuánɡ)應(yīng)用⑥

綜合作用—有機(jī)磷酸酯類中毒的搶救。用至阿托品化第十七頁，共五十九頁。三、不良反應(yīng)腺體口干、皮干、痰難咳、體溫↑（0.5mg）眼眼內(nèi)壓↑（青光眼禁用）、視近物模糊（1mg）、流入鼻腔(bíqiāng)吸收中毒解痙排尿困難、腹痛原因不明慎用（前列腺肥大禁用）第十八頁，共五十九頁。四、不良反應(yīng)心：心慌血管(xuèguǎn)：潮紅中樞：興奮第十九頁，共五十九頁。四、不良反應(yīng)7.中毒(zhòngdú)（副作用＋中樞作用）中毒原因：劑量過大中毒的解救：中樞興奮：安定，小量苯巴比妥對(duì)抗呼吸抑制：人工呼吸或吸氧外周作用：毛果蕓香堿，毒扁豆堿阿托品中毒（5~10mg），致死量：成人80~130mg，兒童10mg第二十頁，共五十九頁。東莨菪堿

（scopolamine)外周作用與阿托品相似，對(duì)眼和腺體作用較強(qiáng)，其特點(diǎn)是對(duì)中樞有較強(qiáng)的抑制作用(小劑量(jìliàng)鎮(zhèn)靜，較大劑量(jìliàng)催眠)

，可用于暈動(dòng)癥、麻醉前給藥和震顫麻痹(帕金森病)的治療。禁忌癥同阿托品第二十一頁，共五十九頁。山莨菪堿（anisodamine,654-2)作用與阿托品相似，稍弱，對(duì)胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性高、毒性低，中樞(zhōngshū)興奮很弱，主要用于感染中毒性休克和內(nèi)臟平滑肌絞痛。第二十二頁，共五十九頁。第二十三頁，共五十九頁。2023/9/822二、阿托品的合成(héchéng)代用品

（一）合成擴(kuò)瞳藥后馬托品(homatropine)

尤馬托品(eucatropine)特點(diǎn)：1.作用快，維持時(shí)間短。2.主要用于眼科擴(kuò)瞳，驗(yàn)光(yànguāng)及眼底檢查。第二十四頁，共五十九頁。2023/9/823

（二）、合成解痙藥

1.季銨類溴丙胺太林(propanthelinebromide,普魯本辛)

奧芬溴銨(oxyphenoniumbromide)特點(diǎn)：（1）不易通過血腦屏障，無中樞作用。（2）選擇性阻斷胃腸平滑肌、泌尿道平滑肌的M受體，對(duì)胃腸、泌尿道解痙作用強(qiáng)而持久。可減少胃酸(wèisuān)的分泌。第二十五頁，共五十九頁。2023/9/824（3）常用于胃腸及泌尿道痙攣性疼痛及胃、十二腸潰瘍病。

2.叔胺類貝那替秦(胃復(fù)康，benactyzine)特點(diǎn)：（1）易通過血腦屏障，有安定作用(zuòyòng)。（2）能緩解胃腸平滑肌痙攣和抑制胃酸泌。（3）常用于胃腸痙攣和膀胱刺激癥狀，焦慮癥的潰瘍病人。第二十六頁，共五十九頁。2023/9/825

三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平(pirenzepine)

替侖西平(telenzepine)特點(diǎn)：選擇性阻斷M1受體，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌(fēnmì)，用于消化性潰瘍病的治療。第二十七頁，共五十九頁。2023/9/826第二節(jié)N1膽堿受體阻滯(zǔzhì)藥

N1膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥

(神經(jīng)節(jié)阻滯藥)N膽堿受體阻斷藥

N2膽堿受體阻斷藥

(骨骼肌松弛藥)第二十八頁，共五十九頁。2023/9/827美卡拉明(美加明，mecamylamine)樟磺咪芬(trimetaphancamsilate)本類藥物能選擇性阻斷神經(jīng)的N1受體，阻滯Ach與N1受體的結(jié)合，從而阻滯了神經(jīng)節(jié)的沖動(dòng)傳遞(chuándì)作用。第二十九頁，共五十九頁。2023/9/828藥物對(duì)神經(jīng)節(jié)的阻滯作用無選擇性，交感和副交感神經(jīng)節(jié)均阻斷(zǔduàn)。1.阻斷交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周阻力降低；靜脈血管擴(kuò)張，回心血量減少，血壓明顯降低。臨床曾用于高血壓危象的治療。降壓作用強(qiáng)大而可靠，維持時(shí)間短。第三十頁，共五十九頁。2023/9/829目前臨床主要用于麻醉時(shí)控制血壓，以減少(jiǎnshǎo)手術(shù)區(qū)的出血。也用于主動(dòng)脈瘤手術(shù)。2.阻斷副交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如口干、便秘、擴(kuò)瞳及尿潴留等。第三十一頁，共五十九頁。2023/9/830

第三節(jié)骨骼肌松弛(sōnɡchí)藥(skeletalmuscularrelaxants)

除極化(jíhuà)型肌松藥骨骼肌松弛藥非除極化型肌松藥第三十二頁，共五十九頁。2023/9/831一、除極化型肌松藥

(depolarizing

muscularrelaxants)作用(zuòyòng)機(jī)制：藥物與神經(jīng)肌接頭后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach相似的，較持久的除極作用，使N2受體對(duì)Ach不起反應(yīng)而使骨骼肌松弛。相阻斷：N2除極作用相阻斷：占領(lǐng)N2受體，非除極作用第三十三頁，共五十九頁。2023/9/832第三十四頁，共五十九頁。2023/9/833作用特點(diǎn)：1.藥物作用的開始，常出現(xiàn)短暫的肌束顫動(dòng)。2.快速耐受性。3.抗AchE藥新斯的明不能解除其肌松藥的中毒作用，反能加強(qiáng)中毒作用。因新斯的明抑制AchE，減少琥珀膽堿(dǎnjiǎn)的代謝。4.治療量無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。第三十五頁，共五十九頁。2023/9/834琥珀膽堿(suxamethonium,succinylcholine,司可林,scoline)[藥理作用]1.肌松作用作用快、短，易于控制。靜脈注射10~30mg琥珀膽堿后，1min出現(xiàn)作用，2min達(dá)高峰，5min作用消失。琥珀膽堿在體內(nèi)(tǐnèi)被血漿AchE水解。第三十六頁，共五十九頁。2023/9/8352.肌松作用順序及恢復(fù)(huīfù)順序頸部肩胛腹部四肢面部舌咽喉咀嚼肌呼吸肌3.肌松作用強(qiáng)度以頸部及四肢松弛最明顯,其次為面部、舌、咽喉、咀嚼肌。第三十七頁，共五十九頁。2023/9/836[臨床應(yīng)用]1.松弛咽喉肌，以利于插管。支氣管鏡、食管鏡檢查。2.淺麻醉輔助用藥，以利于肌肉松弛，有利于手術(shù)(shǒushù)的進(jìn)行。[不良反應(yīng)]1.窒息過量呼吸麻痹2.肌束顫動(dòng)第三十八頁，共五十九頁。2023/9/8373.高血鉀[藥物相互作用]1.本品不能與AchE抑制劑合用(héyòng)，合用(héyòng)時(shí)會(huì)增本藥的毒性，如新斯的明，環(huán)磷酰胺，氮芥，普魯卡因，可卡因等。2.本品不能與骨骼肌松弛藥合用，合用時(shí)會(huì)增本藥的呼吸麻痹，如氨基甙類抗生素，多粘菌素B，呋塞米利尿藥。第三十九頁，共五十九頁。2023/9/838二、非除極化(jíhuà)型肌松藥(競爭型肌松藥,

competitivemuscularrelaxants)

作用(zuòyòng)機(jī)制本類藥物與Ach競爭神經(jīng)肌接頭的N2受體，阻斷Ach對(duì)N2受體的激動(dòng)作用而使骨骼肌松弛。特點(diǎn)：抗AchE藥新斯的明能解除其肌松作用。因本類藥物代謝不受AchE的影響。第四十頁，共五十九頁。2023/9/839

筒箭毒堿(d-tubocurarine)肌松順序及恢復(fù)(huīfù)順序眼部肌肉四肢肌軀干肌肋間肌膈肌特點(diǎn)：1.本藥靜注后3~6min起效，持續(xù)20~40min。2.安全性比較小，因作用時(shí)間較長，其作用不易逆轉(zhuǎn)(呼吸肌松弛)，目前臨床少用。代表藥潘冠羅寧、美多冠林、三碘季銨酚第四十一頁，共五十九頁。2023/9/840思考題1．簡述(jiǎnshù)阿托品的藥理作用、臨床應(yīng)用。第四十二頁，共五十九頁。2023/9/841二、難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯

【中毒機(jī)制】

親電子磷原子與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE。該磷?；覆荒茏孕兴?，從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)(tǐnèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀?！袄匣保篈ChE與有機(jī)磷結(jié)合后，數(shù)分或幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生老化（磷?；鶊F(tuán)的一個(gè)烷氧基斷裂(duànliè)），酶活性更難恢復(fù)。第四十三頁，共五十九頁。

抗膽堿酯酶藥的作用(zuòyòng)機(jī)制第四十四頁，共五十九頁。

【中毒(zhòngdú)表現(xiàn)】

1.急性中毒

輕度中毒：M樣癥狀為主

中度(zhōnɡdù)中毒：M樣和N樣癥狀

嚴(yán)重中毒：除M樣和N樣癥狀外，還有嚴(yán)重的CNS癥狀

第四十五頁，共五十九頁。（1）M樣癥狀瞳孔縮小，視力模糊；流涎、出汗；呼吸困難；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及小便失禁；心動(dòng)過緩、血壓下降(xiàjiàng)等。

（2）N樣癥狀興奮神經(jīng)節(jié)NM

→

心動(dòng)過速，血壓先升后降。興奮骨骼肌NN

→

全身肌束顫動(dòng)，嚴(yán)重者→肌無力甚至呼吸肌麻痹而死亡。第四十六頁，共五十九頁。

2.N樣癥狀

(1)神經(jīng)節(jié)興奮

(2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位

(3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位，故心肌收縮力增強(qiáng)，血壓上升

(4)骨骼肌NM受體激動(dòng)(jīdòng)表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)、肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹態(tài)第四十七頁，共五十九頁。

（3）CNS癥狀(zhèngzhuàng)：興奮、不安、譫語，繼而出現(xiàn)驚厥，后因過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、血壓下降以及呼吸中樞麻痹。

2．慢性毒性表現(xiàn)為：神經(jīng)衰弱綜合征（表現(xiàn)頭暈、失眠等）及多汗、腹脹，偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。第四十八頁，共五十九頁。

【中毒的防治】

⑴消除毒物移離現(xiàn)場(xiànchǎng)、除去污染衣物。經(jīng)皮吸收，溫水或肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒，碳酸氫鈉/鹽水洗胃，后導(dǎo)瀉（敵百蟲中毒不能用堿性溶液洗胃）。經(jīng)眼，碳酸氫鈉或鹽水洗眼。第四十九頁，共五十九頁。

⑵解毒藥

①M(fèi)受體阻斷藥－阿托品（迅速對(duì)抗(duìkàng)M樣作用，對(duì)中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差）

②膽堿酯酶復(fù)活藥－碘解磷定、氯解磷定

一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。第五十頁，共五十九頁。氯解磷定(Pralidoximechloride,PAM-Cl）

特點(diǎn)：水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快，不良反應(yīng)小。

【藥理作用】①恢復(fù)AChE活性：形成氯解磷定磷?；憠A酯酶，復(fù)合物裂解生成磷?；冉饬锥?，使膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)。②直接解毒