ASCO的臨床試驗(yàn)對臨床實(shí)踐的影響

2013ASCO的臨床試驗(yàn)

對臨床實(shí)踐的影響1整理ppt2013ASCO的臨床試驗(yàn)對臨床實(shí)踐的影響一線治療從國外生物標(biāo)志物檢測看臨床用藥習(xí)慣？化療與分子標(biāo)志物？維持治療繼續(xù)維持治療：一線力比泰雙藥方案繼以力比泰單藥維持vs.一線貝伐單抗三藥方案繼以貝伐單抗維持？二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測？2整理ppt2013ASCO的臨床試驗(yàn)對臨床實(shí)踐的影響一線治療從國外生物標(biāo)志物檢測看臨床用藥習(xí)慣？化療與分子標(biāo)志物？維持治療繼續(xù)維持治療：一線力比泰雙藥方案繼以力比泰單藥維持vs.一線貝伐單抗三藥方案繼以貝伐單抗維持？二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測？3整理pptBariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.法國生物標(biāo)志物研究：對10,000例NSCLC患者進(jìn)行常規(guī)EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA突變檢測和EML4-ALK基因融合評估的結(jié)果4整理ppt研究結(jié)果：生物標(biāo)志物評估(n=9911)53.8%患者突變狀態(tài)未知/其他BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.9.50.80.9271.72.63.753.8EGFR活化突變EGFR耐藥突變HER2突變KRAS突變BRAF突變PI3K突變ALK重排未知/其他5整理ppt研究結(jié)果：一線治療的類型(n=9464*)患者接受力比泰一線治療的比例最高，為36.9%BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.146.736.96.22.721.612.9Cx(TXT/TXL)Cx(VNR)Cx(PEM)EGFRTKI研究僅BSC其他*包括本分析時具有完整臨床數(shù)據(jù)的2671例患者6整理ppt研究結(jié)果：生物學(xué)指導(dǎo)的一線治療類型

EGFR突變?nèi)巳?n=1006*)EGFR突變患者一線使用EGFR-TKI的比例為55.9%，一線使用力比泰的比例為13.8%BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.*包括本分析時具有完整臨床數(shù)據(jù)的217例患者生物指導(dǎo)下的治療%是70否(延遲)10否(其他)204.611.36.75.12.613.855.9Cx(TXT/TXL)Cx(VNR)CX(PEM)EGFRTKI研究僅BSC其他7整理ppt研究結(jié)果：生物學(xué)指導(dǎo)的一線治療類型

ALK人群(n=141*)BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.*包括本分析時具有完整臨床數(shù)據(jù)的46例患者生物指導(dǎo)下的治療%是52.4否(延遲)26.5否(其他)21.14.616.32.34.72.3069.8Cx(TXT/TXL)Cx(VNR)CX(PEM)EGFRTKI研究僅BSC其他ALK人群一線使用力比泰的比例為69.8%8整理ppt分子學(xué)分析指導(dǎo)下的晚期NSCLC患者全球III期研究BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.9整理ppt研究設(shè)計(jì)分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療治療：6周期、無維持治療、無貝伐單抗主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS0-1，可測量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)計(jì)劃入組：267例(254個事件)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.招募：運(yùn)輸組織塊，篩選符合條件受試者主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存AQUA測定RRM1及ERCC1隨機(jī)分組低RRM1≤40.5高RRM1低RRM1≤40.5高RRM1低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑多西他賽+卡鉑低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑高ERCC1健擇+多西他賽多西他賽+長春瑞濱高ERCC12:1N=27510整理ppt研究結(jié)果：PFS和OS1.00.80.60.40.20.006121824303642對照組(n=92)中位PFS：6.9個月6個月PFS：56.5%研究組(n=183)中位PFS：6.1個月6個月PFS：52.0%Log-rankP=0.181PFS時間(月)1.00.80.60.40.20.00612182430364248對照組(n=92)中位OS：11.3個月12個月OS：46.6%研究組(n=183)中位OS：11.0個月12個月OS：46.1%Log-rankP=0.656時間(月)OSBeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.OS11整理pptASCO關(guān)于該研究的評論現(xiàn)有的ERCC1抗體并不可靠，在目前的階段，無論對于哪個期別的疾病，都不能用于指導(dǎo)任何臨床決策根據(jù)匯總的數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)慎重考慮是否需要繼續(xù)那些正在進(jìn)行之中的ERCC1個體化化療研究將初治適合鉑類治療患者隨機(jī)接受單藥化療的新的個體化研究必須有明確和非常充分的理由(諸如已知靶向藥物之于驅(qū)動基因突變?nèi)巳?SequistLV.,2013ASCODiscussion8000-LBA8002.12整理ppt小結(jié)目前還不能應(yīng)用分子標(biāo)志物來指導(dǎo)化療的臨床應(yīng)用；對于組織學(xué)類型及標(biāo)志物不明確的患者，健擇/鉑類仍是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案對于靶向藥物用于臨床治療，需進(jìn)行相應(yīng)靶點(diǎn)的檢測13整理ppt2013ASCO進(jìn)展對晚期NSCLC治療策略的影響一線治療從國外生物標(biāo)志物檢測看臨床用藥習(xí)慣？化療與分子標(biāo)志物？維持治療繼續(xù)維持治療：一線力比泰雙藥方案繼以力比泰單藥維持vs.一線貝伐單抗三藥方案繼以貝伐單抗維持？二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測？14整理ppt研究名稱分組患者數(shù)PFS/TTP(m)P值OS(m)P值BrodowiczGEMvsBSC138vs686.6vs5.0<0.00113.0vs11.00.19566vs33(KPS>80)25.3vs11.0HR=2.1BelaniPaclitaxelvsobservation65vs6538wvs29w0.12475wvs60w0.243Belani2010GEMvsBSC128vs1277.4vs7.70.5758.0vs9.30.838PerolGEMvsobservation154vs1553.8*vs1.9<0.000112.1vs.10.80.3867ECOG4599Bev+PCvs.PC433vs.4176.2vs.4.5<0.00112.3vs.10.30.003FLEXNP+CetuximabvsNP557vs.5684.8vs.4.80.3911.3vs.10.10.044ParamountPemvs.observation359vs.1804.1vs.2.8*0.0000616.9vs.14.00.0191AVAPERLBev+PemvsBev128vs1257.4vs.3.7<0.001Bev+Pem組還不成熟，隨訪中；Bev組15.7月*維持階段的PFSASCO之前繼續(xù)維持治療的主要III期臨床研究PirkerR,etal.Lancet2009;373(9674):1525-31.ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507.Paz-AresLG,etal.2011ASCO,Abstract#CRA7510.2011ECCO,Barlesi,etal.Abstract.34LBA.BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.

BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.ASCO2010–C.P.Belani,etal.,Abstract#7506.SandlerA,etal.NEnglJMed2006,355(24):2542-50.15整理pptPRONOUNCE研究設(shè)計(jì)在美國進(jìn)行的隨機(jī)、開放、III期優(yōu)效性研究力比泰

500mg/m2;卡鉑AUC6紫杉醇200mg/m2;卡鉑AUC6;貝伐單抗

15mg/kg入組:-既往未接受針對肺癌的全身治療-PS0/1-IIIB-IV期非鱗癌NSCLC-穩(wěn)定，接受治療的腦轉(zhuǎn)移排除:≥1度周圍神經(jīng)毒性-未得到控制的胸腔積液誘導(dǎo)階段

q21d,4周期

維持階段Q21d直至PD力比泰

(葉酸&維生素B12)+卡鉑紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗R

1:1力比泰

(葉酸&維生素B12)貝伐單抗每組180例分層因素:PS(0vs.1);性別(Mvs.F);疾病分期(M1avs.M1b)ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA800316整理ppt研究目的主要終點(diǎn)：無4度毒性的PFS(G4PFS)當(dāng)首次出現(xiàn)下列事件之一時評估這一復(fù)合終點(diǎn)4度不良反應(yīng)(低于4度不良反應(yīng)不予以評估)疾病進(jìn)展或死亡(PFS)假設(shè)HR0.75，80%的效力證明力比泰+卡鉑組較紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗組的優(yōu)效性，雙側(cè)1類錯誤概率為0.1次要終點(diǎn)PFSOS總體緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)(RECIST1.1)安全性與耐受性分析人群療效：ITT安全性：隨機(jī)和實(shí)際治療人群(RT)ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA800317整理ppt研究結(jié)果-G4PFS(ITT)ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003處危險患者Pem+Cb1828744261476310Pac+Cb+Bev1797533179300001008060402000369121618212427Pem+Cb(n=182)：中位3.9個月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位2.9個月HR=0.85;95%CI=0.70-1.04；P=0.176時間(月)G4PFS(%)18整理ppt藥物相關(guān)性3/4級不良反應(yīng)與患者最相關(guān)的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值貧血195<0.001血小板降低2410<0.001中性粒細(xì)胞降低2549<0.001粒缺性發(fā)熱020.118高血壓020.058血栓/栓塞020.058任何出血事件100.499事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值脫發(fā)

1度5.816.30.003

2度2.312.0<0.001感覺神經(jīng)病變

1度7.621.7<0.001

2度0.68.4<0.0013度0.02.40.058乏力,3/4度6.45.40.819惡心,3/4度3.57.20.151嘔吐,3/4度1.85.40.083ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003從療效上來看，兩個方案沒有差異，而從其他方面來評價的話，兩藥方案不論是使用方便度、毒性反應(yīng)還是直觀的價格，其優(yōu)勢都不言而喻19整理pptAVAPERL：研究設(shè)計(jì)RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.分層因素:性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐單抗(n=125)B組:力比泰+貝伐單抗

(n=128)貝伐單抗b

+力比泰b

+順鉑b根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD一線誘導(dǎo)4個周期

q3w(n=376)RPD持續(xù)維持治療q3w直至PD隨訪71.9%20整理ppt自誘導(dǎo)治療起的PFS-Pem+Bev維持治療組顯著優(yōu)于Bev維持治療組RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.Bev+Pem維持中位PFS：10.2個月Bev維持中位PFS：6.6個月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001時間(月)PFS0612183000.20.40.60.81.02421整理ppt自誘導(dǎo)治療起的OS-Pem+Bev維持治療組OS可達(dá)19.8月Bev+Pem維持中位OS：19.8個月Bev維持中位OS：15.9個月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32時間(月)OS0612182400.20.40.60.81.0303642RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.22整理ppt兩項(xiàng)含力比泰/順鉑一線誘導(dǎo)的維持治療研究Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.14.0月16.9月15.9月19.8月23整理ppt小結(jié)PRONOUNCE研究顯示，從療效上來看，力比泰雙藥與貝伐單抗三藥方案沒有差異，而從其他方面來評價的話，力比泰雙藥不論是在使用方便度、毒性反應(yīng)還是直觀的價格方面均有獨(dú)特的優(yōu)勢PARAMOUNT研究中力比泰單藥維持可使患者獲得16.9月的生存；AVAPERL研究中貝伐單抗維持治療可使患者獲得15.9月的生存；因此眾多研究證明力比泰單藥是繼續(xù)維持治療的有效藥物，而其他單藥維持治療的療效均未超過力比泰24整理ppt2013ASCO進(jìn)展對晚期NSCLC治療策略的影響一線治療從國外生物標(biāo)志物檢測看臨床用藥習(xí)慣？化療與分子標(biāo)志物？維持治療繼續(xù)維持治療：一線力比泰雙藥方案繼以力比泰單藥維持vs.一線貝伐單抗三藥方案繼以貝伐單抗維持？二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測？25整理pptDELTA：研究設(shè)計(jì)開放，多中心III期臨床研究，41家中心、301例患者參與主要終點(diǎn)：PFS

計(jì)劃目標(biāo)樣本量280例，基于以下假設(shè)厄洛替尼PFS優(yōu)于多西他賽(中位PFS：3.5mvs.2.5m;α=0.05[雙側(cè)];β=0.80)次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析兩組全組和EGFR野生型亞組的基線分布均衡可比N=301病理學(xué)確認(rèn)為IIIB/IV期NSCLC*接受過1或2次化療，且至少有一次含鉑方案可評估/可測量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/d多西他賽60mg/m2,q3wRDELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTrial兩組均用至進(jìn)展*UICC第6版Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.26整理pptOkano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.PFS(EGFR野生型)-化療顯著優(yōu)于EGFR-TKI厄洛替尼(n=109)：中位1.3個月多西他賽(n=90)：中位2.9個月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010對年齡、PS和組織學(xué)進(jìn)行調(diào)整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114時間(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.027整理pptCTONG0806研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、對照、開放II期臨床研究力比泰，500mg/m2,iv,d1,同時補(bǔ)充維生素和地塞米松,每3周重復(fù)局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC非鱗癌患者

既往接受過一種含鉑方案姑息性化療

EGFR18-21外顯子無突變進(jìn)展吉非替尼，口服，250mg/d進(jìn)展YangJJ,etal.ASCO2013,Abstract8042.28整理ppt研究結(jié)果－力比泰組PFS顯著優(yōu)于吉非替尼組力比泰組中位PFS4.8月，吉非替尼組中位PFS1.6月，HR=0.51(95%CI0.36~0.73,P<0.001)處危險患者力比泰7623191716吉非替尼8115