膿毒癥與膿毒性休克

膿毒癥與膿毒性休克1膿毒癥主要內(nèi)容概論1流行病學(xué)2病理生理機(jī)制3sepsis對(duì)機(jī)體的損害4sepsis的診斷52膿毒癥定義Sepsis定義---感染所致全身性炎癥反應(yīng)

感染

機(jī)體的反應(yīng)。病原微生物或潛在病原微生物毒素的入侵臨床上有細(xì)菌證據(jù)能夠確認(rèn)診斷

而無細(xì)菌學(xué)證據(jù)亦不能排除

依靠臨床表現(xiàn)協(xié)助診斷3膿毒癥

對(duì)人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大挑戰(zhàn)患病率---人口的3/1000，全球總病例數(shù)---1800萬/年

美國患病人數(shù)----75萬/年；歐洲---13.5萬/年。全世界死亡人數(shù)超過1.4萬/天

美國21.5萬/年美國平均治療費(fèi)用約$2.2萬/例，年耗資近$200億

歐洲年耗資近$100億發(fā)病人數(shù)正以年1.5％的比例增長膿毒癥45%出現(xiàn)膿毒性休克4膿毒癥的認(rèn)識(shí)歷程1980-1990年：sepsis炎癥學(xué)說發(fā)現(xiàn)了大量的炎癥因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、PAF……認(rèn)識(shí)到全身炎癥反應(yīng)是感染導(dǎo)至機(jī)體損害的重要病理生理學(xué)過程。炎癥因子的過量產(chǎn)生和釋放引起了機(jī)體的全身性不可控性炎癥反應(yīng)。符合邏輯的想法：

通過阻斷炎癥反應(yīng)治療膿毒提出抗炎策略的動(dòng)物試驗(yàn)臨床試驗(yàn)interventionNumberofstudysNumberofpatientsDeathrate(%)PvalueControlExprimentalHigh-dosesteroids≥913003539<0.05Anti-bradykinin27553639anti-PAF28705045Anti-PC(ibuprofen)35084038L-1-ra318983531Anti-TNFmAb841393635TNFsolublereceptorP75-SR11413045<0.05P55-SRphaseⅡ/Ⅲ14443934P55-SRphseⅢ113402827NOsynthaseinhibitor210595056GlauseMP.PathophysiologicbasisofsepsisconsiderationforfuturestrategiesofinterventioncritcareMed200028;s4-8抗炎治療的相關(guān)研究針對(duì)單一途徑或單一細(xì)胞因子的藥物治療大多歸于失敗膿毒癥表型的復(fù)雜性整體、器官、細(xì)胞、分子多層次分析7膿毒癥：我們做了什么？2002年巴塞羅那宣言2004年2008年2012年2012年9月

世界膿毒日膿毒癥治療指南膿毒癥定義SIRS符合≥2項(xiàng)指標(biāo):T>38或<36P>90次/minR>20次/minPaCO2<32mmHg或機(jī)械通氣WBC>12×109/L或<4×109/L,或不成熟白細(xì)胞>0.01SepsisSEVERESEPSISSepsis1器官功能障礙（器官灌注不足:血乳酸水平增加、少尿、外周循環(huán)障礙、意識(shí)狀態(tài)急性改變）SEPTICSHOCK適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇仍存在低血壓SBP<90mmHg

MAP<70mmHg沒有其他誘時(shí):SBP下降>40mmHg或<正常年齡組收縮壓>2SDSIRS合并可疑或確定的感染感染、SIRS與膿毒癥關(guān)系

了解內(nèi)容10主要內(nèi)容概論1流行病學(xué)2病理生理機(jī)制3sepsis對(duì)機(jī)體的損害4sepsis的診斷511發(fā)病率增加的原因人口老齡化新生兒增加有創(chuàng)操作增加生命支持技術(shù)提高病原微生物的變遷耐藥致病菌增加免疫功能降低了解內(nèi)容12與其他疾病比較AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000IncidenceofSevereSepsisMortalityofSevereSepsisAIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§了解內(nèi)容13膿毒癥感染主要部位熟悉內(nèi)容14膿毒癥常見致病菌G-菌（30%-50%大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷

伯菌、沙門氏菌、變形桿菌等G+菌（25%-30%）

葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等真菌（1-3%）白色念珠菌、隱球菌、曲霉菌其他寄生蟲、厭氧菌、病毒等真菌菌血癥死亡率高達(dá)50%熟悉內(nèi)容15主要內(nèi)容概論1流行病學(xué)2病理生理機(jī)制3sepsis對(duì)機(jī)體的損害4sepsis的診斷516膿毒癥病理生理機(jī)制1炎癥失衡及免疫功能紊亂2腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位及金黃色葡萄球菌外毒素

3缺血再灌注與自由基損傷了解內(nèi)容174基因多態(tài)性5二次打擊學(xué)說膿毒癥病理生理機(jī)制了解內(nèi)容18LPSLBP單個(gè)核細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞CD14TLR4MD2LPS信號(hào)啟動(dòng)介質(zhì)產(chǎn)生和釋放放大信號(hào)和傳遞到其他細(xì)胞和組織炎癥失衡及免疫功能紊亂分子復(fù)合物了解內(nèi)容19炎癥失衡及免疫功能紊亂炎癥失衡及免疫功能紊亂20炎癥失衡及免疫功能紊亂促炎介質(zhì)過度產(chǎn)生

感染抗炎介質(zhì)過度產(chǎn)生

全身反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）代償性炎癥反應(yīng)綜合征（CARS）混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）

平衡

機(jī)體痊愈細(xì)胞調(diào)亡

SIRS過度

免疫功能障礙

CARS過度

MODS

SIRS過度

休克

SIRS過度局部促炎介質(zhì)局部抗炎介質(zhì)21

腸道細(xì)菌與內(nèi)毒素移位

血培養(yǎng)陽性：有全身性感染表現(xiàn)患者死后尸檢，30%找不到感染灶腸道的細(xì)菌、毒素檢查細(xì)菌種類與腸道相一致。腸缺血損傷，腸道細(xì)菌移位已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。腸道保護(hù)：早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以降低感染發(fā)生率。腸內(nèi)具有大量分布的淋巴細(xì)胞

因而它實(shí)際還是一個(gè)免疫器官。22缺血再灌注與自由基損傷組織缺血缺氧后

無氧代謝

大量氧自由基產(chǎn)生缺血缺氧組織

恢復(fù)血供

氧自由基產(chǎn)生

對(duì)再灌組織的損傷23

基因多態(tài)性

人體對(duì)同一菌種感染的不同表現(xiàn)人類基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，遺傳學(xué)機(jī)制的差異性是許多疾病發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)因和基礎(chǔ)基因多態(tài)性是決定個(gè)體對(duì)應(yīng)激打擊的易感性、耐受性、臨床表現(xiàn)的多樣性、以及對(duì)治療反應(yīng)差異的主要因素24

基因多態(tài)性

存活的全身性感染患者有較高的全身性感染復(fù)發(fā)率，提示該感染患者對(duì)全身性炎癥反應(yīng)可能具有高敏感性。25

基因多態(tài)性

TNF-α、IL1及其受體拮抗劑IL10等均存在基因多態(tài)性。一項(xiàng)對(duì)40例重癥感染患者的研究表明，TNF-β2純合子患者的死亡率顯著高于TNF-β2雜合子。提示TNF-β2純合子是釋放高濃度TNF-α和兇險(xiǎn)預(yù)后的基因標(biāo)志。26

二次打擊學(xué)說

第一次打擊：

全身性炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的損傷第二次打擊：

第一次打擊損傷進(jìn)展再次感染.休克.缺血缺氧.再灌注等均為第二次或第三次打擊。再次打擊強(qiáng)度不如第一次，但激發(fā)的炎癥反應(yīng)往往是致命性的，二次打擊學(xué)說強(qiáng)調(diào)了感染后期處理的重要性27主要內(nèi)容概論1流行病學(xué)2病理生理機(jī)制3sepsis對(duì)機(jī)體的損害4sepsis的診斷528

一般損害

炎癥反應(yīng)

內(nèi)皮細(xì)胞損害

血管通透性增加

血容量喪失

組織、細(xì)胞水腫不同部位的組織細(xì)胞水腫產(chǎn)生不同的后果29

肺功能：早期：過度通氣——呼吸性堿中毒休克持續(xù)：急性呼吸衰伴有以下病理形態(tài)改變的——休克肺

肺水腫、肺充血、肺出血、

肺不張、透明膜形成等特征性臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性低氧血癥呼吸困難ARDSARDS急救醫(yī)學(xué)中發(fā)病率死亡率都很高的一種并發(fā)癥，呼吸窘迫、低氧血癥、發(fā)紺、肺水腫和肺順應(yīng)性降低為特征的急性呼吸衰竭。30

毛細(xì)淋巴管

休克肺：擴(kuò)張的血管旁毛細(xì)淋巴管上圖：正常肺組織下圖：休克肺合并肺水腫31腎功能變化

——

休克腎（急性腎功能衰竭）發(fā)生率僅次于肺和肝，對(duì)MODS的預(yù)后起關(guān)鍵作用表現(xiàn)：少尿或無尿，高鉀血癥，代酸，氮質(zhì)血癥，也有非少尿機(jī)制：1血容量急劇下降交感興奮血液重新分配腎灌注減少GFR功能性腎衰2持續(xù)缺血缺氧毒素釋放炎癥介質(zhì)產(chǎn)生腎小管壞死（ATN）器質(zhì)性腎衰32休克腎：示擴(kuò)張的腎小管、間質(zhì)水腫

內(nèi)毒素性休克腎上圖示毛細(xì)血管中微血栓（結(jié)締組織染色）下圖示巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞微血栓了解內(nèi)容33心功能的變化發(fā)生率較低，除心源性休克，晚期發(fā)生機(jī)制：1缺血缺氧2水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂3心肌抑制因子（MDF）4心肌內(nèi)DIC5細(xì)菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生34心功能：心衰心衰心率↑血壓↓微血栓冠狀血流↓酸中毒（H+）高血鉀（K+）MDF交感-腎上腺髓質(zhì)興奮心肌缺氧心臟活動(dòng)增強(qiáng)了解內(nèi)容35腦功能的變化早期：基本正常晚期：腦功能障礙機(jī)制：腦缺血后興奮性氨基酸谷氨酸釋放增加，攝取不足，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性效應(yīng)了解內(nèi)容36消化系統(tǒng)功能障礙

腸源性內(nèi)毒素血癥（enterogenousendotoxemia)Ischemiastasis屏障功能

Endotoxin入血37胃腸道功能的變化胃腸粘膜缺血，應(yīng)激性潰瘍

肝功能的變化發(fā)生率較高，以創(chuàng)傷感染者多見，死亡率也較高凝血－纖溶系統(tǒng)功能的變化DIC了解內(nèi)容38免疫功能的變化1早期：免疫功能增強(qiáng)補(bǔ)體C3a、C5a激活白細(xì)胞微血管通透性增加產(chǎn)生一系列血管活性物質(zhì)2細(xì)胞因子過度表達(dá)，抗炎介質(zhì)釋放，免疫功能抑制中性粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞B細(xì)胞特異性免疫功能降低吞噬、殺菌功能下降分泌抗體減少感染擴(kuò)散菌血癥敗血癥了解內(nèi)容39

高代謝

sepsis代謝的兩個(gè)基本特點(diǎn)

1.超過機(jī)體實(shí)際需要的高代謝率，即使在靜息下亦不下降2.代謝途徑異常、糖利用障礙、分解蛋白質(zhì)產(chǎn)能，營養(yǎng)底物利用差，自身消耗功能。因此被稱作為“自噬性代謝”。40可能機(jī)制：1.毒性物質(zhì)（內(nèi)毒素、酸中毒）→線粒體呼吸酶功能下降2.線粒體合成ATP的輔因子-底物減少(丙酮酸、腺苷等）3.氧自由基堆積→線粒體膜磷脂受脂質(zhì)過氧化破壞4.線粒體DNA受自由基等毒物持續(xù)破壞5.線粒體內(nèi)膜跨膜質(zhì)子梯度異?！趸?、磷酸化脫偶聯(lián)線粒體功能障礙----細(xì)胞病性缺氧41一細(xì)胞病性缺氧能量功能體現(xiàn)細(xì)胞正常生理活動(dòng)能量合成/消耗的平衡42一細(xì)胞病性缺氧能量代謝失衡——細(xì)胞代謝衰竭的核心問題組織血管自主調(diào)節(jié)功能障礙(病理性血流分布）微循環(huán)功能障礙細(xì)胞氧代謝障礙43二線粒體功能障礙細(xì)胞凋亡細(xì)胞色素C凋亡誘導(dǎo)因子激活線粒體膜損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)溶酶體破壞44膿毒癥SIRS中性粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞激活黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤→黃嘌呤黃嘌呤→尿酸活性氧增加氧自由基增加氧化損傷吞噬病原體激活釋放大量電子45三氧化應(yīng)激損傷氧化損傷脂質(zhì)過氧化損傷靶器官損傷蛋白質(zhì)損傷線粒體損傷46脂質(zhì)過氧化損傷（LPO)細(xì)胞膜Na+-Ca2+-ATP酶活性↓Na+→細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞水腫.破裂線粒體損傷Ca2+→細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑↑釋放Ca2+鈣依賴性磷脂酶鈣依賴性蛋白酶鈣依賴性核酸內(nèi)切酶心肌細(xì)胞通透性↑細(xì)胞骨架降解DNA水解心肌收縮力↓，心衰活性氧47蛋白質(zhì)損傷氧自由基→蛋白質(zhì)多肽鏈上氨基酸殘基發(fā)生氧化→蛋白質(zhì)肽鏈斷裂→蛋白質(zhì)失活脂質(zhì)過氧化物→蛋白質(zhì)→核酸交聯(lián)→蛋白質(zhì)變性活性氧→酶活性中心→酶變性→酶活性下降、失活48線粒體損傷線粒體膜氧自由基功能蛋白質(zhì)、線粒體復(fù)合體、生物酶受損氧分子供給↓線粒體電子漏出↑超氧自由基生成↑惡性循環(huán)49靶器官損傷胃腸道

心臟肺臟腎臟肝臟氧化應(yīng)激膿毒癥硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS）——氧化損傷的重要指標(biāo)50細(xì)胞凋亡炎癥反應(yīng)

組織缺氧

再灌注損傷

線粒體功能障礙

細(xì)胞凋亡、器官功能障礙

器官衰竭51

消耗性凝血?。―IC）

TNF-α、IL-1β活化凝血因子，抑制纖溶炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)激活的凝血因子、纖維蛋白在微血管床內(nèi)淤積，阻礙微循環(huán)功能凝血因子的大量消耗導(dǎo)致患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的出血傾向DIC52主要內(nèi)容概論1流行病學(xué)2病理生理機(jī)制3sepsis對(duì)機(jī)體的損害4sepsis的診斷553膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)一般指征炎癥反應(yīng)指標(biāo)

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

組織灌注指標(biāo)

器官功能障礙指標(biāo)膿毒癥①發(fā)熱②心率＞90次/分③呼吸＞30

次/分④意識(shí)狀態(tài)改變⑤明顯水腫⑥高糖血癥①白細(xì)胞增多②C反應(yīng)蛋白＞正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差③降鈣素原＞正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差①低血壓②混合靜脈血氧飽和度＞70%③心排出指數(shù)＞3.5L/（min·m2）①低氧血癥②少尿，肌酐增加③凝血異常④血小板減少⑤腹脹⑥高膽紅素血癥①高乳酸血癥（乳酸＞3mmol/L）②毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長＞2秒或皮膚出現(xiàn)花斑54sepsis分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)--PIRO系統(tǒng)P患者患病前基礎(chǔ)狀況

年齡.性別.文化.宗教.治療反應(yīng).sepsis的易感性。I感染部位.性質(zhì).程度.微生物種類.

毒素.藥物敏感性。R機(jī)體反應(yīng)嚴(yán)重程度。O器官損傷情況。55

膿毒性休克

休克的分類：分布性休克12345septicshock發(fā)病機(jī)制病理生理特征septicshock的診斷Septicshock的集束化治療56基礎(chǔ)疾病、病因診斷對(duì)休克分類低容量性心源性感染性過敏性神經(jīng)性梗阻性中毒性內(nèi)分泌性57按血流動(dòng)力學(xué)主要影響因素低血容量性分布性心源性梗阻性58

分布性休克

最常見為感染性休克

此外有中毒性.神經(jīng)源性.內(nèi)分泌性.過敏性主要特點(diǎn):無液體的直接丟失

容量不足是血管內(nèi)液體的分布改變所致59

膿毒癥性休克septicshock

septicshock是分布性休克中最常見的一種感染是septicshock的始動(dòng)因子shock是機(jī)體對(duì)感染所產(chǎn)生的反應(yīng)是自身損害的過程60分類分型

暖休克

高排低阻型

冷休克

低排高阻型

膿毒性休克掌握內(nèi)容61膿毒性休克病原微生物、內(nèi)毒素、外毒素內(nèi)皮細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞血管活性物質(zhì)細(xì)胞因子毛細(xì)血管通透性增加血漿外滲血管擴(kuò)張心肌細(xì)胞受損心泵功能障礙血容量↓血管床容量↑膿毒性休克膿毒性休克病理生理機(jī)制了解內(nèi)容62

病理生理特征

體循環(huán)阻力降低心輸出量增加組織灌注不足和組織缺氧63

septicshock的診斷--臨床診斷

1.明確的感染灶

2.全身性炎癥反應(yīng)征

3.低血壓SBp<90mmHg，較原基礎(chǔ)下降40mmHg，液體復(fù)蘇20-40ml/kg后血壓仍無反應(yīng)，靠升壓藥維持。4.低灌注表現(xiàn)5.血培養(yǎng)可有致病菌生長。64septicshock診斷--血流動(dòng)力學(xué)診斷體循環(huán)阻力下降。心輸出量正常或增高肺A高壓。65septicshock診斷--病原學(xué)診斷病原學(xué)診斷是septicshock確診的關(guān)鍵病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)感染部位明確經(jīng)驗(yàn)性病原菌分析極為重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腹部、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織感染、菌血癥是septicshock的常見原因。66經(jīng)驗(yàn)性病原菌分析重癥肺炎

不動(dòng)桿菌、金葡萄球菌、

腸桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)

肺炎鏈球菌

腦膜炎雙球菌顱腦外傷手術(shù)后顱內(nèi)感染

金葡菌、腸桿菌科、銅綠假單胞菌腹腔感染

大腸埃希氏菌

腸球菌皮膚軟組織感染

金葡菌

鏈球菌靜脈吸毒者

銅綠假單胞G-菌感染。67septicshock---監(jiān)測68監(jiān)測----血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測1心電圖（ECG）

顯示瞬時(shí)心率、心律、心肌缺血2直接動(dòng)脈測壓

迅速反映BP變化3中心靜脈壓（CVP：Centralvenouspressure）

指導(dǎo)補(bǔ)液治療了解內(nèi)容69監(jiān)測----血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測4肺動(dòng)脈楔壓（PCWP-Pulmonarycapillarywedgepressure）反映左心室前負(fù)荷正常值6-15mmHg

5心排出量（CO-cardiacoutput）

心臟指數(shù)（CI-cardiacindex）

反映心臟功能正常值：CO4-6L/minCI2.5-3.5L/min.M2了解內(nèi)容707混合靜脈血氧飽和度

正常值75%反映組織灌流和氧合

8動(dòng)脈血乳酸測定

估計(jì)休克的嚴(yán)重程度及預(yù)后正常值1-1.5mmol/L

持續(xù)升高，示病情嚴(yán)重，預(yù)后不佳9胃粘膜pH監(jiān)測

反映組織灌注監(jiān)測----血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測71Swan-Ganz導(dǎo)管了解內(nèi)容72CentralvenouscatheterThermodilutionfemoralarterialcatheter（PICCO）了解內(nèi)容73

動(dòng)脈血?dú)夥治?/p>

反映肺功能和酸堿平衡

pH7.35-7.45mmHgPaO280-100mmHg

PaCO235-45mmHgBE±3mmol/dl

血乳酸74集束化治療策略(BundleStrategy)

膿毒癥復(fù)蘇集束化策略(SepsisResuscitationBundle)膿毒癥治療集束化策略(SepsisManagementBundle)

6h內(nèi)完成：血乳酸測定血培養(yǎng)早期廣譜抗菌藥物EGDT24h內(nèi)完成：小劑量激素APCTGC限制氣道平臺(tái)壓“黃金6小時(shí)”“白銀24小時(shí)”75（二）治療

早期目標(biāo)指導(dǎo)治療1

感染的控制2

糖皮質(zhì)激素治療3

對(duì)癥治療5

低潮氣量通氣4掌握內(nèi)容76（二）治療

臟器功能保護(hù)7

免疫調(diào)理治療8

強(qiáng)化胰島素治療6

中醫(yī)中藥治療10

改善微循環(huán)9掌握內(nèi)容77液體復(fù)蘇使CVP達(dá)到8～12mmHg，但SvO2＜65%或ScvO2＜70%，Hb﹤70g/L，應(yīng)輸注紅細(xì)胞使血細(xì)胞比容＞30%，Hb升至70～90g/L早期目標(biāo)治療血小板＜5×109/L時(shí)，即給血小板懸液1~2Ｕ治療血小板在(5-30)×109/L有明顯出血傾向時(shí)應(yīng)考慮輸注血小板液體復(fù)蘇掌握內(nèi)容78

2控制感染

早期經(jīng)驗(yàn)