制劑生產(chǎn)知識(shí)概述

2制劑生產(chǎn)學(xué)問(wèn)80U青針談起：大家都知道我們“魯抗”牌青霉素粉針是國(guó)家的“金牌”產(chǎn)品，在市場(chǎng)上生產(chǎn)組織和治理?，F(xiàn)在我們就從三毛多錢(qián)、小小的一支80萬(wàn)U青針來(lái)簡(jiǎn)潔地倒針劑的根本生產(chǎn)和質(zhì)量要求：80U青針的構(gòu)成〔1〕：從上圖看出，一支粉針的組成很簡(jiǎn)潔，即使不在藥廠工作，沒(méi)有一點(diǎn)制藥學(xué)問(wèn)還要扣塞壓蓋封蠟？為什么不做成片劑？對(duì)上述原材料有什么質(zhì)量要求？是在什么條件下組裝在一起的？怎么組裝的？生怕就不是簡(jiǎn)潔幾句話(huà)能說(shuō)清楚的事情。這必需先講注射劑的學(xué)問(wèn)。注射劑：無(wú)菌粉末。我們公司的青針屬于無(wú)菌粉末。注射劑的特點(diǎn)：準(zhǔn)確。PO。的藥物，譬如青霉素會(huì)被酸性的胃液破壞，這就是青霉素不做成口服制劑，要做成粉針的緣由。缺點(diǎn)：使用不便利〔片劑、注射苦痛、制造過(guò)程簡(jiǎn)潔。4．注射劑的質(zhì)量要求：要求：嚴(yán)格進(jìn)展熱原檢查。謝產(chǎn)物，其中細(xì)菌內(nèi)毒素是造成熱原反響的主要因素。產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫上升、出汗、惡心嘔吐等不良反響，有時(shí)體溫很快升到40℃以上，使病人昏迷、虛脫，假設(shè)搶救不準(zhǔn)時(shí)會(huì)危及生命安全。大約三小時(shí)后〔其次峰熱原被人體白細(xì)胞吞噬后又分別出來(lái)1ug/kg就足以。造成成品熱原不合格。用的原輔材料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空氣干凈度不好等因素，就會(huì)造成注射劑被污染。常見(jiàn)的微粒有纖維、玻璃屑、金屬屑、細(xì)菌等，這些微粒異物注入人體后會(huì)造成較大的危害。較大的微粒可以堵塞毛細(xì)血管形成血栓，當(dāng)造成肉芽腫等危害。為了保證用要安全，藥典對(duì)微粒大小及允許限度都做了規(guī)定。⑤PHPH4—9。80U青針至少要做到：穩(wěn)定。澄明度合格。還會(huì)引起分解或變質(zhì)，因此在生產(chǎn)時(shí)必需留意防止吸潮，也就是必需嚴(yán)格把握無(wú)菌室的溫濕度，在夏天高溫高濕的天氣里，如何降溫除濕保證生產(chǎn)始終嚴(yán)密軋蓋并封蠟?！卜兜氯A力〕們制劑車(chē)間向原料車(chē)間反響比較猛烈的問(wèn)題。實(shí)際上，我們的粉針生產(chǎn)主要就是圍繞無(wú)菌、無(wú)熱原和干凈進(jìn)展的。不能消滅任何問(wèn)題和疏忽。這也是國(guó)際上要求必需貫徹GMP的緣由，我國(guó)也是。二．粉針的生產(chǎn)工藝：膠塞膠塞去離子水西林瓶滅菌枯燥滅菌枯燥原料粉無(wú)菌分裝鋁蓋無(wú)菌軋蓋、燈檢氯注洗化射洗用滌水滌外外包材標(biāo)簽檢驗(yàn)封盒〔105車(chē)間為例〕〔一、西林瓶處理：洗瓶：目前我公司所用的洗瓶設(shè)備為超聲波洗瓶機(jī)：如圖工藝過(guò)程：內(nèi)外部余水。洗后合格的西林瓶由傳送帶送入遠(yuǎn)紅外隧道烘箱。工藝條件：100000級(jí)。0.10—0.15MPa之間，壓縮空氣壓力≥0.10MPa。純化水澄明度≤2個(gè)毛點(diǎn)/100ml、無(wú)色點(diǎn)、異物；注射用水澄明度要求無(wú)毛點(diǎn)、色點(diǎn)、異物。1滴/96%。2．西林瓶枯燥滅菌目前我公司所用的西林瓶枯燥滅菌設(shè)備為遠(yuǎn)紅外滅菌隧道烘箱：如圖：該設(shè)備承受不銹鋼綱帶輸送,百級(jí)層流。在正常的生產(chǎn)過(guò)程中，隧道烘箱的網(wǎng)帶要經(jīng)過(guò)二個(gè)不同的干凈區(qū)，上面GMP〔如圖〕由超聲波發(fā)生器、超聲波清洗槽、無(wú)鹽水噴淋和空氣吹干等四局部組成，可在線對(duì)隧道烘箱網(wǎng)帶進(jìn)展清洗。如圖：工藝過(guò)程：大轉(zhuǎn)盤(pán)分道送入分裝工序。工藝條件100000。280—310350—400290—320℃。西林瓶在滅菌段運(yùn)行時(shí)間不少于5分鐘。0.8mg/支。滅菌后合格的西林瓶應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用完?！捕Ｄz塞處理：洗塞：所用設(shè)備為超聲波洗滌缸：如圖：中，承受氣流攪拌，使膠塞清洗均勻，特別是塞窩內(nèi)的污染，清洗更加便利。工藝過(guò)程：來(lái)料過(guò)篩氯化來(lái)料過(guò)篩氯化純化水漂洗注射用水漂洗控水檢查合格預(yù)烘或直接滅菌工藝條件1．2．10.060—0.100%360kg/缸，攪拌氯化時(shí)間2小時(shí)。120分鐘，全部用注射用水洗滌。膠塞滅菌。所用設(shè)備為對(duì)開(kāi)門(mén)遠(yuǎn)紅外百級(jí)膠塞烘干滅菌烘箱，如圖：工藝過(guò)程將膠塞倒入膠塞烘箱轉(zhuǎn)筒內(nèi)，關(guān)嚴(yán)轉(zhuǎn)筒門(mén)及烘箱門(mén)。動(dòng)關(guān)閉，冷風(fēng)機(jī)與電動(dòng)風(fēng)門(mén)電路將自行接通，烘箱進(jìn)入降溫階段，降溫后完畢后，關(guān)閉鼓風(fēng)機(jī)、冷風(fēng)機(jī)，風(fēng)門(mén)自行關(guān)閉。滅菌后的膠塞出箱過(guò)篩后裝入無(wú)菌塑料桶內(nèi)密封，在24小時(shí)內(nèi)用完。工藝條件。100000級(jí)。2．2．2120±5℃。滅菌后的膠塞水份不大于0.1%。滅菌后合格的膠塞應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用完。〔三。注射用水：GMP規(guī)定直接接觸藥品的包裝材料最終一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)GMP80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。我們公司粉針注射用水是純化水經(jīng)過(guò)超級(jí)纖維過(guò)濾器制備的。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是即濾即用，削減儲(chǔ)存，但用超級(jí)纖維過(guò)濾器過(guò)濾制備注射用水并沒(méi)有被認(rèn)可。9超級(jí)纖維過(guò)濾器裝置，如圖：915中空纖維超濾膜是超濾技術(shù)中最為成熟與先進(jìn)的一種形式。中空纖維外徑?0.5-2.0mm，內(nèi)徑?0.3-1.4mm，中空纖維管壁上布滿(mǎn)微孔，孔徑以能截留物質(zhì)排解，不致堵塞膜外表，可長(zhǎng)期連續(xù)運(yùn)行。所用設(shè)備為125℃-180℃。1．工藝過(guò)程1．110000018—2645%—65%。將裝有鋁蓋的鐵絲筐推入專(zhuān)用烘箱內(nèi)，關(guān)嚴(yán)箱門(mén)。翻開(kāi)烘箱加熱電源及鼓風(fēng)機(jī)電源，到溫后保溫1—1.5小時(shí)，關(guān)閉烘箱加熱30分鐘。2．鋁蓋滅菌的工藝條件：2．1120—1251—1.5小時(shí)?！参濉⒃纤帲汗に囘^(guò)程：核對(duì)原料的品名、批號(hào)、效價(jià)、數(shù)量后去掉箱皮，運(yùn)到消毒液配制間，用75%的酒精擦洗原料桶外壁，通過(guò)傳遞柜傳遞放于原料暫存間，經(jīng)紫外線照耀，由車(chē)間質(zhì)量組質(zhì)量員進(jìn)展抽檢合格后供分裝生產(chǎn)使用。工藝條件明度檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展驗(yàn)收。2．2酒精濃度：75%±1%。2．30.5小時(shí)?！参?、分裝有兩種，一種是數(shù)控螺桿分裝機(jī)，如圖：該種設(shè)備承受微機(jī)程控，裝量調(diào)整格外便利，具有參數(shù)記憶、無(wú)瓶停車(chē)，碰螺桿分裝機(jī)。另一種是氣流分裝機(jī)，這是比較老式如圖：工藝過(guò)程180檢，挑出次、壞、炸等不合格瓶。合格的西林瓶經(jīng)分裝機(jī)撥輪定位，瓶口與重量輪定量孔正對(duì)，定量孔中的帶進(jìn)入軋蓋崗位。稱(chēng)量人員隨時(shí)檢查每個(gè)定量孔的裝量狀況，并準(zhǔn)時(shí)調(diào)整至合格范圍內(nèi)。工藝條件10000100級(jí)。2．2 20—2445%—65%。分裝室呈相對(duì)負(fù)壓，環(huán)境菌落抽檢合格率不低于90%。吸粉真空度≤—0.06MPa，壓縮空氣壓力≥0.08MPa。標(biāo)示量把握：96.0—115.0%。裝量差異把握：80u注射用青霉素鈉：±6.5%。確認(rèn)各分裝機(jī)頭清潔枯燥，裝量符合規(guī)定后才能正式生產(chǎn)。落入貯粉盒。貯粉盒中藥粉準(zhǔn)時(shí)添加，保持確定粉位?？廴骺蹓耗z塞如有漏扣或脫落，應(yīng)馬上用鑷子手工補(bǔ)扣。重量盤(pán)每天生產(chǎn)完畢進(jìn)展拆洗，并用75%酒精浸泡消毒，裝量孔洗后用40—50℃烘箱內(nèi)烘干。吹粉用的壓縮空氣，應(yīng)除油、除塵、去濕及無(wú)菌過(guò)濾。吸粉用的真空管道應(yīng)至少每月沖洗一次，去除真空管道中的粉塵。發(fā)清場(chǎng)合格證。〔六、軋蓋：工藝過(guò)程：分裝后的半成品經(jīng)傳送帶送入軋蓋轉(zhuǎn)盤(pán)，在振蕩器內(nèi)參與適量鋁蓋。翻開(kāi)電源，半成品經(jīng)轉(zhuǎn)盤(pán)進(jìn)入軋蓋機(jī)撥盤(pán)，由振蕩器下來(lái)的鋁蓋，逐個(gè)扣在隨撥盤(pán)而來(lái)的半成品上，經(jīng)軋頭軋牢，送入燈檢工序，目檢將松蓋、壞類(lèi)存放分別處理。、4軋蓋及燈檢過(guò)程中應(yīng)隨時(shí)檢查松緊度、外觀狀況。工藝條件軋蓋室為干凈區(qū)，溫濕度及干凈度同分裝室。90%，軋蓋無(wú)松蓋。軋蓋消滅松蓋或其它質(zhì)量問(wèn)題，必需準(zhǔn)時(shí)停車(chē)修理。300LX?！财摺b所用的設(shè)備有封蠟機(jī)和自動(dòng)貼簽機(jī)，如圖：度，瓶頸沿臘嘴勻速滾動(dòng)，使臘液呈環(huán)狀噴在瓶頸上，到達(dá)密封的目的。工藝過(guò)程：燈檢過(guò)合格的半成品經(jīng)傳送帶至轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)，經(jīng)封蠟機(jī)各軌道進(jìn)展逐支封蠟。合格品，經(jīng)撥瓶輪，真空吸簽進(jìn)展貼簽，電熱風(fēng)吹干。貼好簽的藥瓶，手工裝入小盒中，每盒50支，盒內(nèi)放入產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一張。挑出不合格品，如白瓶，歪簽、雙簽等，然后封盒，打上工號(hào)。大包裝人員將藥品整齊地放入大紙箱內(nèi)，20盒為一箱，箱內(nèi)放入產(chǎn)品包裝合格證一張，用捆扎機(jī)打牢腰子，待入庫(kù)。工藝條件包裝崗位屬一般生產(chǎn)區(qū)。2.2 蠟溫：120—160℃。封蠟無(wú)氣泡、無(wú)蠟疙瘩、漏封等特別現(xiàn)象。吸簽真空度≤—0.05MPa。標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)由專(zhuān)人保管、領(lǐng)用。其要求如下:實(shí)際需要量領(lǐng)取。用數(shù)相符，印有批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專(zhuān)人負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷(xiāo)毀。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀應(yīng)有記錄。收后簽發(fā)清場(chǎng)合格證。三、粉針生產(chǎn)對(duì)干凈廠房要求GMP對(duì)粉針生產(chǎn)廠房有很多條款規(guī)定，而且每一條款都有嚴(yán)格規(guī)定，譬如作不得相互阻礙；廠房應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其它動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施；干凈室〔區(qū)〕的〔區(qū)〕的空氣必需凈化，并依據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣干凈級(jí)別等，現(xiàn)GMP的狀況。干凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)干凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)3,50005110,000級(jí)350,0002,0001003100,000級(jí)3,500,00020,00050010300,000級(jí)10,500,00060,000100015我們粉針生產(chǎn)廠房依據(jù)空氣干凈度級(jí)別一般劃分為四個(gè)區(qū)域：滅菌枯燥后西林瓶、膠塞出料環(huán)境及傳送軌道，我們是增加百級(jí)層流到達(dá)GMP要求的。(2)．10000級(jí)：軋蓋；無(wú)菌更衣、整理；無(wú)菌化驗(yàn)；原料桶暫存間等區(qū)域。(3).100000級(jí)區(qū)：西林瓶、膠塞清洗、滅菌枯燥。關(guān)心生產(chǎn)區(qū)：空調(diào)、膠塞氯化等。對(duì)生產(chǎn)青霉素類(lèi)等高致敏性藥品廠房GMPβ－內(nèi)酰胺構(gòu)造開(kāi)。四．人員要求：在眾多的污染源中，人是最大的污染源，這是由于：5-20倍，細(xì)菌增加5-6萬(wàn)個(gè)。102-3個(gè)/cm2,103-5個(gè)/cm2100萬(wàn)個(gè)/cm2。15-25個(gè)/人?分，行走時(shí)發(fā)生塵數(shù)為500-1000萬(wàn)個(gè)/700-5000個(gè)/人?分。因此，粉針生產(chǎn)對(duì)人員有較高的要求，具體有以下要求：對(duì)干凈室〔區(qū)〕內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格把握。其工作人員〔包括修理、關(guān)心人員進(jìn)入干凈室〔區(qū)〕的臨時(shí)外來(lái)人員應(yīng)進(jìn)展指導(dǎo)和監(jiān)視。個(gè)人衛(wèi)生制度：全部員工至少每年體檢一次，合格前方可參與生產(chǎn)操作與治理。要養(yǎng)成良好的操作衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，自覺(jué)保持衛(wèi)生清潔。勤洗手。生產(chǎn)場(chǎng)所不得吸煙，不得吃食品，不得