腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥診斷與治療課件

腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥

診斷與治療腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥

診斷與治療定義靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導(dǎo)致深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式定義靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導(dǎo)致深流行病學(xué)腫瘤相關(guān)VTE：1865年，法國(guó)醫(yī)師Armand首次報(bào)道癌癥患者合并靜脈血栓栓塞ArmandTrousseauMD流行病學(xué)腫瘤相關(guān)VTE：1865年，法國(guó)醫(yī)師Armand流行病學(xué)所有VTE中:20%發(fā)生于腫瘤患者VTE提示患者可能患隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤流行病學(xué)所有VTE中:流行病學(xué)所有腫瘤患者:15%發(fā)生有癥狀的VTE20%反復(fù)發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側(cè)DVT50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE流行病學(xué)所有腫瘤患者:流行病學(xué)腫瘤類型與VTELevitanN,etal.Medicine1999;78:285流行病學(xué)腫瘤類型與VTELevitanN,etal.流行病學(xué)癌癥合并VTE死亡率大幅升高入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率0 20 40 60 80 100 120 1401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeathLevitanN,etal.Medicine1999;78:285流行病學(xué)癌癥合并VTE死亡率大幅升高入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)發(fā)病機(jī)制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫瘤相關(guān)促凝因子細(xì)胞因子促凝反應(yīng)腫瘤相關(guān)臥床體弱瘤栓腫瘤壓迫腫瘤相關(guān)直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮

C因子損傷內(nèi)皮Virchow’s理論發(fā)病機(jī)制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤和凝血系統(tǒng)的相互反饋NicoleM.JournalofClinicalOncology2009;27(29):4902-1911PaoloP.Lancet2005;6:401-410AY.Circulation.2003.腫瘤細(xì)胞凝血系統(tǒng)生長(zhǎng)侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管促凝纖溶－抗纖溶生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子腫瘤和凝血系統(tǒng)的相互反饋NicoleM.JournaloASCO指南:術(shù)后VTE的預(yù)防所有腫瘤患者術(shù)后，應(yīng)考慮預(yù)防患者行剖腹術(shù)，腹腔鏡術(shù)，開(kāi)胸手術(shù)持續(xù)30分鐘以上應(yīng)該接受藥物預(yù)防預(yù)防至少持續(xù)至術(shù)后7－10天,伴隨有高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者接受大型手術(shù)后需延長(zhǎng)預(yù)防期至4周ASCO指南:術(shù)后VTE的預(yù)防所有腫瘤患者術(shù)后，應(yīng)考慮抗凝禁忌NCCN-2010ASCO-2007抗凝藥物相關(guān)禁忌請(qǐng)參考經(jīng)審批的藥物說(shuō)明書抗凝禁忌NCCN-2010抗凝藥物相關(guān)禁忌請(qǐng)參考經(jīng)審批的藥物腫瘤相關(guān)VTE治療NCCN-2010ASCO-2007腫瘤相關(guān)VTE治療NCCN-2010非藥物性間斷式氣囊靜脈壓迫(IPC)彈力襪Inferior腔靜脈過(guò)濾器藥物普通肝素(UH)低分子量肝素(LMWH)口服抗凝劑介入治療腫瘤相關(guān)VTE治療非藥物性間斷式氣囊靜脈壓迫(IPC)彈力襪Inferior藥VTE治療推薦－1確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開(kāi)始治療可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射如選華法林長(zhǎng)期用藥，應(yīng)有至少5-7天過(guò)渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在2~3之間VTE治療推薦－1確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開(kāi)始治療VTE治療推薦－2DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個(gè)月以上的治療VTE治療推薦－2DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個(gè)月以上的低VTE治療推薦－3推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長(zhǎng)期治療無(wú)抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝治療VTE治療推薦－3推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）普通肝素

需監(jiān)測(cè)APTT，血小板計(jì)數(shù)

長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素

無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)

生物利用度接近90％

嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑

需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR值

易受許多藥物及富含維生素K食物的影響

VTE治療推薦－4普通肝素

需監(jiān)測(cè)APTT，血小板計(jì)數(shù)

長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致MALT的研究設(shè)計(jì)KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5302名無(wú)治療實(shí)體惡性腫瘤患者*第1和2周:每天2次0.4mL如<50kg0.6mL如50-70kg0.8mL如>70kg第3到6周:相同劑量每天1次那屈肝素(n=148)*安慰劑(n=154)死亡率?循證依據(jù)

無(wú)VTE腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)：

MALT的研究設(shè)計(jì)KlerkCPWetal.JCl對(duì)于平均壽命>6個(gè)月的癌癥患者，

低分子肝素組療效更好KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5生存p=.010隨機(jī)化后時(shí)間（月）對(duì)于平均壽命>6個(gè)月的癌癥患者，

低分子肝素組療效更好Kl月3020100累積病情進(jìn)展時(shí)間1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p<0.001月50403020100累積生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p<0.001順鉑+吉西他濱+那屈肝素

0.3mLod(n=34)2.順鉑+吉西他濱

(n=33)IcliF

etal.ProcAmSocClinicalOncol2003;22:286

生存率病情進(jìn)展時(shí)間低分子肝素延長(zhǎng)無(wú)VTE

晚期胰腺癌患者生存期月3020100化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究研究對(duì)象發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的腫瘤患者肺癌乳腺癌胃腸道腫瘤(胃、結(jié)腸、直腸、胰腺)卵巢癌頭&頸部腫瘤ECOG功能狀態(tài)<=2(能下床活動(dòng)患者)研究排除進(jìn)行輔助化療或新輔助化療的患者2009年《theLancet》

化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究研究對(duì)象20091166例接受化療的腫瘤患者安慰劑隨機(jī)化*1:2那屈肝素3800IU(0,4ml)OD從化療起始日(第1輪化療或新療程)計(jì)劃貫穿整個(gè)化療過(guò)程或最高持續(xù)4個(gè)月

4個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效分析&隨訪1年*那屈肝素組每隨機(jī)入選2名患者，安慰劑組入選1名患者安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心、基于臨床結(jié)果的研究化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究設(shè)計(jì)1166例接受化療的腫瘤患者安慰劑隨機(jī)化*那屈肝素從化化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究:

那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)2個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者(那屈肝素組4.0%(7/199)，安慰劑組8.8％(7/80)。NNT=22.7)NNT(有序治療例數(shù))=22.7:每治療22.7個(gè)肺癌患者可減少1例肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率％P=0.033P=0.177P=NS化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究:

那屈肝素組顯總結(jié)減少不良事件提高患者生存質(zhì)量總結(jié)減少不良事件肺血栓栓塞(PE)診斷與治療肺血栓栓塞(PE)診斷與治療術(shù)后2周為VTE高發(fā)期多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀DVT出現(xiàn)后3-7天為PE高發(fā)期5-10%的癥狀性PE可在1h內(nèi)發(fā)生休克或死亡，另有50%患者可出現(xiàn)右心功能受損征象80%患者在PE發(fā)生后28天內(nèi)血栓會(huì)完全溶解，另一部分則可能發(fā)生肺血管受損或肺動(dòng)脈高壓病理生理術(shù)后2周為VTE高發(fā)期病理生理病理生理30-50%肺血管床阻塞才會(huì)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)赑E發(fā)生24~48小時(shí)后，可再次因血栓脫落或右心功能失代償而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)低心輸出量和通氣血流比失衡可導(dǎo)致低氧血癥病理生理30-50%肺血管床阻塞才會(huì)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變臨床表現(xiàn)肺梗塞三聯(lián)征

咯血呼吸困難胸痛臨床中并不常見(jiàn)僅在不到20%的患者中存在臨床表現(xiàn)肺梗塞三聯(lián)征影像學(xué)胸片CTPA肺通氣血流灌注超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈造影磁共振血管成像MRA實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血常規(guī)凝血功能D-dimer血?dú)夥治鲂碾妶D肌鈣蛋白T升高腦鈉肽(BNP)或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高診斷評(píng)估方法影像學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)診

胸片Hampton’shump征

Westermark征僅少數(shù)患者可觀察到這兩種征象胸片Hampton’shump征Westermark征心電圖心動(dòng)過(guò)速或非特異性的ST/T改變急性肺心病或右心勞損波形肺性P波或II導(dǎo)聯(lián)T波高尖電軸右偏右束支傳導(dǎo)阻滯心電圖心動(dòng)過(guò)速或非特異性的ST/T改變超聲心動(dòng)圖PE患者應(yīng)行超聲心動(dòng)圖明確右心結(jié)構(gòu)和功能變化右心負(fù)荷過(guò)重的表現(xiàn)，如右心室壁局部運(yùn)動(dòng)幅度降低，右心室和(或)右心房擴(kuò)大超聲心動(dòng)圖PE患者應(yīng)行超聲心動(dòng)圖明確右心結(jié)構(gòu)和功能變化右心負(fù)血液學(xué)檢查WBC部分患者WBC可高達(dá)20,000×109/LHgb/Hct一般不影響血紅蛋白含量BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白反應(yīng)患者心衰程度和心肌損傷程度的指標(biāo)協(xié)助判斷PE患者的危險(xiǎn)度分層血液學(xué)檢查WBCD-dimer纖維蛋白降解產(chǎn)物，循環(huán)半衰期4-6小時(shí)診斷PE敏感度92%～100%，特異度40%～43%手術(shù)、外傷、急性心梗時(shí)也增高主要價(jià)值在于排除PE低度可疑患者首選血漿D-二聚體測(cè)定，若低于500μg/L可排除APTE高度可疑APTE無(wú)論血漿D-二聚體檢測(cè)結(jié)果如何，均需CT肺動(dòng)脈造影等重要評(píng)價(jià)檢查D-dimer纖維蛋白降解產(chǎn)物，循環(huán)半衰期4-6小時(shí)肺通氣灌注顯像Tc-99m標(biāo)記的溶液或碳微顆粒正常可基本排除PE1個(gè)以上的節(jié)段性灌注缺損提示可能存在PE，如結(jié)合高度可疑臨床表現(xiàn)可基本診斷PE放射暴露量較螺旋CT少肺通氣灌注顯像Tc-99m標(biāo)記的溶液或碳微顆粒CT肺動(dòng)脈造影(CTA)臨床確診PE的最常用方法CT肺動(dòng)脈造影(CTA)臨床確診PE的最常用方法CT肺動(dòng)脈造影確定血栓栓塞位置和負(fù)荷評(píng)價(jià)對(duì)右心功能的影響CT肺動(dòng)脈造影確定血栓栓塞位置和負(fù)荷CT肺動(dòng)脈造影優(yōu)點(diǎn)快速可確診敏感性和特異性較高可評(píng)價(jià)右心功能缺點(diǎn)射線量大對(duì)比劑腎病確定段及亞段動(dòng)脈水平栓塞情況較困難CT肺動(dòng)脈造影優(yōu)點(diǎn)肺動(dòng)脈造影診斷金標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)為血流截?cái)嗷虺溆睋p急性PE中有一定風(fēng)險(xiǎn)右心衰或出血應(yīng)用較少肺動(dòng)脈造影診斷金標(biāo)準(zhǔn)溶栓療效觀察指標(biāo)呼吸困難好轉(zhuǎn)HR減慢，BP升高，脈壓增寬動(dòng)脈血?dú)夥治鍪綪aO2上升，PaCO2回落心電圖提示急性右室擴(kuò)張表現(xiàn)好轉(zhuǎn)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)D-dimer水平顯著提高荊志成等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2004;84:1932-1934.溶栓療效觀察指標(biāo)呼吸困難好轉(zhuǎn)荊志成等.中華醫(yī)學(xué)雜志.抗凝治療對(duì)于疑診PE的患者即需立即啟動(dòng)抗凝治療是降低住院期間死亡率的關(guān)鍵措施臨床中絕大多數(shù)患者應(yīng)用低分子量肝素抗凝治療抗凝治療對(duì)于疑診PE的患者即需立即啟動(dòng)抗凝治療抗凝治療周末住院的PE患者預(yù)后差于周中住院患者主要原因?yàn)閱?dòng)抗凝治療的時(shí)間延后Circulation.2009;119:962-968周末住院周中住院抗凝治療周末住院的PE患者預(yù)后差于周中住院患者Circula抗凝治療-華法林維生素K拮抗劑-華法林的應(yīng)用問(wèn)題抗凝治療-華法林維生素K拮抗劑-華法林的應(yīng)用問(wèn)題抗凝治療-普通肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快，適用于高危出血患者不經(jīng)腎臟代謝適用于嚴(yán)重腎功能不全患者(CrCl<30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）發(fā)生率相對(duì)高需要監(jiān)測(cè)aPTT抗凝治療-普通肝素起效快抗凝治療-低分子量肝素分子量4000-5000kDa根據(jù)體重給藥嚴(yán)重腎功能不全(CrCl<30ml/min)治療劑量需減量使用預(yù)防劑量無(wú)需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測(cè)肝功能抗凝治療-低分子量肝素分子量4000-5000kDa腔靜脈濾器

?適應(yīng)征抗凝治療禁忌抗凝治療出血性并發(fā)癥或近期有出血史中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞，腫瘤，創(chuàng)傷或近期