腸道菌群與糖尿病肥胖防治新靶點(diǎn)

111腸道菌群——

肥胖/糖尿病防治新靶點(diǎn)整理ppt222

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略

整理ppt333

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略

整理ppt444你和“另一個(gè)你”3500+種9個(gè)1:1100倍人體細(xì)菌種類細(xì)菌菌門細(xì)菌數(shù)/人體細(xì)胞數(shù)細(xì)菌基因數(shù)/人體基因數(shù)腸道菌群基因組信息的總和被稱為腸道宏基因組,是控制人體健康的人類第二基因組,與人體自身基因組共同影響著機(jī)體生理代謝。體內(nèi)細(xì)菌/自身細(xì)胞比例約為1:1*，人體中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特異性。整理ppt555人與腸道菌群休戚與共的一生

“無菌體”順產(chǎn)剖宮產(chǎn)母乳喂養(yǎng)奶粉喂養(yǎng)微生物組穩(wěn)定“核心微生物組”豐度↑復(fù)雜度↑性別特異性的微生物群落轉(zhuǎn)換到固體食物微生物豐度↑豐度↓多樣性↓Cell.2017Dec14;171(7):1481-1493.整理ppt666腸道菌群研究方法①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組等功能組比宏基因組具有更高的擾動(dòng)敏感度和變化性，更適于菌群功能特性的研究；②應(yīng)注意組學(xué)研究中存在的大量未知（細(xì)菌分類、基因、蛋白、代謝物）和菌群整體功能的動(dòng)態(tài)變化及冗余；③對(duì)未知功能的菌群基因可依其同源性進(jìn)行歸納，并根據(jù)出現(xiàn)頻率總結(jié)出最需研究的基因列表，用體外、動(dòng)物和人體試驗(yàn)，對(duì)可能影響健康/疾病的基因功能進(jìn)行針對(duì)性研究；④整合組學(xué)研究可揭示新的菌群功能。TrendsinMicrobiology.HumanGutMicrobiome:FunctionMatters.DOI:10.1016/j.tim.2017.11.002整理ppt777技術(shù)幫我們更全面準(zhǔn)確了解腸道菌群Diabetes62:3341–3349,2013整理ppt888腸道菌群的組成Science,2005.308(5728):p.1635-8.整理ppt999腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）低G+C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高，超過60%多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽（多糖代謝終產(chǎn)物）其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境，為典型益生菌擬桿菌門（Bacteroidetes

）革蘭氏陰性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%-48%參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌、卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放線菌門（Actinobacteria）高G+C含量的革蘭氏陽性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%其中雙歧桿菌屬能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境，保護(hù)腸屏障，為典型益生菌變形菌門（Proteobacteria）兼性厭氧菌生理情況下腸道菌群中占比＜1%多數(shù)變形菌均屬于致病菌，如常見的大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等整理ppt101010腸道菌群對(duì)人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)預(yù)防病原體定植免疫調(diào)節(jié)合成有益物質(zhì)、維生素調(diào)節(jié)生物活性脂肪酸組織合成，調(diào)節(jié)腸源性肽分泌ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.整理ppt111111影響因素生活方式應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變抗生素阿卡波糖二甲雙胍辛伐他汀地高辛FUT2基因FXR基因TLR基因NatRevMicrobiol.2013;11(9):639-47.TrendsEndocrinolMetab.2015;26(12):758-70飲食、運(yùn)動(dòng)、抽煙、作息等整理ppt121212腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.研究為探討宿主基因和飲食對(duì)腸道菌群的影響，對(duì)野生型和Apoa-I敲除小鼠均分別進(jìn)行高脂飲食飼養(yǎng)或正常飲食飼養(yǎng)25周主成分分析結(jié)果表明，飲食結(jié)構(gòu)的改變可以解釋腸道菌群的結(jié)構(gòu)總變異的57％，而遺傳學(xué)變異占不超過12％整理ppt131313人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良后果人工甜味劑（本研究中采用有糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）通過改變腸道菌群引起葡萄糖耐受不良Nature.Artificialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiota.DOI:10.1038/nature13793整理ppt141414尼古丁對(duì)腸道菌群的影響ChemicalResearchinToxicology.DOI:10.1021/acs.chemrestox.7b00162尼古丁干預(yù)的雄性小鼠中，細(xì)菌碳水化合物代謝途徑的差異性改變與較低的體重增加一致；氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA修復(fù)基因也在這些小鼠腸道菌群中特異性富集在雌性和雄性小鼠中，尼古丁造成的腸道菌群組成變化存在差異整理ppt151515衰老進(jìn)程中腸道微生物組整理ppt161616

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略

整理ppt171717腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對(duì)消化的作用Bocci提出腸道微生物菌群有代謝功能，認(rèn)為其是“被忽略的人體器官”。JunjieQin等首次用測序鑒定了124個(gè)歐洲人的糞便標(biāo)本中的微生物基因。同時(shí)進(jìn)行了基因組的功能性分析1886年1992年2010年Gordon實(shí)驗(yàn)室發(fā)表第一篇腸道菌群與肥胖關(guān)系的論文2004年JunjieQin等對(duì)345個(gè)中國人的腸道菌群測序，最終確定了可用于二型糖尿病分類的23個(gè)腸道生物標(biāo)記物。2012年整理ppt181818Jeffreygordon教授

開啟了腸道菌群與代謝疾病熱潮Jeffreygordon美國科學(xué)院、醫(yī)學(xué)院雙料院士、圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授2004年，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有助于宿主從食物中獲得更多熱量1。2005年，發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦小鼠的腸道菌群組成不同2。2006年，肥胖病人擬桿菌門下降，厚壁菌們上升3。1.B?ckhedF,rtal.ProcNatlAcadSciUSA.2004Nov2;101(44):15718-23.2.LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.3.LeyRE,etal.Nature.2006Dec21;444(7122):1022-3.整理ppt1919192型糖尿病患者的腸道菌群改變?cè)撗芯堪l(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征為：中度腸道微生物菌群失調(diào)，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)QinJ,etal.Nature.

2012Oct4;490(7418):55-60.

圓形面積大小表示宏基因組連鎖群中基因數(shù)量；圓形顏色表示其所屬分類整理ppt202020肥胖患者腸道菌群的改變研究對(duì)比87名肥胖兒童/青少年和56名健康兒童/青少年，發(fā)現(xiàn)肥胖組與健康對(duì)照組的腸道菌群構(gòu)成顯著不同在肥胖組中，厚壁菌門、變形菌門、放線菌門明顯更豐富，在健康的對(duì)照組中擬桿菌更豐富BiomedResInt.2017;2017:7585989.

整理ppt212121腸道菌群與肥胖/糖尿??？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoComes

first?科赫法則Koch科赫法則是證明一種病菌與一種疾病之間因果關(guān)系最強(qiáng)的“邏輯法則”整理ppt222222

無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.

OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小整理ppt232323腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.平均隨訪9年結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)罹患T2DM患者在基線時(shí)16S-rDNA水平顯著高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的1.35倍及1.18倍糖尿病組非糖尿病組整理ppt242424腸道菌群如何影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmunology.DOI:10.3389/fimmu.2017.01353整理ppt252525肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖相關(guān)菌群改變宿主的能量獲取、胰島素抵抗、炎癥及脂肪堆積；某些菌株及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)）可通過迷走神經(jīng)刺激直接或通過免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制間接靶向腦，從而調(diào)節(jié)中樞食欲及食物獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)。TheLancetGastroenterologyandHepatology.DOI:10.1016/S2468-1253(17)30147-4整理ppt262626腸道菌群對(duì)肥胖的影響機(jī)制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機(jī)制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲(chǔ)體重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.整理ppt272727腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.腸道菌群通過其結(jié)構(gòu)組分或代謝產(chǎn)物，引發(fā)慢性炎癥，影響脂肪代謝和激素分泌等，引起胰島素敏感性改變整理ppt282828腸道菌群對(duì)2型糖尿病的影響機(jī)制HarrisK,etal.JObes.2012:879151.整理ppt292929SCFAs對(duì)2型糖尿病的影響機(jī)制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）SCFA激活(Gpr41)導(dǎo)致腸道PYY增加，抑制腸蠕動(dòng)激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)，減少脂肪積聚促進(jìn)小腸糖異生(IGN)抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.2014

Sep;63(9):1513-21.整理ppt303030腸道菌群如何影響1型糖尿病CurrDiabRep.2017Sep23;17(11):105.整理ppt313131可能機(jī)制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.ClinChem.2013Apr;59(4):617-28.整理ppt323232

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療策略

整理ppt333333腸道菌群：從發(fā)病機(jī)制到治療前景藥物靶點(diǎn)

菌群移植

飲食運(yùn)動(dòng)代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.整理ppt343434鍛煉InternationalJournalofSportsandExerciseMedicine.DOI:10.23937/2469-5718/1510069整理ppt353535飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)整理ppt363636地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風(fēng)格膳食纖維和不飽和脂肪酸與高水平的有益菌相關(guān)蔬菜，水果，谷類，茶葉，咖啡及酒中富含茶多酚茶多酚成分與益生菌相關(guān)地中海飲食對(duì)腸道菌群存在有利影響KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)整理ppt373737補(bǔ)充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.2017Dec7;18(12).pii:E2645.整理ppt383838中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMicrobiology.DOI:10.3389/fmicb.2017.02146整理ppt393939槲皮素+白藜蘆醇調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）調(diào)節(jié)腸道菌群組成，相比于HFD組，顯著減低毛螺菌科等與肥胖相關(guān)的菌科的豐度，增加Akk菌等與緩解肥胖相關(guān)的菌科/菌屬的豐度。FoodandFunction.DOI:10.1039/C7FO01383C整理ppt404040小檗堿一項(xiàng)meta分析，納入27項(xiàng)RCT研究，納入2569例患者旨在評(píng)價(jià)黃連素治療T2DM患者的有效性研究結(jié)果示，黃連素可改善T2DM患者的血糖LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.整理ppt414141小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.整理ppt424242益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機(jī)體能量平衡益生元（Prebiotics）：一種膳食補(bǔ)充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長與活性而對(duì)寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對(duì)照組Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05#P<0.1整理ppt434343益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對(duì)照組Ob-Pre：益生元喂食組

*P<0.05EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86該研究中，遺傳（ob/ob）或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯拷Y(jié)果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善與對(duì)照組相比，長期喂食益生元后，小鼠分泌GLP-1增加，腸道胰高血糖素mRNA表達(dá)增加益生元可改善肥胖小鼠腸道內(nèi)分泌激素分泌整理ppt444444益生元組患者能量攝入下降ParnellJA,etal.AmJClinNutr2009;89:1751–9.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照研究，48名BMI>25kg/m2的健康成年人隨機(jī)分配至益生元組（低聚果糖，21g/d）或?qū)φ战M（麥芽糊精），研究時(shí)間12周研究結(jié)果示，益生元組受試者能量攝入顯著下降*益生元治療前后差異顯著，P<0.05?益生元組與對(duì)照組差異顯著，P<0.05益生元治療組糖代謝改善§益生元組與對(duì)照組差異顯著，P<0.05研究結(jié)果示，益生元組受試者胰島素水平及血糖水平均低于對(duì)照組整理ppt454545降糖藥物

二甲雙胍增加可產(chǎn)生短鏈脂肪酸及可降解粘蛋白的細(xì)菌的豐度；α-糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖）可增加乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌，并增加Dialister的豐度，后者與HbA1c呈負(fù)相關(guān)；GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑等其它抗糖尿病藥物對(duì)菌群失調(diào)也有積極作用，但對(duì)調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌比率仍未有一致結(jié)論；降糖藥作用的發(fā)揮可能與特定菌群有關(guān)。Genes.EffectsofAntidiabeticDrugsonGutMicrobiotaComposition.DOI:10.3390/genes8100250整理ppt464646降糖藥物——二甲雙胍NatMed.2017Jul;23(7):850-858.整理ppt474747二甲雙胍治療促進(jìn)腸道細(xì)菌的生長移植接受二甲雙胍治療的腸道菌群能提高小鼠的糖耐量NatMed.2017Jul;23(7):850-858.整理ppt484848降糖藥物——阿卡波糖在未治療的