基于治療藥物監(jiān)測(cè)的美羅培南個(gè)體化治療方案的應(yīng)用

基于治療藥物監(jiān)測(cè)的美羅培南個(gè)體化治療方案的應(yīng)用

近年來(lái)，醫(yī)療技術(shù)和治療藥物取得了很大進(jìn)步，但重癥感染患者的臨床預(yù)后沒(méi)有明顯改善，發(fā)病率和死亡率仍然很高。治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeuticdrugmonitoring,TDM)常用來(lái)針對(duì)那些治療指數(shù)窄的藥物,從而減少毒副作用的發(fā)生或增強(qiáng)療效。同時(shí),用來(lái)優(yōu)化給藥方案以應(yīng)對(duì)患者間個(gè)體差異較大導(dǎo)致的藥物PK參數(shù)變化。多年來(lái),臨床上已對(duì)萬(wàn)古霉素、抗癲ue47d藥、抗精神病藥等常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。因此,筆者在本研究設(shè)計(jì)了臨床隊(duì)列研究,考察基于TDM的個(gè)體化給藥方案是否有利于增加重癥患者美羅培南的PK/PD靶目標(biāo)達(dá)標(biāo)率,以及是否有助于提高抗感染治療的效果。1材料和方法1.1分組及排除標(biāo)準(zhǔn)本院應(yīng)用美羅培南(商品名:美平,日本住友株式會(huì)社)治療的住院患者共36例納入研究,收集患者人口學(xué)信息,臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查以及血藥濃度數(shù)據(jù)。暴露隊(duì)列為2015年7月—12月前瞻性收集本院住院應(yīng)用美羅培南并根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量的患者18例設(shè)為干預(yù)組。比較隊(duì)列為2015年1月—6月本院住院應(yīng)用美羅培南并進(jìn)行TDM,但未根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量的患者中簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣18例設(shè)為對(duì)照組。該研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有參與者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)需要美羅培南治療;(3)美羅培南療程>4d并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠或哺乳期患者;(2)缺乏臨床及實(shí)驗(yàn)室抗感染評(píng)價(jià)指標(biāo)者。(3)治療期間使用丙戊酸鈉者。兩組間體質(zhì)量指數(shù)、APACHEⅡ評(píng)分、肌酐清除率等各項(xiàng)指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。感染特征上肺炎占大多數(shù),兩組分別為67.0%和72.0%。而醫(yī)院獲得性感染在兩組都是主要來(lái)源,分別為83.0%和88.0%,見表1。1.2藥物定量分析采用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定美羅培南血藥濃度。分別在給藥第2天和第4天給藥前測(cè)定谷濃度。1.3干預(yù)干預(yù)規(guī)則干預(yù)組根據(jù)基于第2天血藥谷濃度結(jié)果按事先制定好的給藥方案調(diào)整規(guī)則(圖1)進(jìn)行干預(yù)。對(duì)照組僅根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行給藥方案調(diào)整。兩組美羅培南靜脈滴注時(shí)間為30min。將100%T>4MIC(兩次給藥間隔時(shí)間內(nèi)血藥濃度始終大于4倍的MIC值)即C1.4臨床失敗評(píng)估在研究第7天分別評(píng)價(jià)患者臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效。臨床治愈為患者與感染相關(guān)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(不包括細(xì)菌學(xué)檢查)恢復(fù)至正常。臨床失敗為治療后癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化。細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)分為有效和無(wú)效。其中細(xì)菌學(xué)有效為細(xì)菌清除和假定清除,細(xì)菌學(xué)無(wú)效為細(xì)菌未清除和假定未清除1.5連續(xù)變量的統(tǒng)計(jì)與表達(dá)采用GrapmPadPrism6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)變量采用中位數(shù)加四分衛(wèi)距(IQR)方式表示,并使用t檢驗(yàn)。對(duì)分類變量采用數(shù)值和百分比方式表達(dá),并使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1美羅培南谷濃度測(cè)定本研究共獲得美羅培南TDM谷濃度數(shù)據(jù)72次。其中對(duì)照組、干預(yù)組在治療第2天和第4天分別測(cè)定美羅培南谷濃度1次。見圖2。在調(diào)整前(第2天)對(duì)照組和干預(yù)組美羅培南谷濃度分別為5μg·mL在PK/PD達(dá)標(biāo)率方面,若以C2.2異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義對(duì)照組和干預(yù)組臨床治愈率分別為72.2%和83.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.437),失敗率分別為27.8%,16.7%。對(duì)照組細(xì)菌清除率為55.5%,干預(yù)組僅為88.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。3tdm結(jié)果的臨床效果已有大量臨床研究證實(shí)抗感染藥物PK/PD達(dá)標(biāo)率與療效密切相關(guān),如何提高抗感染藥物的PK/PD達(dá)標(biāo)率是近年來(lái)抗感染藥物合理應(yīng)用的一個(gè)研究重點(diǎn)。研究者嘗試通過(guò)持續(xù)性輸注、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)模型設(shè)計(jì)給藥方案等方式獲得更好的PK/PD達(dá)標(biāo)率。本研究中,筆者發(fā)現(xiàn)基于TDM結(jié)果的給藥方案調(diào)整策略相比經(jīng)驗(yàn)性給藥有助于提高PK/PD達(dá)標(biāo)率,以及獲得更好的療效。本研究中TDM結(jié)果顯示,干預(yù)組不但谷濃度明顯提高,而且細(xì)菌清除率顯著優(yōu)于對(duì)照組。但兩組間臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能是由于兩組在總體抗感染治療中有其他臨床治療因素的影響,也可能本研究樣本量偏少導(dǎo)致。值得注意的是,當(dāng)以中介值MIC=8μg·mL雖然TDM在提高美羅培南PK/PD達(dá)標(biāo)率上有著潛在優(yōu)勢(shì),但在安全性上仍缺乏足夠研究。美羅培南的谷濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率關(guān)系仍不明確,使得目前無(wú)法運(yùn)用