紫杉醇的發(fā)展歷程

紫杉醇

Paclitaxel

一.紫杉醇的發(fā)展史1971年，Wanj及其同事從歐洲短葉紅豆杉中分離得到一種具有細(xì)胞毒性的新化合物，命名為紫杉醇(Paclltaxel，現(xiàn)已商品化，其注冊(cè)名為Taxol)，藥理實(shí)驗(yàn)證明，它具廣譜抗癌作用，但由于其天然含量極低，故而在當(dāng)時(shí)并未引起人們的注意，直到1977年，HorwitZ博士發(fā)現(xiàn)其抗癌機(jī)理在于能夠與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合裝配成微管二聚體，從而抑制細(xì)胞中微管的正常生理解聚，使細(xì)胞有絲分裂停止在G2期及M期，阻止了癌細(xì)胞的快速繁殖，這一機(jī)理與上述紡錘體毒性的抗癌藥物（如長(zhǎng)春新堿與秋水仙堿）的作用機(jī)制恰好相反，從而引起隨后20多年關(guān)于該屬植物的廣泛研究。

二.紫杉醇的作用機(jī)理及代謝紫杉醇是二萜類化合物,為白色結(jié)晶性粉末,相對(duì)分子質(zhì)量為853.9，熔點(diǎn)為213～216℃,無臭，無味,具有高度親脂性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。紫杉醇特異作用于細(xì)胞周期的G2期和M期，使微管在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘體絲，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬細(xì)胞上的腫瘤壞死因子（TNF）受體，促使釋放白細(xì)胞介素、干擾素，對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷或抑制作用。紫杉醇的代謝符合非線性飽和分布及排除的二室模型。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，紫杉醇助溶劑-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非線性藥代動(dòng)力學(xué)的物質(zhì)。進(jìn)入血中的紫杉醇，90%與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合，特異性的在肝臟微粒體酶P-450中轉(zhuǎn)化成無毒產(chǎn)物6,β-羥基紫杉醇，這是一條重要的解毒途徑。紫杉醇投藥量的25%經(jīng)膽管排泄和羥化代謝，48小時(shí)內(nèi)，4.3%～6.6%的紫杉醇以原形從尿中排出。所以，腎臟不是紫杉醇主要的排泄途徑。三.紫杉醇的來源(一).紅豆杉屬植物中含有紫杉醇，在目前發(fā)現(xiàn)的所有含紫杉醉的紅豆杉屬植物中仍以歐洲短葉紅豆一中含量最高（0.069％），而最低含量只有0003％，約從38000棵紫杉樹中方可分離提純得到99％純度的紫杉醇約25kg，對(duì)于成樹：樹皮>樹葉>樹根>樹干>種子>心材。

(二).紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物樹皮、針葉中分離出的一種四環(huán)二硝酸胺類化合物．它能有效地治療晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌癥，被稱為是過去幾十年中發(fā)現(xiàn)的最好的抗癌藥物。1992年,美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇作為治療晚期卵巢癌的新抗癌藥物（商品名為Pach－taxel）。就目前研究結(jié)果表明,紫杉醇的主要來源仍是紫杉樹皮，這種常綠喬木生長(zhǎng)十分緩慢，大規(guī)模的砍伐必然嚴(yán)重破壞植物資源．而有機(jī)化學(xué)家們關(guān)于紫杉醇的全合成研究雖已在實(shí)驗(yàn)室獲得成功，但從大規(guī)模生產(chǎn)的角度考慮仍是不可行的.(三).目前有關(guān)紫杉醇的研究主要集中在以下3個(gè)方面：

1.從紅豆杉屬植物中尋找與紫杉醇具有相似活性的紫杉類化合物或可供半合成的天然產(chǎn)物

2.非天然獲取紫杉醇的方法研究：

（1）含量較高的具有紫杉醇骨架的天然產(chǎn)物進(jìn)行半合成；

（2）全合成研究，致力于尋找更經(jīng)濟(jì)可行的合成路線；

（3）細(xì)胞培養(yǎng)方法．

3．紫杉醇及其類似物的構(gòu)效關(guān)系研究，包括藥效基團(tuán)的尋找及作用機(jī)制的研究.四.獲?。ㄒ唬?天然提取分離

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離獲得的、具有紫衫烷獨(dú)特骨架的二萜類化合物、由于其良好的抗癌活性和獨(dú)特的作用機(jī)理而受到廣泛關(guān)注。目前市售的紫杉醇多從天然或栽培紅豆杉的樹皮或枝葉中直接提取得到，主要方法有:

提取——有機(jī)溶劑初步浸提、組織膜滲透、固相提取法、超臨界流體提取法；

分離精制——柱層析法、薄層色譜法、沉淀法、樹脂吸附分離法、化學(xué)反應(yīng)法。

（二）．細(xì)胞培養(yǎng)

解決紫杉醇資源短缺的途徑是組織培養(yǎng)技術(shù)。雖然這一生物技術(shù)已成功地應(yīng)用于類似于胰島素這樣的蛋白質(zhì)的生物合成，但在紫杉醇上的