神經(jīng)病學(xué)課件：神經(jīng)肌肉接頭和肌肉疾病

神經(jīng)肌肉接頭和肌肉疾病DisordersofNeuromuscularJunction:

Myastheniagravis(重癥肌無力)Lambert-EatonmyasthenicsyndromeMyopathies:Hypokalemicperiodicparalysis(低鉀性周期性麻痹)Dystrophicmusclediseases(營養(yǎng)不良性肌病)Inflammatorymyopathies(炎癥性肌病)Congenitalmyopathies(先天性肌病)Metabolicmyopathies(代謝性肌病)內(nèi)容1.MuscleandNerve2.NeuromuscularJunction乙酰膽堿的代謝膽堿乙酰輔酶A膽堿乙?；窤TP結(jié)合型乙酰膽堿膽堿酯酶神經(jīng)沖動(dòng)膽堿乙酸乙酰膽堿的合成與儲(chǔ)存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢內(nèi)進(jìn)行.當(dāng)興奮傳導(dǎo)到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢時(shí),乙酰膽堿的釋放.乙酰膽堿受體的量和敏感性.

神經(jīng)沖動(dòng)

N軸突囊泡內(nèi)Ca2+通道開放，Ca2+進(jìn)入

軸突囊泡內(nèi)Ach量子釋放（2）

-----Ach通過突觸間隙

Ach與突觸后膜AchR結(jié)合（3）----Na+/K+通道開放（5）

突觸后膜去極化

肌肉動(dòng)作電位

肌肉收縮

1。肉毒，高鎂血癥

2。氨基甙類抗菌素

Lambert-

Eatonsyndrome

-------------------Ach重新合成

3。箭毒，MG|----------------chE------

Ach水解

4。chE缺乏綜合征|有機(jī)磷中毒5。離子通道失弛緩綜合征

肌肉舒張

3.DisordersofNeuromuscularJunctionAChAChR（起效）AChE(滅活）前膜重?cái)z取重癥肌無力

Myastheniagravis

重癥肌無力(myastheniagravis,MG)是乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫依賴的及補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylchholinereceptor,AchR)。

神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondysfunction)

獲得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性流行病學(xué)資料MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為20～40歲，男為40～60歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為50/10萬。我國有60萬MG患者。病因及發(fā)病機(jī)制本病的發(fā)生多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢病毒感染有關(guān),遺傳為內(nèi)因。MG的發(fā)病機(jī)制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－Ab，在補(bǔ)體參與下與突觸后膜上AChR發(fā)生應(yīng)答，導(dǎo)致神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病PresynapticnerveterminalPostsynapticmusclemembraneSynapticcleftAchreceptorsAChCa2+channelSynapticvesicleCa2+MG(antibody)Lambert-Eatonsyndrome(antibody)AminoglycosideantibioticsBotulinumtoxinAChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機(jī)制

AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發(fā)病機(jī)制

病因及發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制體液免疫：

AChR-Ab80%,SPMG血清陽性重癥肌無力(SPMG)20%(SNMG)40%-70%的SNMG患者血清中可檢測到抗酪氨酸激酶受體抗體部分MG患者體內(nèi)存在抗突觸前膜受體抗體(PsmR-Ab)病因及發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫：

CD+4T細(xì)胞的活化及調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞因子趨化因子遺傳因素合并其他自身免疫性疾病PresynapticnerveterminalPostsynapticmusclemembraneSynapticcleftAchreceptorsAChCa2+channelSynapticvesicleCa2+MG(antibody)Lambert-Eatonsyndrome(antibody)AminoglycosideantibioticsBotulinumtoxin病理肌纖維:凝血性壞死，”淋巴溢“及炎性纖維變性。神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處:突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬,受體變性。突觸皺褶中，用免疫化學(xué)染色可見抗體和免疫復(fù)合物存在。胸腺:淋巴小結(jié)生發(fā)中心增生,10-20%伴發(fā)胸腺瘤50～60％患者首先眼外肌受累，1981年Grob報(bào)道首發(fā)眼瞼下垂25％，復(fù)視25％。首發(fā)為肢體無力如下，下肢無力13％，上肢無力3％。首發(fā)為延髓肌受累如下，表情呆板、面頰無力3％，構(gòu)音困難、進(jìn)食嗆咳1％。首發(fā)癥狀眼外肌無力上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動(dòng)受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)

⑴肌無力一般只累及隨意肌<骨骼肌>⑵肌無力癥狀呈波動(dòng)性<晨輕暮重；疲勞、活動(dòng)、發(fā)熱則加重；休息、膽堿脂酶抑制劑可緩解>⑶經(jīng)過較長時(shí)間<一般3年>，可發(fā)生自行部分緩解，但完全緩解少見(4)受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來解釋(5)每一病例的肌無力的分布可不對稱及程度可不相同.臨床特點(diǎn)肢體無力,上肢重于下肢,近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累,出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)

平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn)

奎寧,奎尼丁,普魯卡因酰胺,心得安,苯妥英,嗎啡，安定，苯巴比妥,青霉胺,新霉素/多粘菌素/巴龍霉素/氨基糖甙類抗生素可加重癥狀感染\妊娠\分娩\手術(shù)\全身性疾病,精神創(chuàng)傷,過度疲勞避免使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現(xiàn)

患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力,需要呼吸肌輔助通氣，以致不能維持換氣功能,稱為危象。是MG致死的主要原因。4.危象(Crisis)肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))/精神緊張/全身疾病等可誘發(fā)危象，大約10%的MG出現(xiàn)危象。臨床表現(xiàn)

⑴成年肌無力：Osserman分型.Ⅰ型：眼肌型（15%-20%）：病變僅限于眼外肌。

Ⅱ型：A型輕度全身型（30%）:可累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，無明顯咽喉肌受累；

B型中度全身型（25%）

:四肢肌群受累明顯，除伴有眼外肌麻痹外，還有較明顯的咽喉肌無力癥狀，但呼吸肌受累不明顯。

重癥肌無力的分型重癥肌無力的分型Ⅲ型：急性重癥型（15%）：首發(fā)癥狀出現(xiàn)后數(shù)周內(nèi)發(fā)展到所有骨骼肌，有MG危象，需做氣管切開，死亡率較高。Ⅳ型：遲發(fā)重癥型（10%）：病程達(dá)2年以上，常由I、IIA、IIB型發(fā)展而來，癥狀同III型，常合并胸腺瘤，預(yù)后較差。Ⅴ型：肌萎縮型：少數(shù)患者肌無力伴肌萎縮。重癥肌無力的分型⑵兒童型肌無力：以單純眼外肌麻痹為主，約1/4病例可自行緩解。A新生兒MG：吸奶困難，哭聲微弱，肢體無力，48小時(shí)出現(xiàn)癥狀，治療后1周至3個(gè)月逐步緩解。B先天性肌無力綜合征：出生后短期內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)的眼外肌麻痹，常有陽性家族史，但其母親未患MG。重癥肌無力的分型⑶少年型肌無力：10歲后發(fā)病，以瞼下垂，斜、復(fù)視為多見。吞咽困難，全身肌無力較兒童型多見。COMPSTON分型

Ⅰ型：伴有胸腺瘤的MG

男女發(fā)病率相當(dāng)，抗體水平高。

Ⅱ型：不伴有胸腺瘤且40歲以下的MG

女性多見。

Ⅲ型：不伴有胸腺瘤且40歲以上的MG

男性多見，抗體水平低。

實(shí)驗(yàn)室檢查血、尿和腦脊液常規(guī)檢查均正常。胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤電生理檢查可見特征性異常:1.重復(fù)電刺激試驗(yàn)：

2.單纖維肌電圖:顫抖(jitter)增寬或阻滯

3.微小終板電位降低AChR－Ab檢測陽性率為85％－90％Single-fiberEMGcandetectsuchadecreasein>95%.NormalMG疲勞試驗(yàn)測試：①持續(xù)用力睜眼，測量最大眼裂及上瞼開始下垂的時(shí)間和程度；②上下左右注視，觀察有無復(fù)視及眼球運(yùn)動(dòng)受限(露白)；③持續(xù)用力閉目，觀察埋睫征有無不全，消失或閉目不全；④仰臥屈頸抬頭，測定維持45度的時(shí)間；⑤雙上肢平舉，測定平舉的時(shí)間；⑥仰臥直腿上抬，測定維持45度的時(shí)間；⑦連續(xù)蹲下站起(不用手扶膝)的最多次數(shù)；⑧用握力計(jì)測量最大握力。采取：眼裂≥10ram；持續(xù)睜眼時(shí)間60秒無眼瞼下垂；無復(fù)視；埋睫征存在；抬頭、上肢平舉和抬腿各≥120秒；蹲下站起≥10次；握力≥20kg(女)或≥30kg(男)為正常Fatigue(Ptosis)inapatientwithMG

BeforeblinkingAfterblinkingChEI試驗(yàn)

1.騰喜龍?jiān)囼?yàn)2.甲基硫酸新斯的明0.5～1.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射,以對抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)（瞳孔縮小、心動(dòng)過緩、流涎、多汗、腹痛、腹瀉和嘔吐等）。

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,約持續(xù)2h為(+)①新斯的明(neostigmine)試驗(yàn)注射前注射后診斷&鑒別診斷

阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多

\腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)1.診斷

診斷和鑒別診斷㈠、確定是否重癥肌無力㈡、有無重癥肌無力的合并癥㈢、與其他肌無力現(xiàn)象鑒別確定是否重癥肌無力1病態(tài)肌疲勞2疲勞試驗(yàn)陽性連續(xù)用力眨眼、咀嚼、高舉作蹲起動(dòng)等動(dòng)作)3新斯的明試驗(yàn)陽性4肌電圖呈衰減型異常5血清乙酰膽堿受體抗體(AchRAb)滴度增高6胸腺CT可見胸腺病變，如胸腺增生或胸腺腫瘤1.肌無力綜合征2.甲亢合并MG3.多發(fā)性肌炎4.肌營養(yǎng)不良5.延髓麻痹6.AIDP7.其它神經(jīng)肌肉接頭疾病或中毒鑒別診斷2.鑒別診斷

(1)MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點(diǎn)MGLambert-Eaton綜合征病變性質(zhì)及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點(diǎn)眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動(dòng)性肌無力,活動(dòng)后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無力為主,下肢癥狀重,腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(yàn)(+)短暫用力后肌力增強(qiáng)、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)Tensilon試驗(yàn)(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復(fù)電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷

1.抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根據(jù)癥狀確定個(gè)體化劑量)

吞咽困難可餐前30min服藥晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg

少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善癥狀,不能影響病程治療

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.5mg可減輕腸管蠕動(dòng)過強(qiáng)&唾液過多治療

1.抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差,已行胸腺切除患者適用

用藥早期肌無力可能加劇,應(yīng)住院治療,劑量&

療程個(gè)體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內(nèi)障,骨質(zhì)疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療治療

2.皮質(zhì)類固醇①大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)p.o,癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5~15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個(gè)月癥狀改善,數(shù)月療效達(dá)峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3~5d,1~3個(gè)療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療

2.皮質(zhì)類固醇①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后,用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者骨髓抑制,易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,白細(xì)胞<3

109/L停用治療

3.免疫抑制劑病因治療②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細(xì)胞增生治療

3.免疫抑制劑

副作用輕微(腹瀉\惡心\腹痛\發(fā)熱\白細(xì)胞減少&水腫等)療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月,安全,費(fèi)用昂貴暫時(shí)改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀胸腺切除術(shù)前處理,避免&改善術(shù)后呼吸危象治療

4.血漿置換病因治療劑量0.