探索ACS患者優(yōu)化他汀治療策略-霍勇老師大連講課

探究ACS患者他汀優(yōu)化治療策略臨床醫(yī)學新模式循證指南實踐JAmCollCardiol2009;54:1434–7ACS患者他汀治療？P=0.048阿托伐他汀80mg勸慰劑0510150481216從雙盲討論開頭到發(fā)生大事的時間(周)累積大事發(fā)生率（％）主要終點大事發(fā)生率曲線在1個月就分離SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL：早期、樂觀阿托伐他汀治療僅16周

顯著降低ACS患者心血管大事風險16％PROVEIT：

阿托伐他汀長期強化治療主要終點顯著下降16%CannonCPetal.NEnglJMed2004;3500死亡或主要心血管大事（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)P=0.005阿托伐他汀80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL16％2007年ACC/AHA發(fā)表UA/NSTEMI管理指南：無論基線LDL-C，全部ACS患者均應(yīng)給予樂觀他汀治療Circulation,2007;116(7):e148-304全部UA/NSTEMI患者均應(yīng)在入院24小時檢測血脂無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術(shù)后患者均應(yīng)給予他汀治療(證據(jù)級別：A)住院患者均應(yīng)在出院前啟動降脂治療(證據(jù)級別：A)LDL-C水平上升(≥100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應(yīng)樂觀掌握LDL-C水平至<70mg/dl是合理的(證據(jù)級別：A)2007ESC對NSTE-ACS患者的建議：ACS入院后1-4天內(nèi)均應(yīng)給予樂觀他汀治療EuropeanHeartJoumal(2007)28,1598-1660無論膽固醇水平，全部NSTE-ACS患者（除外有他汀禁忌癥者）入院后1-4天內(nèi)均應(yīng)給予他汀治療，使LDL-C水平<100mg/dl(<2.6mmol/L)(Ⅰ-B)

推舉入院10天后強化降脂治療使LDL-C<70mg/dl(<1.8mmol/L)(Ⅱa-B)MIRACLPROVEIT

薈萃分析……

盡早入院后盡早啟動他汀治療出院前均服用他汀類藥物

強化

LDL-C目標值<70mg/dL(中國指南：<80mg/dL)

長期出院后應(yīng)長期他汀治療ACS患者他汀治療的臨床實踐要點獲益是否還能更早？……探究更優(yōu)化的ACS他汀治療策略阿托伐他汀系列討論顯示：PCI術(shù)前盡早強化治療PCI術(shù)前3-7天服用他汀PCI術(shù)前負荷量他汀PCI術(shù)前負荷量他汀，術(shù)后連續(xù)他汀治療1個月ARMYDA-1(+)ARMYDA-3(+)NAPLESI(+)NAPLESII(+)ARMYDA-ACS(+)ARMYDA-RECAPTURE(+)對ACS圍手術(shù)期人群管理的探究降低圍手術(shù)心梗和房顫風險降低圍手術(shù)期心梗風險改善術(shù)后30天預后術(shù)前盡早強化他汀治療可顯著降低PCI術(shù)后

近期和遠期的主要心臟大事風險行PCI術(shù)6-12小時30天長期NAPLESIIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVEIT-PCI術(shù)前1天隨訪時間44%p=0.014心梗MACE1MACE2MACE388%p=0.00450%p=0.03922%p=0.0021.MACE(主要不良心臟大事)定義為死亡、心梗、靶血管血運重建2.MACE定義為心源性死亡、心梗、靶血管血運重建3.MACE定義為全因死亡、MI、需再入院的UA、血運重建、卒中1.這些探干脆的討論規(guī)模相對較小，是否足以作出定論？2.亞洲ACS患者是否也能獲得這樣好的療效？評估他汀在PCI圍術(shù)期預治療

對心梗的療效：薈萃分析AnnalsofMedicine.2010;42:171–177FENGZHANG,LILIDONG&葛均波上海復旦高校附屬中山醫(yī)院，上海心血管病討論所2009年8月以前完成的討論：

PubMed，EMBASE，Cochrane關(guān)鍵詞：隨機討論、他汀、PCI、既往無他汀治療CAD患者最終入選6項RCTPCI術(shù)患者(n=2088)

他汀組(n=1051)vs.對比組(勸慰劑)(n=1037)初選751篇文獻對兩組患者的術(shù)中MI發(fā)生率進行薈萃分析薈萃分析：目的和方法目的對相關(guān)的RCT文獻進行薈萃分析，評估他汀用于PCI術(shù)前對圍術(shù)期心梗的療效方法AnnalsofMedicine.2010;42:171–177納入討論情況共入選6項RCT討論(n=2088)商量患者數(shù)量,n主要終點他汀組對比組ARMYDA17677圍術(shù)期心梗BriguoriC,etal.2226225非Q波心梗ARMYDA-ACS3868530天MACE*YunKH,etal.4225220圍術(shù)期心梗VeselkaJ,etal.5100100圍術(shù)期心梗NAPLESII6338330圍術(shù)期心梗*MACE：死亡、心梗、靶血管血運重建1.Circulation.2004;110:674–8.2.EurHeartJ.2004;25:1822–8.3.JAmCollCardiol.2007;49:1272–8.4.IntJCardiol.2008Aug13(Epubaheadofprint)5.AmJCardiol.2009;104:630–3.6.JAmCollCardiol2009;54:2157-2163與對比組相比，

他汀組顯著降低圍術(shù)期心梗和MACE發(fā)生PCI圍術(shù)期MI發(fā)生率%他汀組對比組201510507.714.2P<0.001MACE發(fā)生率%他汀組對比組201510508.015.3P<0.001聯(lián)合終點：MACE發(fā)生圍術(shù)期心梗發(fā)生AnnalsofMedicine.2010;42:171–177*MACE：死亡、心梗、靶血管血運重建比值比

討論95%CLARMYDA0.25[0.08,0.80]BriguoriC,etal.0.47[0.26,0.86]ARMYDA-ACS0.27[0.08,0.87]YunKH,etal.0.58[0.28,1.19]VeselkaJ,etal.0.81[0.33,1.98]NAPLESII0.56[0.35,0.89]固定效應(yīng)0.51[0.38,0.67]隨機效應(yīng)0.51[0.38,0.68]MI發(fā)生率分析結(jié)果：

降低圍術(shù)期MI發(fā)生，他汀組優(yōu)于對比組■他汀組更優(yōu)對比組更優(yōu)0.011100比值比AnnalsofMedicine.2010;42:171–177■CAD患者PCI前應(yīng)用大劑量他汀削減MACE發(fā)生的薈萃分析Pan-PanHao,Yu-GuoChen,Jia-LiWang,Wen-QingJi,LiXue張運中國衛(wèi)生部、教育部心血管重建與功能討論重點實驗室Xiang-HongLiu山東高校附屬齊魯醫(yī)院用藥調(diào)配中心Xing-LiWang德克薩斯州心臟中心心胸外科ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2010;37:496–50001020304045MACECK-MB上升肌鈣蛋白I上升術(shù)后30天的發(fā)生率%結(jié)果：大劑量他汀顯著降低術(shù)后30天大事發(fā)生率勸慰劑大劑量他汀*P＜0.00001***比值比

討論95%CLARMYDA0.25[0.08,0.80]ARMYDA-ACS0.25[0.08,0.79]Yunetal0.38[0.20,0.71]NAPLESII0.60[0.38,0.95]ARMYDA-RECAPTURE0.35[0.13,0.95]總（95%，CL）0.43[0.31,0.59]MACE發(fā)生率分析：

與勸慰劑相比，大劑量他汀顯著降低MACE■■大劑量他汀更優(yōu)勸慰劑更優(yōu)0.10.20.512510強化他汀治療在中國擇期PCI干預的冠心病患者中的應(yīng)用IntensiveStatinTreatmentinChinesePatientswithCoronaryArteryDiseaseUndergoingElectivePCI（ISCAPStudy）

PI:霍勇Co-PI:韓雅玲,葛均波,陳紀言討論概況無ST段抬高的ACS及穩(wěn)定性冠心病患者擬行擇期PCI不論既往他汀用藥史N=2000阿托伐他汀80mg/晚×2天PCI常規(guī)他汀治療5個月隨訪阿托伐他汀40mg/d常規(guī)他汀治療常規(guī)治療次要終點：6個月心血管大事主要終點:30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天討論目的：明確在臨床常規(guī)基礎(chǔ)上術(shù)前多次大劑量他汀治療對擇期PCI患者短期及中期預后的影響討論設(shè)計：前瞻性、隨機、開放、對比實驗討論的實踐意義在現(xiàn)有臨床討論證據(jù)基礎(chǔ)上，探討在常規(guī)臨床實踐基礎(chǔ)上進行PCI圍手術(shù)期強化他汀治療對擇期PCI患者的意義供應(yīng)國人PCI圍手術(shù)期他汀治療的規(guī)范化方案及進一步的平安性數(shù)據(jù)供應(yīng)指南證據(jù)小結(jié)兩項薈萃分析支持他汀應(yīng)用于PCI術(shù)前強化治療，能夠顯著降低圍術(shù)期心梗的發(fā)生ALPACS討論將為亞洲人群供應(yīng)PCI圍術(shù)期強化他汀治療的循證醫(yī)學證據(jù)PCI圍術(shù)期阿托伐他汀的獲益與多效性有關(guān)**JAmCollCardiol2009;54:558–65他汀多效性抗炎抗凝擴張冠脈微血管改善內(nèi)皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服藥後術(shù)前，術(shù)后8小時、12小時）↑↑持續(xù)TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀<阿司匹林(P=0.03)擴張冠脈微血管：4冠脈血流速度儲備↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

（24小時以內(nèi)）5,6（3小時以內(nèi)）8（3-24小時）3（24小時以內(nèi)）7他汀在PCI圍術(shù)期的獲益機制：飛快消滅的多效性他汀在PCI圍術(shù)期獲益的機制之一促進內(nèi)皮祖細胞（EPCs）分化，增加循環(huán)EPCs，修復受損內(nèi)皮，改善內(nèi)皮功能JAmCollCardiol2009;54:000–000ARMYDA-EPCs：探究PCI圍術(shù)期他汀治療獲益是否與加速內(nèi)皮損傷修復有關(guān)PosterinESC2009[P3175]勸慰劑組n=31ARMYDA-RECAPTURE試驗亞組分析穩(wěn)定性心絞痛及NSTEACS患者n=64；擇期PCI；以往服他汀阿托伐他汀組n=33術(shù)前12小時80mg/天術(shù)前2小時40mg/天PCI術(shù)后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI術(shù)前即時、術(shù)后8小時及24小時分別測定EPC水平主要終點：PCI圍術(shù)期心肌梗死次要終點：術(shù)后24小時CK-MB及cTnl超過正常值上限ARMYDA-EPCs：

大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量PosterinESC2009[P3175]EPCs計數(shù)（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用藥后、術(shù)前就消滅統(tǒng)計學差異穩(wěn)定型心絞痛患者，N=27，隨機給予勸慰劑或普伐他汀(單劑量40mg)。服藥24小時時，乙酰膽堿介導的血管收縮顯著減弱

。治療前24小時后?30?20?10010基線0.010.11管徑變化

(%)乙酰膽堿(mol/L)他汀*P<0.05**?30?20?10010基線0.010.11管徑變化(%)乙酰膽堿(mol/L)安慰劑WassmannS,etal.CircRes.2003;93:e98-103.他汀改善冠脈血管舒張功能無CAD病史的患者，N=32隨機給予勸慰劑或阿托伐他汀(單次劑量40mg)，經(jīng)胸壁多普勒評估LAD內(nèi)徑(基線和1小時)冠脈血流速度儲備

(充血性/基礎(chǔ)的峰舒張期血流）P<0.01HinoiT,etal.AmJCardiol2005阿托伐他汀改善冠脈微血管舒張功能他汀在PCI圍術(shù)期獲益的機制之二降低血管炎癥反應(yīng)局部內(nèi)皮整體血管床改善冠脈微循環(huán)ARMYDA-CAMs：探究PCI圍術(shù)期他汀治療獲益是否與降低炎癥反應(yīng)有關(guān)討論目的：調(diào)查圍手術(shù)期阿托伐他汀治療的心肌保護作用是否與降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)有關(guān)。JAmCollCardiol2006;48:1560–6ARMYDA-CAMs：

阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)JAmCollCardiol2006;48:1560–6術(shù)后24小時基線增長%020406080100ICAM-1E-selectinVCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20阿托伐他汀安慰劑ARMYDA-ACSCAMs亞組分析在術(shù)前12小時、術(shù)前即刻、術(shù)后8小時和24小時檢測粘附分子ICAM-1,VCAM-1ARMYDA-ACSCAMs結(jié)果全都：

阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)ACC2010PresentationNumber:2501-464200300400500600241阿托伐他汀n=21勸慰劑n=23P=0.019P=0.025261561600術(shù)后24小時粘附分子水平(ng/mL)ICAM-1VCAM-1↓↓阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強型MRI信號強度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強型MRI信號強度越高，代表巨噬細胞活性越低巨噬細胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細胞活性，削減浸潤，10mg未能抑制巨噬細胞活性JAmColl