安福定產(chǎn)品知識(shí)

01/05/06JifuPharmaCorporation1背景1959年，美國(guó)Walter-Reed陸軍研究所從4400多個(gè)化合物中篩選出的WR-2721(氨磷汀),將氨磷汀作為核戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)軍人防核輻射藥進(jìn)行研究,顯示了良好的核輻射防護(hù)作用和使用的安全性。由U.S.Bioscience開(kāi)發(fā)，ALZA/MedImmune公司1994年上市。01/05/06JifuPharmaCorporation2背景1994年歐洲上市。1995年FDA正式批準(zhǔn)ALZA/MedImmune氨磷汀上市,用于卵巢癌順鉑化療腎毒性保護(hù)。1996年FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)順鉑化療腎毒性保護(hù)。1999年FDA批準(zhǔn)用于頭頸癌放療毒性保護(hù)。2001年SFDA批準(zhǔn)美羅銀河生化阿米福汀上市2004年南京康海藥業(yè)2005年安福定(海南資福醫(yī)藥)?01/05/06JifuPharmaCorporation3氨磷汀化學(xué)結(jié)構(gòu)NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2·3H2O結(jié)構(gòu)式:分子式:化學(xué)名稱:S-2-[(3-氨丙基)胺]乙基硫代磷酸三水合物01/05/06JifuPharmaCorporation4作用機(jī)理01/05/06JifuPharmaCorporation5自由基生理生化自由基:在外層軌道中具有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。OOOOHOHHOH+入射光子反沖電子散射光子自由基與周圍分子反應(yīng)為鏈鎖級(jí)能放大。核苷類自由基脂質(zhì)自由基蛋白質(zhì)自由基01/05/06JifuPharmaCorporation6活性氧組分(ROS)?次氯酸HOCl過(guò)氧化氮ONOO-氧化氮NO?單態(tài)氧1O2過(guò)氧化氫H2O2過(guò)氧化自由基ROO?氫氧自由基?OH超氧自由基?O2-01/05/06JifuPharmaCorporation7放射生物學(xué)基礎(chǔ)中子、a粒子直接損傷DNA、細(xì)胞膜、微管X射線和γ射線間接損害,1/3由反沖電子直接與靶分子作用,2/3由反沖電子與水反應(yīng)產(chǎn)生自由基,后者損傷靶分子。氧效應(yīng):氧參與射線對(duì)靶分子的損傷作用的敏感性。親電子氧與自由基外層配對(duì)電子結(jié)合形成過(guò)氧化物，后者與周圍分子發(fā)生不可逆損傷反應(yīng)。01/05/06JifuPharmaCorporation8作用機(jī)理清除化療和放療產(chǎn)生的自由基高濃度的WR-1065能與化療藥品的活性代謝物結(jié)合而產(chǎn)生解毒作用；與DNA和核蛋白結(jié)合，減少DNA和核小體降解，減少正常細(xì)胞凋亡；WR-1065減輕化療所致細(xì)胞毒性和突變。氨磷汀活性代謝產(chǎn)物WR-1065作用機(jī)制:01/05/06JifuPharmaCorporation9組織特性導(dǎo)致WR-1065分布差異少多血管分布慢-被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)快易化擴(kuò)散WR-1065進(jìn)入組織低幔低低腫瘤組織高快高高正常組織WR-1065濃度WR-1065生成PH值A(chǔ)LP含量和活性01/05/06JifuPharmaCorporation10作用機(jī)理毛細(xì)血管壁上高堿性磷酸酶活性正常組織比腫瘤組織具有較高的pH值和較好的血管分布。>在正常組織中WR-1065形成和進(jìn)入組織的速率比在腫瘤組織更快。氨磷汀及其代謝產(chǎn)物通過(guò)易化擴(kuò)散進(jìn)入正常組織，進(jìn)入腫瘤組織的方式則為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。正常組織比腫瘤組織更快聚積WR-1065。正常組織和腫瘤組織中藥物濃度相差50-100倍，且在1小時(shí)內(nèi)兩者濃度保持10倍之差。01/05/06JifuPharmaCorporation11氨磷汀的藥動(dòng)學(xué)氨磷汀在體內(nèi)快速地代謝為WR-1065,平均清除半衰期為1小時(shí)。WR-1065Tmax=15分鐘。靜注氨磷汀740mg/m2或910mg/m2，氨磷汀在血漿中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2α)<1min,清除半衰期(t1/2β)約8min。氨磷汀的療效具有明顯的時(shí)間-濃度效應(yīng)！01/05/06JifuPharmaCorporation12適應(yīng)癥預(yù)防卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌鉑類化療腎毒性和血液毒性預(yù)防頭頸癌放療所致口腔粘膜炎和口腔干燥癥預(yù)防直腸癌放療所致直腸炎(包裝:0.5(1支)/盒，10盒/中盒，10中盒/箱)?01/05/06JifuPharmaCorporation13骨髓增生異常綜合癥(MDS)?

安磷汀250-340mg/m2(500mg/次),3-6分鐘靜脈輸注，每周3次，連續(xù)3周，觀察2周。有反應(yīng)的病人繼續(xù)應(yīng)用5-周治療方案，可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)療程。01/05/06JifuPharmaCorporation14劑量和用法1．化療氨磷汀起始劑量為500-600mg/m2,先溶于9.5ml生理鹽水，再用NS稀釋為50ml,化療前30分鐘開(kāi)始輸注，15分鐘輸注完。(也可以在化療2小時(shí)、4小時(shí)各再給藥一次，共3次。)推薦:740mg/m2,約1000mg/次)?2．放療氨磷汀起始劑量為200mg/m2,溶于10mlNS，每次放療前30分鐘內(nèi)，3分鐘緩慢靜脈注射。推薦:340mg/m2(500mg/次)。01/05/06JifuPharmaCorporation15劑量和用法給藥前應(yīng)充分補(bǔ)液。輸注中病人保持仰臥位。注射前和注射后每5分鐘監(jiān)測(cè)血壓。如果病人出現(xiàn)收縮壓降低，超過(guò)20-25%時(shí)應(yīng)該中斷輸注。如果血壓5分鐘恢復(fù)正常且病人無(wú)癥狀，可以繼續(xù)輸注全量氨磷汀。推薦給予止吐藥治療,即在給予本品前1-3小時(shí)及給藥同時(shí),靜脈注射地塞米松10-20mg和5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊8mg、托烷司瓊5mg、格拉司瓊3mg口服或肌注)。輸注時(shí)間不要超過(guò)15分鐘。01/05/06JifuPharmaCorporation16頭暈處理(經(jīng)驗(yàn)處理方法)?

對(duì)發(fā)生過(guò)明顯頭暈者下次應(yīng)用前0.5-1小時(shí)，肌注氨鈉咖(苯甲酸鈉咖啡因注射液)1-2ml.低血壓(經(jīng)驗(yàn)處理方法)?

多巴胺20mg+NS250ml輸注，75-100ug/min。(高血壓者禁用)?01/05/06JifuPharmaCorporation17不良反應(yīng)-3%-8%>Ⅲ低血壓1%15%27%61%Ⅰ-Ⅳ低血壓頭頸癌氨磷汀200mg/m2卵巢癌氨磷汀910mg/m25%53%88%96%Ⅰ-Ⅳ惡心嘔吐<1%8%8%30%>Ⅲ惡心嘔吐每次輸注每個(gè)病人每次輸注每個(gè)病人01/05/06JifuPharmaCorporation18臨床應(yīng)用-卵巢癌氨磷汀減輕環(huán)磷酰胺和鉑類卵巢癌化療腎毒性30%13%*腎功能下降CP氨磷汀+CP注：*p<0.001。242例卵巢癌病人，用環(huán)磷酰胺1000mg/m2,順鉑100mg/m2,6個(gè)化療周期。用肌酐清除率下降>40%的比例下降代表腎功能損害。01/05/06JifuPharmaCorporation19臨床應(yīng)用-卵巢癌187例卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療III期多中心隨機(jī)研究，病人隨機(jī)分配接受卡鉑(AUC5mg.min/ml)和紫杉醇(175mg/m2)加(A組)或不加(B組)氨磷汀(910mg/m2)，21天一次，共6周期。兩組中位隨訪時(shí)間24月(范圍2-41個(gè)月)。7.2%3.7%*3-4級(jí)神經(jīng)毒性15.4%4.7%***嚴(yán)重粘膜炎37.9%31.3%*3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少B組(n=94)?A組(n=93)?化療毒性氨磷汀保護(hù)卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療所致血液毒性、神經(jīng)毒性和粘膜炎。01/05/06JifuPharmaCorporation20臨床研究拓?fù)涮婵档蛣┝?1.25mg/m2x5天),氨磷汀(500mg/m2/d,d1-5)預(yù)處理。105038%67%80發(fā)生率%3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少減少拓?fù)涮婵祴D科惡性腫瘤化療的血液毒性。01/05/06JifuPharmaCorporation21臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌62例不能手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性NSCLC病人，第1組胸部放療(總劑量69.6Gy,分58分量,1.2Gybid5d/wk),加口服依托泊苷(50mgbid，胸部放療前30分鐘應(yīng)用，共10天,第29天重復(fù))，順鉑(50mg/m2，iv，第1,8,29和36天)。第2組放化療方案相同，加氨磷汀(500mgiv，20-30min每個(gè)治療周期前2天給予)，隨訪24-31月。16*35三/四級(jí)食道毒性(%)?0***16**2組16391組嚴(yán)重肺炎(%)?白細(xì)胞減少性發(fā)熱(%)?

*P=0.02;**P=0.04;***P=0.02氨磷汀減少NSCLC依托泊苷、順鉑化療和放療所致的急性食道、肺和血液毒性。01/05/06JifuPharmaCorporation22臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌38例未化療過(guò)的(NSCLC)病人隨機(jī)分兩組。A組:單純化療。B組:紫杉醇175mg/m2和卡鉑AUC=6，加氨磷汀910mg/m2?？偣不?個(gè)周期。10.5**42.1%*9.6%B組47.4%94.7%16.6%A組2級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)損傷(6周期化療結(jié)束)?1或2級(jí)感覺(jué)異常3-4級(jí)白細(xì)胞減少*p=0.018,**p=0.029氨磷汀顯著減少或減輕紫杉醇-卡鉑化療的神經(jīng)毒性01/05/06JifuPharmaCorporation23臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌105020%43%16%43%28%53%42%75%76%80%RT2月后≥2級(jí)肺炎≥2級(jí)肺損害(CT掃描)?纖維化(RT后6個(gè)月)?≥2級(jí)食道炎(RT后4個(gè)周)CR+PR(RT后2個(gè)月)?4%146例NSCLC接受55-60Gy常規(guī)放療，隨機(jī)分配接受340mg/m2氨磷汀預(yù)處理。急性和晚期毒性用RTOG分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估為0~4。三期臨床試驗(yàn)(n=97)。氨磷汀有效減少NSCLC放射誘導(dǎo)的急性和晚期毒性(肺炎、食道炎、肺纖維化)的發(fā)生率01/05/06JifuPharmaCorporation24臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌68例局部晚期NSCLC病人，32例放化療(RCT),36例加氨磷汀?；熃M成:紫杉醇(60mg/m2)或卡鉑(AUC2)每周一次。5-6周常規(guī)放療，每日2Gy分量,每周5天，總劑量55-60Gy。3/18*19.4%*38.9%*RCT+氨磷汀組8/1556.3%84.4%RCT組 >2級(jí)食道炎(RCT后1月)?>3級(jí)急性肺毒性>3級(jí)食道炎(RCT4周)?氨磷汀顯著減少晚期NSCLC紫杉醇或卡鉑放化療毒性，對(duì)反應(yīng)率無(wú)影響。01/05/06JifuPharmaCorporation25臨床應(yīng)用-頭頸癌52.2%對(duì)照組4.5%***治療組4級(jí)粘膜炎5周氨磷汀有效減輕頭頸癌放化療的急性(粘膜炎、口腔干燥、吞咽困難)與后期毒性(口腔干燥)?100%對(duì)照組9%***治療組>2級(jí)粘膜炎和吞咽困難3周(常規(guī)放療+卡鉑90mg/m2/W,治療組+AMF300mg/m2)

(1)?急性毒性01/05/06JifuPharmaCorporation26臨床應(yīng)用-頭頸癌30.4%4.5%***2級(jí)口腔干燥79.3%對(duì)照組90.9%治療組CR18月73.9%對(duì)照組27%***治療組2級(jí)口腔干燥3月(2)?后期毒性01/05/06JifuPharmaCorporation27臨床應(yīng)用-頭頸癌54例頭頸部癌皮下注射(SC)安磷汀,與另一III期靜注比較。安磷汀皮下注射耐受良好?！?5%的病人接受了計(jì)劃劑量。惡心、嘔吐和低血壓的嚴(yán)重程度比注射低，但皮下注射皮膚毒性比較多。42Gy30天78%-60Gy50天51%IV組58Gy40天56%SC組至發(fā)病累計(jì)放射劑量發(fā)病中位時(shí)間2級(jí)口腔干燥氨磷汀有效減輕頭頸癌放療的毒性(口腔干燥癥和粘膜炎)，提高了放射劑量01/05/06JifuPharmaCorporation28臨床應(yīng)用-頭頸癌頭頸癌放療前給予安磷汀500mg靜脈注射有效減輕嚴(yán)重口腔干燥和口腔念珠菌病的發(fā)生。43.8%56.2%16放療組10.5%*28.9%*38放療+安磷汀組嚴(yán)重口腔干燥口腔念珠菌病n01/05/06JifuPharmaCorporation29臨床應(yīng)用-新給藥途徑54例頭頸癌前瞻性安磷汀靜脈注射和皮下注射比較研究。每次放療前給予較短的3分鐘靜脈注射200mg/m2/天；每次放療前20-60分鐘，安磷汀500mg/天，分兩個(gè)1.25mL在兩個(gè)不同部位注射。兩組均給予止吐藥和監(jiān)測(cè)血壓。80%19%0%16%13%B組(SC)?70%23%4%15%12%A組(IV)?安磷汀給藥依從性≥2級(jí)急性口腔干燥乏力皮疹惡心/嘔吐安磷汀SC比IV耐受性好,特別是沒(méi)有低血壓，使放療科容易監(jiān)測(cè)和管理病人。氨磷汀皮下注射和靜脈注射一樣有效減輕頭頸癌放射毒性01/05/06JifuPharmaCorporation30臨床應(yīng)用—血液系統(tǒng)氨磷汀在放療和化療中對(duì)骨髓其保護(hù)作用在0.1-1000mM范圍，氨磷汀與人骨髓單個(gè)核細(xì)胞體外培養(yǎng)，刺激CFU-GEMM形成增加5倍，BFU-E形成增加9倍，粒系祖細(xì)胞形成增加3倍。與CD34+選擇的骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，CFU-GEMM形成增加38倍；同時(shí)刺激IL-1,IL-3誘導(dǎo)的集落形成。氨磷汀保護(hù)外周血造血干細(xì)胞免受化療藥物VP-16的損傷，不影響化療的療效。氨磷汀對(duì)體外培養(yǎng)的間質(zhì)祖細(xì)胞和造血祖細(xì)胞具有放射保護(hù)作用。氨磷汀刺激人骨髓多能干細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞形成01/05/06JifuPharmaCorporation31臨床應(yīng)用安磷汀用于支持淋巴瘤自體骨髓造血干細(xì)胞移植高劑量美法侖化療，顯著降低口腔粘膜炎。氨磷汀降低外周血祖細(xì)胞(PBPCs)自體移植高劑量美法侖預(yù)處理所致的嚴(yán)重粘膜炎、減少止痛藥應(yīng)用時(shí)間、減輕嘔吐和嚴(yán)重腹瀉。給予高劑量美法侖前A組(n=35)接受或B組(n=33)不接受氨磷汀(740mg/m2)然后進(jìn)行自體PBPCs輸注.該劑量氨磷汀耐受良好。1-2級(jí)嘔吐為主要不良反應(yīng)，但無(wú)需中斷輸注。34%25%6天7天53%B組9%*3%*0天**0天*21%*A組嘔吐嚴(yán)重腹瀉止痛藥治療時(shí)間