藥物化學(xué)抗腫瘤

抗腫瘤藥

Antineoplasticagents1精選ppt

惡性腫瘤：?

常見(jiàn)病和多發(fā)?。?

死亡率的第二位。

腫瘤組織生化特點(diǎn)：惡性腫瘤異常增生，生長(zhǎng)快；pH值低，組織中巰基化合物多；

組織中富還原酶，缺氧化酶。2精選ppt腫瘤的治療方法：?

手術(shù)治療?

放射治療?

藥物治療抗腫瘤藥簡(jiǎn)介基礎(chǔ)研究推動(dòng)抗腫瘤藥物的發(fā)展。

3精選ppt抗腫瘤藥分類(lèi)-按靶點(diǎn)

?

以DNA為作用靶的藥物如烷化劑和抗代謝物?

以有絲分裂過(guò)程為作用靶的藥物

如某些天然抗腫瘤活性成分4精選ppt

抗腫瘤藥分類(lèi)-作用原理和來(lái)源

?

烷化劑

?抗代謝物

?

抗腫瘤抗生素

?

抗腫瘤植物藥有效成分

?

抗腫瘤金屬化合物

?其它類(lèi)抗腫瘤藥5精選ppt

第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents

定義：能形成缺電子活潑中間體。P221

毒副反應(yīng)：對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞可產(chǎn)生抑制作用，會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重毒副反應(yīng)。同時(shí)易產(chǎn)生耐藥性。6精選ppt

烷化劑分類(lèi)-化學(xué)結(jié)構(gòu)P222

?

氮芥類(lèi)

?

乙撐亞胺類(lèi)

?

亞硝基脲類(lèi)

?

磺酸酯及多元醇類(lèi)

?

金屬鉑類(lèi)配合物

?

三嗪和肼類(lèi)7精選ppt本類(lèi)藥物占有重要地位，具有高度活性，能以共價(jià)鍵與DNA、RNA和某些酶分子的關(guān)鍵部位相結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異，使細(xì)胞分裂受抑制而死亡。大多數(shù)屬細(xì)胞周期非特異性藥物。選擇性低，毒性大，又稱(chēng)細(xì)胞毒類(lèi)。8精選ppt一、氮芥類(lèi)

為一類(lèi)含有雙-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式:

CH2CH2Cl

R

N

CH2CH2Cl

載體部分

烷基化部分(抗腫瘤)9精選ppt根據(jù)載體結(jié)構(gòu)類(lèi)型，氮芥類(lèi)可分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、甾體氮芥。10精選ppt鹽酸氮芥Chlormethine（脂肪氮芥）·HCl化學(xué)名:

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽（一）結(jié)構(gòu)和命名11精選ppt芥子氣:

第一次世界大戰(zhàn)作為毒氣。（二）發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造:12精選ppt?

烷基化部分（雙-β-氯乙胺基）抗腫瘤活性功能基。?

載體部分（本品的載體為甲基)。

體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

·HCl13精選ppt（三）作用機(jī)理本類(lèi)藥物在體內(nèi)能形成缺e活潑中間體或其它活潑親電性基團(tuán)，再與生物大分子(DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi))中含有豐富e的基團(tuán)(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)進(jìn)行親電反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子斷裂。14精選ppt氮芥類(lèi)的烷基化歷程(SN2):15精選ppt16精選ppt交叉連結(jié)17精選ppt缺點(diǎn):只對(duì)淋巴癌有效，對(duì)造血器官毒性大！不能口服，選擇性差。18精選ppt（四）穩(wěn)定性

鹽酸氮芥水溶液不穩(wěn)定，在pH7以上分解而失活。所以注射劑pH須保持在3.0~5.0。19精選ppt（五）結(jié)構(gòu)修飾

減少N上e云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，也降低了抗腫瘤的作用。（如：氧氮芥P224）將N上的R基進(jìn)行變換，用芳香環(huán)取代原結(jié)構(gòu)中的脂肪烴甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥P225）20精選ppt

溶肉瘤素

Sarcolysin

（氨基酸氮芥）氮甲(甲酰溶肉瘤素)

Formylmerphalan中國(guó)21精選ppt環(huán)磷酰胺(癌得星)

Cyclophosphamide化學(xué)名:P-[N，N-雙(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物·H2O（一）結(jié)構(gòu)22精選ppt結(jié)構(gòu)特征:在氮芥的N上連有一個(gè)吸e基團(tuán)(環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯)，可使N上e云密度降低，可降低N親核性及烷基化能力?！2O23精選ppt（二）作用

前藥：

在腫瘤組織中，磷酰胺酶活性高于正常組織，所以合成了一些含磷酰胺基的前體藥物，此類(lèi)藥物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]發(fā)揮作用（增加了選擇性、降低毒性）?！2O24精選ppt

（三）合成:P227

結(jié)晶水:

合成產(chǎn)物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出。

25精選ppt油狀物或粘稠物的處理26精選ppt

（四）穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定易水解，故制成粉針劑，臨用時(shí)新鮮配制。27精選ppt噻替派

Thiotepa（膀胱癌首選藥）二、乙撐亞胺類(lèi)乙撐亞胺（活性）對(duì)酸不穩(wěn)定（不能口服）肝中被代謝成替派（前藥）28精選ppt三、亞硝基脲類(lèi)特點(diǎn)：抗瘤譜廣脂溶性大，易透過(guò)B-B-B延遲性骨髓抑制作用29精選ppt卡莫司汀(卡氮芥)

Carmustine(BCNU)30精選ppt異氰酸酯發(fā)揮氨甲酰化作用乙烯正碳離子發(fā)揮烷化作用31精選ppt洛莫司汀

Lomustine司莫司汀

Semustine尼莫司汀Nimustine卡莫司汀

Carmustine32精選ppt白消安(二甲磺酸丁酯)

Busulfan用于慢性粒細(xì)胞白血病四、磺酸酯類(lèi)33精選ppt五、金屬鉑類(lèi)配合物

順鉑Cisplatin結(jié)構(gòu)：化學(xué)名:(Z)-二氨二氯鉑34精選ppt發(fā)現(xiàn)

1969.順鉑(順氯鉑氨)，開(kāi)始了金屬配合物抗腫瘤的研究。制備

原料:六氯鉑酸二鉀（P233）。穩(wěn)定性-室溫反式體本品加熱至170℃轉(zhuǎn)為反式，溶解度降低，顏色變化。繼續(xù)加熱至270℃熔融，分解出鉑。對(duì)光和空氣不敏感，室溫下可長(zhǎng)期貯存。穩(wěn)定性-水溶液

水溶液不穩(wěn)定，水解轉(zhuǎn)化為反式、生成水合物、低聚物。35精選ppt制劑

含有甘露醇和NaCl的冷凍干燥粉針劑臨床作用

治療睪丸癌、卵巢瘤一線藥物。研究方向?qū)ふ腋咝У投舅幬?；研究?gòu)效關(guān)系；探索鉑配合物分子水平抗癌作用機(jī)制?？ㄣK、奧沙利鉑

P23436精選ppt鉑類(lèi)配合物的構(gòu)效關(guān)系P234平面正方形或八面體構(gòu)型配位體須適當(dāng)?shù)乃饴释榛K胺或環(huán)烷基鉑胺取代37精選ppt第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents

作用?

抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，抑制腫瘤細(xì)胞生存與復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x藥物vs烷化劑抗代謝藥物抗瘤譜較烷化劑窄，交叉耐藥性相對(duì)少。38精選ppt抗代謝藥物簡(jiǎn)介嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑、葉酸拮抗劑。臨床應(yīng)用

治療白血病、絨毛上皮瘤及實(shí)體瘤?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

與代謝物很相似，是將代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。39精選ppt一、嘧啶拮抗劑

氟尿嘧啶Fluorouracil（一）結(jié)構(gòu)化學(xué)名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮15643240精選ppt

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：?

尿嘧啶衍生物?

電子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU41精選ppt（二）合成合成路線:P23742精選ppt（三）作用機(jī)理dUMP脫氧尿苷酸U尿嘧啶43精選ppt44精選ppt5－氟脫氧尿苷酸5－氟尿嘧啶45精選ppt×C-F鍵穩(wěn)定氟不能脫去形成CH346精選ppt（四）應(yīng)用抗瘤譜:較廣，治療實(shí)體瘤首選藥。不良反應(yīng):嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制。（五）結(jié)構(gòu)改造P2381、3位N上取代，成為Fluorouracil的前藥。如：替加氟(Tegafur)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)為5-FU，毒性低。47精選ppt鹽酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride抑制DNA多聚酶易脫氨基失活·HCl48精選ppt作用機(jī)理:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。應(yīng)用:急性粒細(xì)胞白血病。49精選ppt

二、嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。腺嘌呤(A)鳥(niǎo)嘌呤(G)6-巰基嘌呤6-MP次黃嘌呤hypoxanthine50精選ppt（一）結(jié)構(gòu)化學(xué)名:6-嘌呤硫醇一水合物巰嘌呤(6-巰基嘌呤)

Mercaptopurine(6-MP).H2O51精選ppt次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)IMP（一）作用機(jī)理52精選pptIMPAMPGMP次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)腺嘌呤核苷酸鳥(niǎo)苷酸53精選ppt6-巰基嘌呤核苷酸6-巰基嘌呤巰嘌呤54精選pptAMPGMP××6-巰基嘌呤核苷酸55精選ppt。。

磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)

SulfomercaprineSodium中國(guó)（三）應(yīng)用各種急性白血病。（四）結(jié)構(gòu)改造56精選ppt磺嘌呤鈉水溶性遇酸和巰基化合物均易分成巰嘌呤(6-MP)。

腫瘤組織pH低、巰基化合物含量高。57精選ppt三、葉酸拮抗劑

葉酸在體內(nèi)先還原為四氫葉酸，作為輔酶參與核酸生物合成。葉酸缺乏，白細(xì)胞減少，因此葉酸拮抗劑可用于緩解急性白血病。58精選ppt2-氨基-4-羥基-6-甲基喋呤對(duì)氨基苯甲酸谷氨酸蝶呤酸葉酸59精選ppt氨蝶呤(白血寧)

Aminopterin葉酸中蝶啶基中-OH被-NH2取代后的葉酸衍生物。葉酸60精選ppt甲氨蝶呤

Methotrexate(MTX)葉酸的拮抗劑:與二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，可阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。61精選ppt二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤（二氫葉酸還原酶抑制劑）葉酸62精選ppt

穩(wěn)定性:在強(qiáng)酸性水溶液中不穩(wěn)定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。

應(yīng)用：急性白血