精細有機合成路線設計

精細有機合成與設計CollegeofChemistryandMaterialScience主講：羅老師(09.1)

合成化學，是化學最中心的研究與生產(chǎn)任務之一，是新中間體、新藥、新材料、新催化劑等最主要的來源，是化學學科中最活躍、最具創(chuàng)造性的領域，也是整個科學界最活躍的方向。現(xiàn)在，全世界化學工作者每年合成近百萬種新化合物。

合成化學可分為無機合成與有機合成。迄今人類已知的近2500萬種物質(zhì)中，絕大多數(shù)為有機化合物（約90%以上），90%以上由人工合成。所以，有機合成理所當然地成為合成化學最主要的內(nèi)容。

1828年，Woher由異氰酸銨（無機物）合成尿素（有機物），拉開了有機合成的序幕，同時也使有機化學真正成為化學學科主要的分支之一。

1965年，中國有機化學家合成具有全功能生物活性的蛋白分子牛胰島素，第一次突破了合成一般有機物與合成生物高分子的界限。

1973年，Woodward（1965年諾貝爾得主）等合成維生素B12：1948年從肝臟中發(fā)現(xiàn)；1955年確定其立體分子結構；1973年成功地合成。一百多位有機化學家參與合成工作，他們經(jīng)由95步化學反應，合成出最多有9個手性碳原子512個異構體。——這是有機合成達到高度發(fā)展水平的標志，展現(xiàn)了人類高超的有機合成藝術。

1990年，E.J.Corey在有機合成理論與方法上的杰出成就而獲得諾貝爾化學獎。于此，理論與實踐的高度統(tǒng)一顯示出：有機合成化學已經(jīng)從科學進入到了科學-藝術的殿堂。

以高技術設備為基礎，現(xiàn)代有機合成技術已經(jīng)包括計算機程序設計、生化合成、電化合成、光化合成、催化合成和仿生合成等新的內(nèi)容。緒論有機化學的發(fā)展逐漸形成了三個互相聯(lián)系和依賴的領域：1、具有生理活性天然產(chǎn)物的分離、結構測定及應用研究；2、研究反應機理為重點的物理有機化學；3、有機合成：一個具有創(chuàng)造性的領域，不僅能合成天然界供給不足的有機化合物，而且能合成天然界不存在的、新的有意義的有機化合物。有機合成的基點：

用各種不同類型的合成反應及組合這些反應來合成目標化合物，進行合成設計和策略。有機合成的任務是建造有機分子，它通常要運用官能團移位，轉換，互變，產(chǎn)生，消除。好的合成反應的評價標準：（1）高的反應產(chǎn)率（2）溫和的反應條件（3）優(yōu)異的反應選擇性，包括化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性（4）易于獲得的反應起始原料（5）盡可能是化學計量反應向催化循環(huán)反應發(fā)展（6）對環(huán)境污染盡量少

一個適宜的合成路線應符合如下的原則：

（1）收率高，副反應少；（2）合成路線短，反應步驟的長短直接關系到合成路線的價值；（3）原料、試劑具有豐富的來源，毒性小，溶劑易于回收；（4）力求采用易于實現(xiàn)的反應條件和設備；（5）能源消耗低；（6）三廢的治理和綜合利用。綠色化學的考慮(“原子經(jīng)濟性”，污染盡可能少)。

近10來年是有機合成的一個新的高漲時期。這一個時期的特征是：

(1)合成反應的選擇性，包括化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性；

(2)設計并發(fā)現(xiàn)了許多高度選擇性的合成反應，尤其是立體選擇中的對映選擇反應，取得了10年前所無法預料的結果，而且這方面仍在發(fā)展；(3)有機合成設計方法的進步，現(xiàn)在的合成路線也就更加合理、更加巧妙。

由結構簡單的基本有機原料結構較復雜的目標化合物重要天然化合物的結構確認；有機合成是一切有機研究的基礎——合成樣品，才有可能進行各種研究；

往往是合成了一類新化合物，隨之開辟了一類新的研究領域：冠醚的合成冠醚化學：穴狀籠狀套環(huán)，配位化合物化學、生物中的受體理論

巴基球巴基球化學。（碳納米管，碳納米球……）（C60，C70……）新藥開發(fā)：（平均6000個新化合物，才能找到一個真正成為新藥的化合物；？催化劑復雜天然化合物的總合成代表了有機合成的最高水平許多諾貝爾獎獲得者——復雜天然化合物總合成的大師；如：

WoodWard.R.B(1965):VitaminB12

－VB12(1973)Erythonolide(紅霉素A)(1981)Corey.E.J.(1990):PGF2α;PGE2……Nicolaou.K.C:Taxol(紫杉醇)(1994).Brevetoxinl個別、單一的反應——組合起來用于合成某一目標化合物.

學用

許多結構復雜的天然化合物都已相繼被合成，像海葵霉素p3圖1-3(分子中含68個手性中心！)，都能立體選擇性合成。(1994.Y.Kishi)，為有機化學工業(yè)，制藥工業(yè)提供各種性能和用途的新產(chǎn)品。有機合成：第一步是設計合理的合成路線：例：顛茄酮的合成.催化的不對稱合成反應

獲得單一手性分子的方法中，外消旋體的拆分是一個重要的途徑。但是，理想的產(chǎn)率也只能達到50％；另一半異構體只能廢棄，而可能對環(huán)境造成污染。從綠色化學的角度看，原子經(jīng)濟性是很差的。因此，對于合成單一的手性分子，催化的不對稱合成反應應該是首選的，也是最重要的。催化的不對稱反應是有機合成化學研究的熱點和前沿，也是有關手性藥物研究的主要興趣之一。2001年的諾貝爾化學獎授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化學家，以表彰他們在催化不對稱反應的研究方面所取得的卓越成就，也說明開展催化不對稱反應研究的重要意義。生物轉化反應

雖然，對于某些生物催化劑是否會導致污染還沒有明確的定論，但是總的來看，生物轉化反應非常符合綠色化學的要求：具有高效，高選擇性和清潔反應的特點；反應產(chǎn)物單純，易分離純化；可避免使用貴金屬和有機溶劑；能源消耗低；可以合成一些用化學方法難以合成的化合物。著名化學家Chi-HueyWong以在酶促反應所取得的引入矚目的創(chuàng)新性成就獲得了2000年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎學術獎。Chi-HueyWong教授指出，酶促反應在化學合成工業(yè)上的應用具有很大的潛力。簡化反應步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝

對于那些從傳統(tǒng)的觀念看，設計和效益都是合理的工藝路線也要從綠色化學的原理給以重新審視.這對于有機合成化學提出了新的、更高的要求。

例：RocheColorado公司在開發(fā)抗病毒藥物cytovene的初期認為，他們所采取的persilylation的路線是最好的，也是最有效的。但是，隨著市場需求量的增加，擴大了生產(chǎn)規(guī)模，很多原有工藝的問題就暴露了。RocheColorado公司對原有的工藝進行了大的改進，采用從鳥嘌吟三酯(guaninetriester)出發(fā)的新合成路線。與舊工藝相比，新的工藝將反應試劑和中間產(chǎn)物的數(shù)量從22種減少到11種，減少了66％的廢氣排放和89％的固體廢棄物，5種反應試劑中有4種不進入最終產(chǎn)物而能在工藝過程中循環(huán)使用，產(chǎn)率提高了2倍。新的或非傳統(tǒng)的“潔凈”反應介質(zhì)的開發(fā)利用

1、超臨界和近(或亞)臨界流體:近臨界水優(yōu)點：相對來說，需要的溫度和壓力都較低；作為溶劑，對有機物的溶解性能相當于丙酮或乙醇；近臨界水的介電常數(shù)介于常態(tài)水和超臨界水之間，因此，近臨界水足以既能溶解鹽，又能溶解有機化合物：水與產(chǎn)物易分離，用于分離純化的耗費很小。近臨界水特點：由于近臨界水具有很大的離子化常數(shù)(ionizationconstant)，對于某些需要酸催化或堿催化的反應，近臨界水也可催化反應，而不必另加催化劑．例如，在近臨界水中進行的Friedel-Crafts反應，不用像傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)那樣加入2倍當量的AlCl3，或其他的Lewis酸即可反應，．避免了大量的無機鹽廢棄物的產(chǎn)生．

以水為介質(zhì)的有機反應

水相中的有機反應優(yōu)點：操作簡便，安全，沒有有機溶劑的易燃，易爆等問題。在有機合成方面，可以省略許多諸如官能團的保護和去保護等的合成步驟．水的資源豐富，成本低廉，不會污染環(huán)境，因此是潛在的“與環(huán)境友善”的反應介質(zhì)。

以水為介質(zhì)必然會引出許多新問題，如：有機底物在水中的“疏水作用”；反應底物和試劑在水中的穩(wěn)定性；水中存在的大量的氫鍵對反應的影響；以及水中有機反應的機理；水中反應的立體化學。水相有機反應的研究己涉及多個反應類型，如：周環(huán)反應；親核加成和取代反應；金屬參與的有機反應：Lewis酸和過渡金屬試劑催化的有機反應，包括聚合反應；氧化和還原反應，包括加氫反應：水相中的自由基反應等。

近期的主要進展有：與水相容的Lewis酸催化劑在水相形成新C--C鍵反應的應用；金屬參與的，特別是金屬銦參與的水相形成新C--C鍵的反應，以及在天然產(chǎn)物合成中的應用；過渡金屬試劑催化的水相Grignard型和共軛加成反應；金屬銠試劑催化的水相有機硼酸的不對稱反應等．離于液體的應用

離子液體(ionicliquid)是指室溫或低溫下為液體的鹽，由含氮、磷有機陽離子和大的無機陰離子(如；BF4，PF6等)組成。離子液體對有機、金屬有機、無機化合物有很好的溶解性，無可測蒸氣壓，無味，不燃，易與產(chǎn)物分離，易回收，可循環(huán)使用。

離子液體兼有極性和非極性有機溶劑的溶解性能，溶解在離子液體中的催化劑，同時具有均相和非均相催化劑的優(yōu)點，催化反應有高的反應速度和高的選擇性。離子液體中的有機反應有：Fiedel-Crafts反應；烯烴的氫化反應；氫甲?；磻貉趸?、還原反應：形成C--C鍵的偶聯(lián)反應等．例如，在傳統(tǒng)的有機溶劑中，烯烴與芳烴的烷基化反應是不能進行的；而在離子液體中，Sc(OTf)3(三氟甲基磺酸鈧)的催化下，反應在室溫下則能順利進行，收率為96％，催化劑還能重復使用。某些離子液體還具有Lewis酸性，可以不另加催化劑就能催化反應。有機合成的展望

世紀之交的有機合成化學更是充滿了挑戰(zhàn)，日本名古屋大學教授，2001年諾貝爾化學獎得主野依良治博士說：“有機合成有兩大任務，一是實現(xiàn)有價值的已知化合物的高效生產(chǎn)；一是創(chuàng)造新的有價值的物質(zhì)和材料。有時需要多科學，例如生物科學和技術的合作才能達到?！蔽磥韼资陮⒊蔀橛袡C合成化學的黃金時代。化學，尤其是合成化學將揭示出更多的生物秘密，創(chuàng)造出更奇妙的功能材料，并通過與環(huán)境友好的產(chǎn)品生產(chǎn)和能源開發(fā)，來滿足人類生活的需要和正常的經(jīng)濟運轉，推動社會進步。

有機合成既是藝術，更是科學。計算機輔助有機合成設計也已開始嘗試。這些合成上的發(fā)展使有機化學適應各種復雜分子深入研究的需求，尤其是能更好地參與到與生命過程有關的各種復雜分子的研究工作中去。有機合成是一件非常有趣、非常艱臣的工作，它需要有正確的合成路線和純熟的實驗技巧。在合成有機化合物時，所利用的反應都是一些基礎反應，只要設計合理，巧妙構建分子骨架，正確引入官能團，恰當解決分子的立體化學，有機合成就迎刃而解了。

合成化學的未來，合成目標繼續(xù)向高難度、高生物活性方向發(fā)展。開發(fā)新的、具有普遍意義的可以廣泛用于各種不同類型的目標分子的合成方法也是有機合成發(fā)展的重要任務。隨著綠色化學重要性的日益增強，人們要求高效高選擇性的合成，要求無毒無害無副作用的原子經(jīng)濟性反應，耗能少、節(jié)省時間。隨著生命科學的發(fā)展和需要，人們對‘仿生合成’也日益感興趣。合成化學家正在模擬能起催化反應的酶、合成疫苗、合成具有確切的生物活性的多肽藥物。

組合化學是有機合成化學年輕而富有活力的分支，組合化學就是將幾批合成試劑和中間體分子，以不同方式排列組合而一次性獲得成千上萬個化合物的自動化合成方法。另一個發(fā)展方向是計算機輔助合成設計、利用計算機幫助我們設計合成路線。既讓計算機去評估浩如煙海的已知反應，計算出哪一反應最適合得到某種預期目標化合物。

有機合成的發(fā)展將永遠沒有終點!!第一章有機合成反應機理

有機反應基本過程

1、鍵的斷裂

2、鍵的形成

3、斷鍵和成鍵同步發(fā)生

4、分子內(nèi)重排

5、電子傳遞

有機反應分類

1、加成反應

2、消除反應

3、取代反應

4、縮合反應

5、重排反應

6、周環(huán)反應

7、氧化—還原反應1、鍵的斷裂

均裂：形成自由基。最常見的方法是通過加熱、光照提供熱量或在過氧化物作用下產(chǎn)生。異裂：大多數(shù)反應均為異裂反應。一、幾個概念:親核試劑—能夠提供一對電子給其他化合物且?guī)в胸撾x子的試劑或共用電子對的分子親電試劑—能夠從其他化合物中接受一對電子且?guī)в姓x子的試劑或缺少電子的分子。2、鍵的形成:

（1）兩個自由基結合成鍵：

2Cl·Cl2

自由基活化能低，非?；顫?，可快速成鍵。

Cl·+O2·ClO2

自由基較穩(wěn)定，不活潑。

（2）兩個帶相反電荷質(zhì)子結合成鍵：

（CH3）3C++Cl—

（CH3）3C—Cl

正負電荷相互吸引，成鍵反應容易。（3）一個離子和一個中性分子結合成鍵：

當中性分子的某一原子包含一對未共用電子對時，它能與正離子成鍵。

（CH3）3C++H2O（CH3）3C—OH2+

氧原子包含一對未共用電子對

當中性分子中具有可接受電子對的空軌道時，它能與負離子成鍵

Cl-_+AlCl3AlCl4-

AlCl3有可接受電子對的空軌道

3、斷鍵和成鍵同步發(fā)生

按照過渡態(tài)理論，在完成某一化學反應時，常常首先是一個或多個鍵發(fā)生部分斷裂，與此同時，一個或多個鍵將部分形成，斷鍵所需能量可部分由成鍵時所釋放的能量提供。有以下兩種情況：（1）斷鍵一個單鍵形成一個單鍵：SN2CN—+CH3I[CN`````CH3`````I]CH3CN+I—

（2）一個雙鍵轉變成單鍵（或三鍵轉變成雙鍵），與此時，形成一個單鍵：烯烴加成CH2=CH2+HClCH3—CH2+Cl—

CH3—CH2Cl

4、分子內(nèi)重排分子內(nèi)重排是指分子內(nèi)產(chǎn)生的基團重排，通過基團遷移使得該分子從熱力學不穩(wěn)定狀態(tài)轉化為熱力學穩(wěn)定狀態(tài)。這種遷移有三種情況：（1）基團帶著一對電子遷移：（2）基團帶著原來鍵中一個電子遷移：（3）基團遷移不帶原來鍵合電子：

5、電子傳遞

一個有強烈趨勢釋放一個電子的質(zhì)點能夠通過電子轉移與另一個有強烈趨勢接受一個電子的質(zhì)點發(fā)生反應。

由于烯烴電子云分布特點，烯烴易給出電子，易被親電試劑進攻，正離子缺電子，需要電子，容易與能給出電子的烯烴雙鍵反應，該反應稱為親電加成反應。二、有機反應分類

1、加成反應

（1）親電加成反應：

（2）親核加成反應：由于醛、酮分子中碳氧雙鍵容易被帶負電荷或帶未共用電子對的親核試劑進攻，碳氧雙鍵容易得到電子，該反應稱為親核加成反應。

HClCH3CHCHH

β位

α位

2、消除反應

從一個分子中消除一個小分子的反應稱為消除反應。

α反應:消除反應發(fā)生在一個碳原子上的反應。

β反應：消除反應發(fā)生在兩個相鄰的碳原子上的反應。(1)消除/取代同時：脂肪族SN2親核取代：

脂肪族SE2、SEI親電取代：

3、取代反應:

脂肪族SN1親核取代：

脂肪族SE1親電取代：

最經(jīng)典的脂肪族親核取代是鹵代烷與許多親核試劑發(fā)生反應：

R—X+Nu-R—Nu+X+

（2）先消除再加成取代：

芳環(huán)親電取代:苯上的氫被其他原子或基團所取代，生成取代苯。芳環(huán)親核取代：親核試劑進攻芳環(huán)（1）芳環(huán)上氫的親核取代（2）芳環(huán)上已有取代基的親核取代（3）通過苯炔中間體的親核取代（3）先加成再消除的取代：

羰基親核取代、芳環(huán)親核取代、芳環(huán)親電取代、芳環(huán)自由基取代4、縮合反應一般指兩個或兩個以上分子間通過生成新的碳—碳、碳—雜原子或雜原子—雜原子鍵，從而形成較大的單一分子的反應?？s合反應一般伴隨著脫去某種簡單小分子如