系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病的早期診治

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病

早期診斷及治療第1頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）

SLE是一種累及全身各個臟器和組織全身免疫性疾病SLE最常侵犯人體三大部位：皮膚粘膜、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)SLE主要死因：腎臟病變、繼發(fā)感染、狼瘡腦病第2頁概念系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成臨床綜合癥；“狼瘡腦病”為臨床習(xí)慣名稱，因該是“狼瘡中樞神經(jīng)病變”；屬于神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其他原因造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。第3頁狼瘡腦病發(fā)病率：50-75%多出目前SLE發(fā)病1～3年內(nèi),出現(xiàn)于疾病急性期或終末期神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡病死率20%出現(xiàn)早預(yù)后差第4頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相稱常見，發(fā)生率高達24％－51％；臨床體現(xiàn)多種多樣，病情有時進展迅速，且缺乏統(tǒng)一診斷標準；鑒別診斷時常困難；不典型者易被漏診或誤診；這些都給臨床治療帶來一定困難。第5頁鑒別高血壓腎性高血壓腎性腦病感染性腦病藥品（激素等）第6頁NPLE發(fā)病機制：NPLE發(fā)病機制與免疫損傷有關(guān)，患者體內(nèi)存在本身免疫抗體如抗神經(jīng)元抗體、抗心磷脂抗體等，與本身抗原相結(jié)合形成可溶性免疫復(fù)合物，在腦組織中引發(fā)III型變態(tài)反應(yīng)，可直接或通過激活一系列細胞因子廣泛損傷腦細胞和血腦屏障，引發(fā)彌漫性腦水腫，從而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。另外免疫復(fù)合物沉積在腦內(nèi)小動脈、小靜脈、毛細血管，造成血管周圍炎或管腔狹窄、閉塞?？梢奛PSLE發(fā)病是多種原因綜合作用成果。NPSLE病理體現(xiàn)為彌漫性血管炎或局灶性血栓形成、血管閉塞。主要病理變化包括斑片狀出血灶、壞死灶、血管壁增厚、玻璃樣變、細胞樣變、單核細胞或多核細胞浸潤、淀粉樣變、腦內(nèi)有顆粒狀物沉積。第7頁病理血管病變主要為急性壞死性血管炎,多累及小動脈及微小動脈。因ＤＮＡ及抗ＤＮＡ等免疫復(fù)合物沉積引發(fā)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)?；顒悠谝岳w維素樣壞死為主；慢性期血管壁纖維化增厚,管腔狹窄。第8頁NPLE主要臨床體現(xiàn)：

癲癇53.4%精神癥狀14.8%急性意識含糊9.1%脊髓病變6.8%神經(jīng)病變5.7%多發(fā)腦梗塞2.3%無菌性腦炎1.1%第9頁臨床體現(xiàn)

SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)：原發(fā)：即狼瘡腦病，主要直接由上述免疫有關(guān)機制介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；繼發(fā)：主要繼發(fā)于其他器官系統(tǒng)損害或藥品不良反應(yīng)。第10頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神??；第11頁周圍神經(jīng)系統(tǒng)：

急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。℅uillain-Barre′syndrome）；自主神經(jīng)病變；單神經(jīng)病變；多神經(jīng)病變重癥肌無力；顱神經(jīng)病變；神經(jīng)叢病變第12頁NPSLE發(fā)病危險原因

原發(fā)病SLE病情活動；有NPSLE發(fā)病史；抗凝脂抗體（尤其是抗心磷脂抗體、抗β2-GP-IgG/IgM、狼瘡抗凝物）連續(xù)中-高滴度陽性。第13頁發(fā)病：SLE任何階段：SLE活動期、好轉(zhuǎn)期、穩(wěn)定期（能夠不伴全身活動）；多出現(xiàn)在SLE病程前5年，其中作為SLE首刊登現(xiàn)及發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)生者約50-60%；當只有腦損害而無SLE其他活動表現(xiàn)時，診斷狼瘡腦病需尤其排除繼發(fā)原因。NPSLE發(fā)病第14頁嚴重狼瘡腦病常見臨床損害彌漫性：運動障礙：器質(zhì)性腦病綜合征；精神??；情感障礙；無菌性腦膜炎；癲癇；腦血管意外；視神經(jīng)炎；橫貫性脊髓炎；

局灶性：運動障礙；舞蹈癥；小腦共濟失調(diào)；帕金森病。第15頁癲癇發(fā)病率：5－57％，平均15％可發(fā)生于疾病早期，但最常見于疾病晚期，病人常在發(fā)作后數(shù)天至一種月內(nèi)死亡。發(fā)作類型多樣：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動性發(fā)作、Jacksonianepilepsy原因：大腦皮層前中央回運動中樞血管受侵，高血壓、尿毒癥、腦水腫、顱內(nèi)壓增高等第16頁腦血管病發(fā)病率：國內(nèi)2－5％，國內(nèi)7.5-15%體現(xiàn)：偏癱、偏輕癱、偏身感覺障礙、視野缺損、失語等。原因：小血管炎造成血管閉塞、破裂出血；血小板減低引發(fā)顱內(nèi)或腦內(nèi)出血；高血壓、尿毒癥造成高血壓腦病、腦水腫、腦出血。第17頁顱內(nèi)壓增高體現(xiàn)：除視乳頭水腫外常無其他神經(jīng)定位體征。CSF檢查僅壓力升高，C4減少，余正常原因：免疫復(fù)合物沉積在腦內(nèi)小血管，使血管通透性增加，發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)壓增高；腦室脈絡(luò)膜損害引發(fā)腦脊液分泌過多。第18頁顱神經(jīng)麻痹以運動性顱神經(jīng)為主，如Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ體現(xiàn)：復(fù)視、眼球震顫、上瞼下垂、三叉神經(jīng)痛、面肌無力、眩暈、吞咽困難、視力減退、視野缺損、面部感覺減退等原因：供應(yīng)顱神經(jīng)小血管發(fā)生血管炎第19頁脊髓病變發(fā)病率：3－4％常發(fā)生于SLE活動期，損害常位于胸段，常體現(xiàn)為雙下肢無力，甚至截癱，胸段下列感覺減退或消失，括約肌障礙。橫貫性脊髓炎預(yù)后差，常因繼發(fā)性感染而死亡病理：脊髓血管炎，造成脊髓缺血性壞死、軟化。第20頁運動障礙發(fā)病率4％體現(xiàn)：小腦性共濟失調(diào)、舞蹈指劃樣運動（女性多見）、偏側(cè)投擲癥等原因：小血管炎，小腦和或基底節(jié)病變第21頁周圍神經(jīng)病發(fā)病率：3－18％體現(xiàn)：肢體遠端感覺、運動障礙，似多神經(jīng)炎；腦脊液蛋白－細胞分離，似格林－巴利；單神經(jīng)炎；多發(fā)性單神經(jīng)炎原因：營養(yǎng)神經(jīng)營養(yǎng)血管發(fā)生閉塞性小動脈炎；神經(jīng)根、周圍神經(jīng)發(fā)生髓鞘脫失及軸索變性第22頁肌肉損害肌肉疼痛、肌肉酸軟體現(xiàn)：自發(fā)性肌痛、多發(fā)性類肌炎肌病、重癥肌無力癥狀群第23頁頭痛為SLE患者常見主訴擔(dān)心性或肌收縮性頭痛偏頭痛樣頭痛血管痙攣、高血壓、尿毒癥、顱內(nèi)壓增高、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)感染引發(fā)頭痛第24頁無菌性腦膜炎偶見于SLE病人,可為首發(fā)癥狀或發(fā)生于SLE早期。體現(xiàn)為頭痛、腦膜刺激征,腦脊液檢查示:輕度細胞增多(200×106/L～300×106/L),以淋巴細胞為主,蛋白輕度增高,補體減少和免疫復(fù)合物陽性。注意排除藥品性(主要是非甾體抗炎藥)和感染性原因。以為與免疫復(fù)合物沉積于脈絡(luò)叢有關(guān)。第25頁假性腦瘤以良性顱內(nèi)高壓為特性,病人可出現(xiàn)頑固性頭痛,視神經(jīng)乳頭水腫而無其他局灶癥狀。主要見于小朋友SLE,或激素迅速撤離時。也也許與硬腦膜竇道栓塞有關(guān)第26頁輔助檢查典型狼瘡腦病診斷不難，輔檢目標：除外其他原因造成腦損害，以減少誤診；對不典型或早期病例，輔檢目標：早期識別狼瘡腦病診斷，以減少漏診。

輔助檢查目標：第27頁抗體在狼瘡腦病診斷中意義抗磷脂抗體（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：包括一類抗體，識別抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰膽堿、血小板活化因子、β2-GP-1等；作用機制：促凝、上調(diào)粘附分子（如ICAM、VCAM、E選擇素）等；抗心磷脂抗體與彌散性顯微鏡下腦損害（Diffusemicroscopicbraindamage）、腦血管病變、癲癇、頭痛、舞蹈病、顱神經(jīng)病變有關(guān);狼瘡抗凝物與識知功能障礙有關(guān)。第28頁抗核糖體P蛋白抗體

（Anti-ribosomalPantibodies,anti-P）：識別抗原：核糖體60亞基DP0、P1、P2；NPSLE患者陽性率30-40%；與NPSLE精神病變現(xiàn)與抑郁癥體現(xiàn)有關(guān)。第29頁抗神經(jīng)元抗體

(Anti-neuronalantibodies,anti-N）：識別抗原：神經(jīng)細胞；作用機制：也許與anti-N與神經(jīng)元細胞膜間互相作用，干擾神經(jīng)元功能，損害神經(jīng)元細胞；有報道狼瘡腦病患者CSF中陽性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；與NPSLE精神病體現(xiàn)、器質(zhì)性腦病、全身發(fā)作型癲癇等有關(guān)。第30頁抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體

（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：識別抗原：神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白；機制：與對應(yīng)抗原結(jié)合，損害血腦屏障功能；60-70%該抗體陽性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中該抗體是無神經(jīng)精神癥狀SLE患者3倍；第31頁抗內(nèi)皮細胞抗體

（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：識別抗原：分子量10-200kDa內(nèi)皮細胞抗原，部分與anti-P0抗原有關(guān)；與狼瘡腦病嚴重神經(jīng)精神癥狀（如：神經(jīng)病、情緒障礙等）有關(guān)；IgG型AECE與SLEDI呈正有關(guān)。第32頁抗N甲基天冬氨酸受體抗體

（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptors

antibodies,anti-NMDAr）：機制：生理情況下，神經(jīng)細胞NMDR與谷氨酸鹽結(jié)合，激活離子通道，Ca及Na等內(nèi)流，與空間學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。與抗體結(jié)合干擾生理功能，并過度離子內(nèi)流造成神經(jīng)細胞調(diào)亡。該通道蛋白NR2A和NE2B亞基Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位與dsDNA抗體結(jié)合；CSF中NR2抗體與NPSLE彌散損害（精神分裂、輕度躁狂等）、記憶學(xué)習(xí)障礙等有關(guān)。第33頁抗微管有關(guān)蛋白2抗體

（Microtubule-associatedprotein2antibodies,MAP-2）：與神經(jīng)細胞骨架蛋白結(jié)合，干擾神經(jīng)細胞功能，損害神經(jīng)細胞。MAP-2抗體在NPSLE陽性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神經(jīng)損害4%。其他抗體：如抗神經(jīng)節(jié)甙抗體等。第34頁腰穿腦脊液檢查最基本檢查；異常者高達90%：多體現(xiàn)為腦脊液壓力升高；蛋白升高；有時也可出現(xiàn)白細胞升高（但多為輕度升高，超出100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；細菌病毒等病原學(xué)檢查應(yīng)為陰性。第35頁影像學(xué)幫助理解中樞神經(jīng)局灶性損害，對早期及NPSLE彌漫性損害不敏感；有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提升CT對NPSLE診斷敏感性；陽性成果對NPSLE診斷缺乏特異性。CT：第36頁MRI較CT更敏感；MRI可發(fā)覺早期腦血管血栓栓塞及腦出血；MRI多部位有片狀T2增強信號多提醒有狼瘡腦??；一般MRI正常者，可選擇檢查特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺乏狼瘡腦特異體現(xiàn)，但有助于診斷和治療。MRI：第37頁腦電圖：對NPSLE潛在癲癇診斷故意義，但缺乏特異性;神經(jīng)心理測試：如：識知功能神經(jīng)心理學(xué)評定（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），對診斷早期、不典型NPSLE診斷和治療有幫助。肌肉電圖：常用于NPSLE累及脊髓鑒別診斷。其他。

其他檢查第38頁診斷參照美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）1999年有關(guān)NPSLE診斷提議，當SLE患者出現(xiàn)對應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床綜合癥時，除外其他原因造成也許，可診斷狼瘡腦病（中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡）。第39頁NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神病；第40頁常用治療伎倆治療前首先必須明確：中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是原發(fā)或繼發(fā)；狼瘡腦病是以彌漫性炎癥為主亦或以局灶性血栓栓塞為主，或二者兼而有之；評定病變對生命威脅嚴重程度。據(jù)此決定治療積極程度。

第41頁常用治療伎倆神經(jīng)精神損害處理：首先處理神經(jīng)精神并發(fā)癥，尤其昏迷、癲癇發(fā)作、癱瘓等也許危及生命并發(fā)癥；并發(fā)癥積極處理，同對應(yīng)原發(fā)型神經(jīng)精神疾病；治療并發(fā)癥是同步，必須積極治療原發(fā)病。第42頁糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑對確診狼瘡腦病，尤其伴狼瘡活動神經(jīng)系外損害者，首選：劑量：強松（或相稱劑量其他激素）≥1mg/kg/d；療程、減藥及維持用藥：參照SLE一般治療。第43頁對病情進展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：劑量：甲基強松龍1g/m2或1g靜滴每天1次；療程：連續(xù)3～5天，必要時可給予反復(fù)，之后，參照前述狼瘡腦病治療。第44頁注意激素與狼瘡腦病造成神經(jīng)精神癥狀鑒別：激素造成者，激素使用劑量?！?mg/kg/d;研究顯示，SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神疾病體現(xiàn)中，有激素造成者約5-10%；激素造成者，多體現(xiàn)為情感障礙（93%），很少有精神病體現(xiàn)；不能鑒別時，NPSLE造成處理為妥。第45頁對激素療效不抱負或減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)者，尤其是彌漫性炎癥為主狼瘡腦病患者，可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺：劑量：0.75g/m2～1g/m2/月；療程：根據(jù)患者病情決定。病情控制后可聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤等維持。第46頁需密切注意藥品副作用，尤其是感染；聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺沖擊者，需注意骨髓抑制，后者多在沖擊后1～2周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來，伴隨狼瘡腦病診治水平提升，尤其是激素免疫抑制劑積極使用，狼瘡腦病死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡首要原因，而感染仍是目前造成狼瘡患者急性期死亡主要殺手。第47頁狼瘡感染臨床體現(xiàn)多種各樣，病原體可為細菌、真菌、結(jié)核、病毒或其他不典型病原感染，臨床體現(xiàn)能夠很不典型，并和原發(fā)病體現(xiàn)混同；對上述感染處理標準應(yīng)為：密切監(jiān)測，早期發(fā)覺，早期積極控制；使用激素及環(huán)磷酰胺過程中還應(yīng)注意其他副作用：如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等。第48頁抗凝對于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不顯著狼瘡腦病，激素及免疫抑制劑確切療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療；肯定腦血栓APS患者，抗凝治療目標：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0療效相同，但出血不良反應(yīng)：28%vs11%；回憶性研究：高強度抗凝更有效而不良反應(yīng)無差異。第49頁抗凝對于合并狼瘡全身活動，腦脊液蛋白及細胞顯著異常，或合并高滴度抗磷脂抗體局灶型狼瘡腦病，仍主張抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用激素加免疫抑制劑。第50頁鞘內(nèi)注射1995年Valesni初次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦病；北京協(xié)和醫(yī)院對20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌狼瘡腦病患者進行鞘內(nèi)聯(lián)合注射開放性研究(目前世界上最大樣本研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩和，腦脊液檢查得到顯著改善，且副作用相對較少。第51頁鞘注MTX作用機制甲氨喋呤是一較強免疫抑制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病治療經(jīng)驗，采取鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。第52頁鞘注適應(yīng)癥甲基強松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無效或效果不抱負狼瘡腦?。淮嬖跊_擊禁忌（如嚴重感染、消化道出血）狼瘡腦病；以狼瘡腦病為主要臨床體現(xiàn)而狼瘡全身活動性不強患者；對頑固危重狼瘡腦病可與甲基強松龍沖擊聯(lián)合，以盡也許盡快挽救病人生命，延緩病情進展。第53頁

鞘注禁忌癥存在腰穿禁忌患者；合并存在顱內(nèi)感染狼瘡腦?。粚装编┻蔬^敏狼瘡腦病。第54頁鞘注操作辦法及注意事項常規(guī)腰穿后，用生理鹽水（3ml）稀釋甲氨喋呤及地塞米松各10～20mg，鞘內(nèi)遲緩?fù)谱?，注意無菌操作，并用腦脊液不停稀釋（“按摩注射法”），推注時間不短于5分鐘；如推注過快，患者也許出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個別患者甚至可出現(xiàn)一過性大小便失禁等較嚴重不良反應(yīng)；可間隔1周反復(fù)一次，一般不超出4次，病情危重者合適可增加次數(shù)。第55頁鞘注治療狼瘡腦病臨床評價狼瘡腦病首選甲基強松龍沖擊或聯(lián)合免疫抑制劑治療，大多數(shù)患者有效，一部分效果不佳或無效患者，或合并存在嚴重感染等激素沖擊禁忌者，過去這部分患者預(yù)后很差，鞘內(nèi)注射治療開展，顯著改善這部分患者預(yù)后，使其病情得到有效了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴重毒副反應(yīng)較少。第56頁鞘注存在問題鞘內(nèi)聯(lián)合注射久遠效果如何以及有沒