苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

苯乙胺類擬腎上腺素藥品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第1頁(yè)本章要求掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥品判別、雜質(zhì)檢驗(yàn)和含量測(cè)定原理與特點(diǎn)熟悉：雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、危害、檢驗(yàn)方法與程度了解：影響藥品穩(wěn)定性原因、體內(nèi)藥分苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第2頁(yè)擬腎上腺素藥

adrenergicdrug凡能引發(fā)類似腎上腺素能神經(jīng)興奮效果藥，也包含直接或間接激動(dòng)腎上腺素受體藥品，稱為擬腎上腺素藥，又稱擬交感胺。*苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第3頁(yè)Benzeneethylamines代表藥品苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第4頁(yè)（1）弱堿性：含有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（2）酚羥基特征：含有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。（3）光學(xué)活性：本類藥品大多具手性碳原子，含有旋光性。（4）紫外吸收特征：苯環(huán)（254nm）其它基團(tuán)：芳伯氨基特征（鹽酸克侖特羅）（二）化學(xué)性質(zhì)(properities)苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第5頁(yè)第二節(jié)判別試驗(yàn)Identification1.與FeCl3顯色:（酚羥基）→紫色,加堿→紫紅色,紅色.2.與HCHO-H2SO4顯色:（酚羥基）醌式結(jié)構(gòu)3.氧化反應(yīng):（酚羥基）腎上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d→血紅色.苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第6頁(yè)4.雙縮脲反應(yīng):→氨基醇結(jié)構(gòu)鹽酸麻黃堿10mg→H2O1ml溶,加CuSO42d,20%NaOH1ml→藍(lán)紫色.加Et2O1ml,上層紫紅,下層藍(lán).5.RiminiTest→脂肪伯胺.重酒石酸間羥胺5mg→H2O0.5ml溶,Na3[Fe(NO)(CN)6]2d,CH3COCH32d,NaHCO30.2g,60°1min→紅紫色.6.吸收光譜：UV.IR，表7-3苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第7頁(yè)第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢驗(yàn)一酮體:腎上腺素加HCl(9→)→2mg/ml,310nm測(cè)A,不得過(guò)0.05.(E=453)苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第8頁(yè)二光學(xué)純度（OpticalPurity）

重酒石酸去甲腎上腺素加水→50mg/ml,比旋度-10.0°~-12.0°enantioseparationee%苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第9頁(yè)三、相關(guān)物質(zhì)除克倫特羅外，ChP對(duì)全部其它該類藥品都檢驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)鹽酸去氧腎上腺素:TLC（高低濃度對(duì)比法）鹽酸苯乙雙胍:PC（下行法）其它:HPLC（主成份本身對(duì)照法）苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第10頁(yè)

例鹽酸去氧腎上腺素加甲醇→20mg/ml(C1),取適量加甲醇→0.1mg/ml(C2),各點(diǎn)樣10μl,C1如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),不得比C2主斑點(diǎn)更深.L=0.1/20×100%=0.5%.苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第11頁(yè)第四節(jié)含量測(cè)定ASSAY一、非水溶液滴定法（nonaqueoustitration）非水滴定法：在非水溶液中進(jìn)行滴定分析法非水酸堿滴定法：在非水溶液中進(jìn)行酸堿滴定法苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第12頁(yè)兩種酸堿滴定法對(duì)比

1.以水為溶劑酸堿滴定法特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：易得，易純化，價(jià)廉，安全缺點(diǎn)：當(dāng)酸堿太弱，無(wú)法準(zhǔn)確滴定

有機(jī)酸、堿溶解度小，無(wú)法滴定強(qiáng)度靠近多元或混合酸堿無(wú)法分步或分別滴定

2.非水酸堿滴定法特點(diǎn)非水溶劑為滴定介質(zhì)→增大有機(jī)物溶解度改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第13頁(yè)非水溶劑分類：A.質(zhì)子性溶劑：含有較強(qiáng)授受質(zhì)子能力溶劑

1)酸性溶劑：含有給出質(zhì)子能力（醋酸）

2)堿性溶劑：含有接收質(zhì)子能力（乙二胺）

3)兩性溶劑：既易給出質(zhì)子、又易接收質(zhì)子溶劑（甲醇）B.非質(zhì)子性溶劑：溶劑分子中無(wú)轉(zhuǎn)移性質(zhì)子溶劑

1)偶極親質(zhì)子性溶劑：吡啶

2)惰性溶劑：氯仿苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第14頁(yè)溶劑選擇滴定酸時(shí)——選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶劑滴定堿時(shí)——選擇酸性溶劑或惰性溶劑苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第15頁(yè)(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出弱酸所以，要依據(jù)不一樣情況采取對(duì)應(yīng)測(cè)定條件。游離堿與高氯酸直接反應(yīng)有機(jī)弱堿鹽類：置換滴定苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第16頁(yè)(二)普通方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗(yàn)校正苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第17頁(yè)

(三)問(wèn)題討論1.適用范圍主要用于KbCb＜10-8弱堿含量測(cè)定。普通：Kb為10-8～10-10時(shí),宜選冰醋酸作為溶劑；Kb為10-10～10-12時(shí)，宜選冰醋酸與醋酐混合溶液；Kb＜10-12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑。

苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第18頁(yè)

2.酸根影響：無(wú)機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中酸性以以下次序排序：高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸消除HX干擾方法：加3-5mlHg(Ac)2

,量不足終點(diǎn)不顯著，結(jié)果偏低。ChP有部分測(cè)定不加!

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過(guò)量(1～3倍)不影響測(cè)定結(jié)果苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第19頁(yè)

3.滴定劑穩(wěn)定性非水溶液滴定法所用溶劑為醋酸，含有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時(shí)溫度不一致，溫差未超出10℃時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液濃度加以校正:N1=N0/1+0.0011(t1-t0)4.終點(diǎn)指示方法：指示劑法（結(jié)晶紫）；電位法:玻璃—甘汞電極系統(tǒng)5.其它干擾苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第20頁(yè)I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

剩下Br2＋2KI＝2KBr＋I(xiàn)2

(二)溴量法

苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第21頁(yè)

鹽酸去氧腎上腺素0.1g,加H2O20ml溶解,精加溴液(0.05mol.L-1)50ml,加HCl5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相當(dāng)于3.395mgC9H12NO2.HCl(0.05×202.5×1/3)硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO40.4g，精稱,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d結(jié)晶紫,用HClO4(0.1mol.L-1)滴定至藍(lán)綠色,空白校正.T:0.1×576.7=57.67mg/ml苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第22頁(yè)三、亞硝酸鈉法

鹽酸克倫特羅（芳伯氨基），酸性溶液中與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，永停法指示終點(diǎn)。苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第23頁(yè)四、UV和比色法1、UV鹽酸甲氧明注射液（吸收系數(shù)法）2、比色法鹽酸克侖特羅栓（重氮化反應(yīng)）,鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（和亞鐵離子配位顯色）例:鹽酸克侖特羅栓20粒,精稱,取適量,氯仿溶解后鹽酸提取定溶到50ml→A液.取對(duì)照品加鹽酸→7.2μg/ml→B液.精取A,B液各15ml,顯色后分別定溶到25ml,500nm測(cè)定A.Cx=Ax×Cs/As,標(biāo)示量%=Cx×D×W×100/W×標(biāo)示量苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第24頁(yè)

重酒石酸去甲腎上腺素注射液:外標(biāo)法以峰面積計(jì)算.血漿中兒茶酚胺類HPLC-ECD測(cè)定:內(nèi)標(biāo)二羥苯胺.血2ml,制血漿,加內(nèi)標(biāo),0.3mol/LHAc洗脫,離心,過(guò)濾,干燥,0.3ml流動(dòng)相溶解,進(jìn)樣.取對(duì)照品加2ml代血漿,同上處理,測(cè)定以H對(duì)/H內(nèi)對(duì)C作標(biāo)準(zhǔn)曲線.五、HPLC苯乙胺類擬腎上腺素藥