冠狀動脈內血栓形成與急性心肌梗死的研究進展

冠狀動脈內血栓形成與急性心肌梗死的研究進展

19世紀，當病理學者通過尸體解析時，他們發(fā)現(xiàn)動脈內血栓形成是一種急性心臟?。╬mi）患者的死亡原因。1959年Fletcher倡導并進行心肌梗死溶栓治療，但由于未能很好利用挽救心肌梗死的有效時間窗口，而導致靜脈溶栓的效果不佳，并認為栓塞性冠狀動脈閉塞并不是AMI的主要病理生理機制。上世紀70年代后期通過大量臨床和病理解剖的研究，再次認識到90%以上的AMI是由相關的冠狀動脈血栓形成，造成冠脈阻塞所引起的，因此重新進行AMI的溶栓治療研究。冠狀動脈急性閉塞至心肌透壁性壞死有一時間窗,根據(jù)動物實驗研究,這一時間窗大約為6h。在該時間窗內使冠狀動脈再通，可挽救瀕臨壞死的缺血心肌。溶栓治療的問世使AMI的治療跨進了新的時代：AMI的再灌注治療時代，其意義在于治療的重點從被動地防治并發(fā)癥，向主動地治療導致AMI原因的轉變。一溶栓藥物的分類及應用現(xiàn)狀溶栓藥物的藥理作用和分類凝血過程中形成的纖維蛋白，可經纖溶酶作用從精氨酸-賴氨酸鍵上分解成可溶性產物，使血栓溶解。溶栓藥物為內源性或外源性纖溶酶原激活劑，直接或間接激活纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶，故也稱纖維蛋白溶解藥。溶栓藥物對形成已久并已機化的血栓則難以發(fā)揮作用。目前應用于臨床的溶栓藥為鏈激酶、尿激酶、茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合物、單鏈尿激酶和組織型纖溶酶原激活物，這些藥物的主要缺點是對纖維蛋白無特異性，誘發(fā)血栓溶解同時伴有嚴重出血，且半衰期短。較新纖溶藥如tPA,scu-PA有一定程度的特異性，但人體應用仍有出血并發(fā)癥。近年來應用基因工程和單克隆抗體技術對溶栓藥進行結構改造，高效特異的新溶栓劑已應用于臨床。目前在臨床上應用及正在研究開發(fā)的溶栓藥物可劃分為三代產品：第一代溶栓藥物包括尿激酶（urokinase,UK）和鏈激酶（streptokinase,SK），不具有纖維蛋白選擇性。第二代有重組組織型纖溶酶原激活劑如阿替普酶（ateplase,t-PA）、阿尼普酶（antistreplase,APSAC）等、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（saruplase,scu-PA）、前尿激酶(prourokinase,pro-UK）、重組葡激酶(recombinantstaphylokinase)及其衍生物、乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物(antistreplase,APSAC)等，具有纖維蛋白選擇特性。第三代溶栓藥物是利用基因工程和單克隆抗體技術對第二代產品進行改造而制成的新的產品，主要特點是半衰期延長，適合靜脈給藥。這類藥包括t-PA的變異體如瑞替普酶(reteplase,r-PA)、蘭托普酶（lanetoplase,n-PA)、TNK-組織型纖溶酶原激活劑（TNK-tPA），吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑(vampirebatsalivaryplasminogenactivator,BatPA)，重組嵌合型溶栓藥物，抗體導向溶栓藥物和磁導向溶栓藥物等。危險因素的年齡1．兩個或兩個以上相鄰導聯(lián)ST段抬高(胸導聯(lián)≥0.2mV,肢體導聯(lián)≥0.1mV)，或提示AMI病史伴左束支傳導阻滯(影響ST段分析)，起病時間<12h，年齡<75歲(ACC/AHA指南列為I類適應證)；2．對前壁心肌梗死、低血壓(收縮壓<100mmHg)或心率增快(>100次/min)患者治療意義更大；3.ST段抬高，年齡≥75歲。對這類患者，無論是否溶栓治療，AMI死亡的危險性均很大。盡管研究表明，對年齡≥75歲的患者溶栓治療降低死亡率的程度低于75歲以下患者，治療相對益處降低,但對年齡≥75歲的AMI患者溶栓治療每1000例患者仍可多挽救10人生命，因此，慎重權衡利弊后仍可考慮溶栓治療(ACC/AHA指南列為Ⅱa類適應證)；4.ST段抬高，發(fā)病時間12～24h，溶栓治療收益不大，但在有進行性缺血性胸痛和廣泛ST段抬高并經過選擇的患者，仍可考慮溶栓治療(ACC/AHA指南列為Ⅱb類適應證)；5．高危心肌梗死，就診時收縮壓>180mmHg和(或)舒張壓>110mmHg，這類患者顱內出血的危險性較大，應認真權衡溶栓治療的益處與出血性卒中的危險性。對這些患者首先應鎮(zhèn)痛、降低血壓(如應用硝酸甘油靜脈滴注、β受體阻滯劑等)，將血壓降至150/90mmHg時再行溶栓治療，但是否能降低顱內出血的危險性尚未得到證實。對這類患者若有條件應考慮直接PTCA或支架置入術(ACC/AHA指南列為Ⅱb類適應證)。雖有ST段抬高,但起病時間>24h，缺血性胸痛已消失者或僅有ST段壓低者不主張溶栓治療(ACC/AHA指南列為Ⅲ類適應證)。并發(fā)癥及其治療在考慮進行溶栓之前，應了解患者是否存在溶栓禁忌證。STEMI患者如伴有顱內出血（ICH）高風險的患者應當采用PCI而非溶栓治療。心肺復蘇過程中進行溶栓可能無效。1．既往任何時間發(fā)生過出血性腦卒中,1年內發(fā)生過缺血性腦卒中或腦血管事件或顱內腫瘤；2．近期(2～4周)活動性內臟出血(月經除外);3．可疑主動脈夾層;4．入院時嚴重且未控制的高血壓(>180/110mmHg)或慢性嚴重高血壓病史;5．目前正在使用治療劑量的抗凝藥[國際標準化比率(INR)2～3]，已知的出血傾向;6．近期(2～4周)創(chuàng)傷史，包括頭部外傷、創(chuàng)傷性心肺復蘇或較長時間(>10min)的心肺復蘇;7．近期(<3周)外科大手術;8．近期(<2周)在不能壓迫部位的大血管穿刺;9．曾使用鏈激酶(尤其5d～2年內使用者)或對其過敏的患者，不能重復使用鏈激酶；10．妊娠;11．活動性消化性潰瘍。ami診斷和治療AMI患者被送達醫(yī)院急診室后,醫(yī)生應迅速作出診斷并盡早給予再灌注治療。力爭在10～20min內完成病史采集、臨床檢查和記錄1份18導聯(lián)心電圖以明確診斷。對ST段抬高的AMI患者，應在30min內收住冠心病監(jiān)護病房(CCU)開始溶栓，或在90min內開始行急診PTCA治療。在典型臨床表現(xiàn)和心電圖ST段抬高已能確診為AMI時，絕不能因等待血清心肌標志物檢查結果而延誤再灌注治療的時間?；颊呙鞔_診斷后應該盡早用藥，理想的就診-靜脈用藥時間是30分鐘內，但是很難達到，應該越早越好。用量和方法見表1。溶栓治療前準備及效果溶栓治療最重要的危險是出血，尤其是顱內出血（ICH），致死率很高。降低出血并發(fā)癥的關鍵是除外有嚴重出血傾向的患者（參見禁忌證）。一旦患者在開始治療后24小時內出現(xiàn)神經系統(tǒng)狀態(tài)變化，應懷疑ICH。一旦診斷或懷疑為大出血，應當停止溶栓治療、抗血小板和抗凝治療，立即進行影像學檢查排除ICH，應請神經科和（或）神經外科和血液學專家會診，根據(jù)臨床情況，ICH患者應當輸注凍干血漿、魚精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明確腦實質出血或腦室內出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血或硬膜下血腫，給予10單位冷凝蛋白質，新鮮冰凍血漿可以提供V因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用藥4小時內可給予魚精蛋白（1mg魚精蛋白對抗100U普通肝素）。如果出血時間異常，可輸入6～8個單位的血小板。同時控制血壓和血糖，使用甘露醇、氣管內插管和高通氣降低壓力；考慮外科抽吸血腫治療。臨床判斷溶栓治療是否有效主要根據(jù)的間接指標判定，包括：癥狀迅速緩解、再灌注心律失常、心肌酶學峰值前移、心電圖，其中心電圖和心肌損傷標志物峰值前移最重要。最為簡便的方法是治療后60～90分鐘ST段抬高至少降低50%。心肌損傷標志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到發(fā)病12-18小時內，肌鈣蛋白峰值提前到12小時內，提示梗死相關血管再通。溶栓成功后的2～3小時內出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滯突然改善或消失、或者下壁梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房阻滯伴有或不伴有低血壓。患者在溶栓治療后2小時內胸痛癥狀明顯緩解也是再通的表現(xiàn)。冠狀動脈造影TIMI2或3級血流是評估冠狀動脈血流灌注的標準。但TIMI2血流的死亡率與沒再通者相比無差別，且再梗死率高，被視為無效再通。晚近的觀點認為，溶栓后應早期（12小時內）常規(guī)進行冠脈造影檢查，評價是否溶栓成功，而臨床判斷溶栓治療失敗，或只有TIMI2級血流，應進行補救性PCI。再灌注策略下stemi治療策略STEMI早期再灌注治療的益處以及直接經皮冠狀動脈介入治療(pPCI）優(yōu)于溶栓治療,已為大量臨床試驗所證實,并達成共識。STEMI死亡率和缺血心肌的早期再灌注治療密切相關。再灌注治療的益處取決于缺血心肌心外膜血流的恢復時間,無論是溶栓或者是直接PCI,迅速、持久和盡早的開通梗死相關動脈是減少心肌損傷和改善預后的關鍵因此,AHA/ACCSTEMI治療指南強調STEMI患者的診斷應及時準確,盡量減少(如等待心肌酶的結果等)不必要的時間延誤;治療應以盡快實施再灌注治療為主并輔助藥物治療;目標是實現(xiàn)閉塞的冠脈再通。STEMI治療策略分兩步:第一步為評估時間和危險性,評估出現(xiàn)癥狀時間,評價患者的危險程度、以及評價再灌注治療的危險性,包括溶栓風險、轉運到可熟練行pPCI導管室的時間。第二步為選擇再灌注治療方式(溶栓/pPCI):假如起病時間<3h且PCI能及時進行,則兩種治療沒有優(yōu)劣之分。如發(fā)病>3小時者則宜首選PCI。盡管直接經皮冠狀動脈介入治療(pPCI)優(yōu)于溶栓治療已為大量臨床試驗所證實。但指南仍強調時間的重要性,及時地選擇某種再灌注治療比選擇再灌注治療方式更為重要。當有轉運延遲,不能及時行PCI,進門-球囊擴張比進門-進針延遲1h以上,進門-球囊擴張超過90min而進門-進針<30min,應優(yōu)先考慮溶栓治療。對于癥狀出現(xiàn)超過3h,進門-球囊擴張時間<90min進門-球囊擴張比進門-進針<1h,且高危STEMI患者(心源性休克,Killip3級以上),原則上應優(yōu)先選擇PCI。減少癥的預防1．阿司匹林可增強溶栓治療的效果，所有STEMI患者，只要沒有阿司匹林過敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后應當長期給予阿司匹林，每天75～160mg。阿司匹林過敏者，應用噻吩吡啶類藥物替代。2.ADP受體拮抗劑目前有兩項研究支持AMI患者使用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，強化抗血小板治療。目前常用的ADP受體拮抗劑有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定粒細胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率高于氯吡格雷。因阿司匹林過敏或胃腸道不能耐受而不能使用阿司匹林的溶栓治療患者，建議使用氯吡格雷。3．糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑與溶栓聯(lián)合可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。阿昔單抗和半量瑞替普酶或替奈普酶聯(lián)合使用進行再灌注治療可能在下列患者預防再梗死以及STEMI的其他并發(fā)癥：前壁心肌梗死、年齡小于75歲，沒有出血危險因素。對75歲以上的患者ICH風險明顯增加，不建議藥物溶栓與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)合。4．抗凝治療溶栓治療的患者需要抗凝血酶治療作為輔助治療，應用纖維蛋白特異性的溶栓藥物需要聯(lián)合靜脈普通肝素，如阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶治療的患者。普通肝素劑量：溶栓前給予沖擊量60U/kg（最大量4000U），溶栓后給予每小時12U/kg（最大量1000U/小時），將活化部分凝血活酶時間（aPTT）調整至50～70s，持續(xù)48小時。低分子肝素與普通肝素比較存在用藥方便，無需監(jiān)測等優(yōu)勢，EXTRAC-TIMI25為低分子肝素與多種溶栓（鏈激酶、r-PA、t-PA、TNK）治療的聯(lián)合應用提供了證據(jù)，依諾肝素30mg靜脈注射，隨后1mg/kg皮下注射，每天2次：年齡大于75歲以上或腎功能不全的患者，依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg。溶栓治療的必要性雖然經皮介入治療在冠心病應用越來越廣泛，但是溶栓治療對沒有條件進行直接PCI的醫(yī)院仍然是減少心肌