培美曲塞聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的研究進(jìn)展

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的研究進(jìn)展

惡意曼陀林惡性皮瘤（pmm）起源于曼細(xì)胞的薄細(xì)胞。這是一種罕見的罕見腫瘤，具有很強(qiáng)的耐藥性和罕見的治療，占所有癌癥的0.3%。ICIs治療間皮瘤的早期試驗報告了部分患者的臨床反應(yīng)，但是單藥ICIs的療效在MPM中受到限制1pmm的異質(zhì)性2mpm治療的面臨的挑戰(zhàn)腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性相關(guān)的研究大多數(shù)都指出了微環(huán)境（特別是免疫細(xì)胞）的強(qiáng)大作用。MPM微環(huán)境的免疫抑制性表現(xiàn)為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL）數(shù)量少，T細(xì)胞上共抑制受體如程序性死亡受體1(programmedcelldeath1,PD-1）和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tcellimmunoglobulinmucin-3,TIM-3）上調(diào)，免疫抑制性細(xì)胞如髓系來源抑制細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Tregs）增多在一項研究組織學(xué)和微環(huán)境異質(zhì)性之間的相互作用是MPM治療的主要挑戰(zhàn)，也可能是MPM目前治療機(jī)會有限的主要原因之一。3mpm的臨床應(yīng)用目前ICIs靶向的兩條主要途徑是CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1軸部分ICIs已經(jīng)應(yīng)用在MPM臨床治療中。根據(jù)MERIT試驗結(jié)果，日本于2018年批準(zhǔn)了Nivolumab作為間皮瘤的挽救療法。III期臨床試驗Checkmate743研究首次證明與化療相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的一線治療可為晚期MPM患者提供長期OS獲益3.1在mpm中，icis作為一種治療MPM患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的mOS只有約12.1個月3.1.1pemroli-z國內(nèi)KEYNOTE-028研究首次對Pembrolizumab單藥治療進(jìn)行了評估，該研究納入25例PD-L1表達(dá)陽性（TPS≥1%）的患者，療效數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率（objectiveresponserate,ORR）為20%，疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）為72%,mOS和中位無進(jìn)展生存期（medianprogression-freesurvival,mPFS）分別為18個月和5.4個月，結(jié)果令人鼓舞III期隨機(jī)試驗PROMISE-meso結(jié)果令人失望，該研究比較了Pembrolizumab與單藥化療（吉西他濱或長春瑞濱）作為二線治療的療效。盡管Pembrolizumab的ORR為22%，化療組為6%，但Pembrolizumab的mPFS為2.5個月，化療組為3.4個月，未能顯示出PD-1治療的優(yōu)越性。但是發(fā)現(xiàn)了對Pembrolizumab的長期應(yīng)答者另一項以Nivolumab單藥治療的III期CONFIRM研究結(jié)果可喜，該研究報告了Nivolumab治療使上皮樣MPM患者死亡風(fēng)險相對下降29%,Nivolumab同時增加了PFS和OS獲益；上皮樣亞組中Nivolumab和安慰劑組的mOS分別為9.4個月和6.6個月（HR=0.71,P=0.021），上皮樣MPM患者OS獲益顯著；該研究表明PD-L1表達(dá)對Nivolumab治療OS無預(yù)測價值，但組織學(xué)類型可能有預(yù)測價值3.1.2單劑tla-4用于臨床試驗至今為止，單藥CTLA-4抑制劑的臨床研究有3項。最初，II期MESOT-TREM-20083.1.3藥物相關(guān)不良事件Ning等II期MAPS-2試驗表明單用Nivolumab或聯(lián)合應(yīng)用Ipilimumab和Nivolumab都有臨床意義，兩組患者的DCR分別為40%和52%,ORR分別為19%和28%,mOS分別為11.9個月和15.9個月，但是聯(lián)合治療組的藥物相關(guān)不良事件比例略高；同時該研究報告了由于免疫療法引起的超進(jìn)展（hyperprogressivedisease,HPD)NIBIT-MESO-1試驗3.2不同組織學(xué)類型患者的mos比較為進(jìn)一步提高M(jìn)PM患者對ICIs治療的應(yīng)答率，將ICIs移至一線治療，并與不同靶點(diǎn)ICIs組合，或?qū)⑵渑c化學(xué)療法相結(jié)合，從而更有效的恢復(fù)免疫系統(tǒng)活力的臨床試驗（表2）值得期待。近期，Checkmate743臨床試驗報告了Ipilimumab+Nivolumab組和化療組的mOS分別為18.1個月和14.1個月（HR=0.74,P=0.002），其中上皮型和非上皮型患者的mOS基本相當(dāng)（18.7個月vs18.1個月），因此無論組織學(xué)類型如何，較化療組，雙免疫治療均能給MPM患者帶來生存獲益且不良反應(yīng)發(fā)生率更低；其中非上皮樣患者療效更高，OS增益有顯著差異；PD-L1表達(dá)陽性（TPS≥1%）的患者OS獲益更大目前，多項ICIs聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行或等待評估：如IND-227研究，將化療與Pembrolizumab聯(lián)合，探討一線治療中Pembrolizumab的價值；基于II期DREAM3.3mpm治療pd-l1的研究MPM微環(huán)境中多種成分可以表達(dá)PD-L1，包括腫瘤細(xì)胞和浸潤的免疫細(xì)胞。一項薈萃分析Checkmate743研究總之，PD-L1作為MPM治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物一直存在爭議。PD-L1表達(dá)檢測閾值的不同、MPM組織學(xué)異質(zhì)性和微環(huán)境異質(zhì)性以及其他免疫抑制和激活因素（例如TILs、Tregs、炎癥、HLA分型和微生物組成成分3.4抑制劑的共抑制鑒于MPM的腫瘤異質(zhì)性，靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1軸的抑制劑僅可為部分患者帶來長期生存獲益，因此與治療相關(guān)的其他共抑制和共刺激分子，例如：VISTA4生物標(biāo)志物的研究與探索晚期MPM的ICIs治療已經(jīng)取得了期待已久的進(jìn)步，為患者提供了除標(biāo)準(zhǔn)化療以外更多的治療選擇。但是，生物標(biāo)志物PD-L1的表達(dá)在預(yù)測ICIs治療MPM療效中的作用有限。鑒于ICIs治療僅可為部分患者帶來長期生存獲益，需要進(jìn)一步研究和探索可以預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物，以期實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。MPM的組織學(xué)亞型是治療決策和預(yù)后評估的主要指標(biāo)，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的形態(tài)將其分為3種亞型：上皮樣、雙相（或混合）和肉瘤樣，中位生存期（medianoverallsurvival,mOS）分別為19個月、12個月和4個月，其