胰島素信號通路InsulinSignaling課件

InsulinSignalingInsulinSignaling引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四引起糖尿病的其他作用機(jī)制目錄2引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四一、引言1.糖尿病現(xiàn)狀2015年全球約有4.15億糖尿病患者，到2040年將發(fā)展為6.42億。糖尿病是一個(gè)被嚴(yán)重低估的全球公共健康威脅，而中國的情況尤為嚴(yán)峻，中國已成為世界上患糖尿病人數(shù)最多的國家，約占全球病患的1/3[1]。糖尿病在臨床上以高血糖、高血脂、高粘血癥傾向?yàn)橹饕獦?biāo)志，是一種全身慢性代謝性疾病。糖尿病往往會引起一系列并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、肢體壞死、中風(fēng)、心血管疾病等。3一、引言1.糖尿病現(xiàn)狀2015年全球約有4.15億糖2.糖尿病藥物一、引言42.糖尿病藥物一、引言43.胰島素一、引言胰島素(insulin)

·是由胰島β細(xì)胞分泌·是含有51個(gè)氨基酸的小分子蛋白·通過二硫鍵連接A鏈和B鏈胰島素對糖代謝的作用

·加速葡萄糖通過轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞

·促進(jìn)糖在體內(nèi)的利用

·促進(jìn)糖原合成、抑制糖原分解

·促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞偷鞍踪|(zhì)

·抑制糖異生53.胰島素一、引言胰島素(insulin)5正常情況下，胰腺分泌的胰島素與細(xì)胞表面的胰島受體（Insulinreceptor）結(jié)合，激活胰島素信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)葡萄糖利用和糖原合成，從而降低血糖。糖尿病情況下，細(xì)胞會產(chǎn)生胰島素抵抗(IR)，使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，導(dǎo)致血糖濃度升高。一、引言3.胰島素6正常情況下，胰腺分泌的糖尿病情況下，細(xì)胞會產(chǎn)生一、引言3.4.胰島素受體一、引言Y927－P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P1334y-PC端結(jié)構(gòu)域受體胰島素βαP-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜Tyr-927為IRS-1結(jié)合部位；激酶結(jié)構(gòu)域三個(gè)Tyr同時(shí)磷酸化，受體才激活；C端結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞增殖有關(guān)；SerThr殘基可被PKC磷酸化（調(diào)節(jié)有關(guān)）胰島素受體為酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受體。胰島素與其受體的胞外

-亞基結(jié)合后迅速導(dǎo)致構(gòu)象的改變，從而激活受體β亞基的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。74.胰島素受體一、引言Y927－P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-P5.胰島素受體底物IRS一、引言IRS蛋白的激活可募集和活化多種信號傳導(dǎo)蛋白，介導(dǎo)IRS多向性細(xì)胞信號傳導(dǎo)效應(yīng)，避免了由多種受體直接招募SH2類蛋白到它的自身磷酸化位點(diǎn)，因此是一種經(jīng)濟(jì)而有效的細(xì)胞信號傳導(dǎo)方式。通過多種受體分享使用IRS蛋白，胰島素和其他激素、細(xì)胞因子之間進(jìn)行著重要的聯(lián)系和功能調(diào)節(jié)。β亞基的酪氨酸磷酸化，在胰島素受體底物1/2(insulinreceptorsubstrate1/2,IRS-1/2)的參與下，與含SH2區(qū)的Grb2和PI3K結(jié)合，進(jìn)而激活PI3K及Ras-Raf-MEK-MAPK等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。85.胰島素受體底物IRS一、引言IRS蛋白的激活可募集和引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病的其他作用機(jī)制目錄9引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四

1.PI-3K途徑二、胰島素信號傳遞途徑活化的IRS與PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而激活PI3K的催化亞基p110。A.PI3K的激活101.PI-3K途徑二、胰島素信號傳遞途徑活化的I

1.PI-3K途徑二、胰島素信號傳遞途徑胰島素的代謝功能主要通過這條途徑。PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成,這些產(chǎn)物被認(rèn)為是胰島素和其它生長因子的第二信使,與含有PH區(qū)段的下游分子結(jié)合,將信號下傳。PI3K下游的信號分子PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活,為PI3K通路中的關(guān)鍵分子，可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng),如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、抗脂解、抑制細(xì)胞凋亡等，并介導(dǎo)β細(xì)胞的生存通路，與β細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡等密切相關(guān)。PKB還可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT-1、GLUT-4轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上,攝取葡萄糖。B.PI3K途徑111.PI-3K途徑二、胰島素信號傳遞途徑胰島素的代Insulin-ReceptorInsulin與其受體結(jié)合，受體蛋白磷酸化（Tyr激酶IRS-pShc-p活化）使IRS-1及Shc的特異的Tyr－P。Grb2SosRas

二、胰島素信號傳遞途徑2.Ras-MAPK途徑A.Ras的激活形成的P-Tyr與Grb2（含SH2與SH3）結(jié)合。Grb2(SH3)與Sos結(jié)合并使之活化。激活的Sos即可與膜上的Ras相結(jié)合12

二、胰島素信號傳遞途徑2.Ras-MAPK途徑B.Ras-MAPK途徑13二、胰島素信號傳遞途徑2.Ras-MAPK途徑B.Ras二、胰島素信號傳遞途徑3.PTP1B與InsulinSignaling14二、胰島素信號傳遞途徑3.PTP1B與InsulinSi引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病的其他作用機(jī)制目錄15引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四

三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR是PKB的重要底物之一。PKB可直接磷酸化mTOR的ser位點(diǎn)，激活mTOR及其下游信號通路，胰島素信號通路被證實(shí)在細(xì)胞生長及調(diào)控中發(fā)揮重要作用。16三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR是PKB的重

三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR主要通過磷酸化其下游靶蛋白40s核糖體S6蛋白激酶(pT0ribosomalproteinS6kinases，p70S6K)，比如S6KI及真核啟動因子4E結(jié)合蛋白l(eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein1，4EBPl)來調(diào)節(jié)下游蛋白翻譯。4EBPl與真核轉(zhuǎn)錄啟動因子4E(eukaryotictranslationinitiationfactor-4E，eIF4E)結(jié)合并抑制其活性。進(jìn)而抑制依賴eIF4E轉(zhuǎn)錄的起動及蛋白質(zhì)的表達(dá)。當(dāng)mTOR磷酸化4EBPl后，可使其激活，活化的4EBPl與eIF4E分離，于是解除了對轉(zhuǎn)錄的抑制作用?；罨腟6KI

可磷酸化細(xì)胞底物，如40S核糖體蛋白S6(p70S6)等，從而促進(jìn)真核細(xì)胞翻譯延長因子-2(eEF2)，polyA結(jié)合蛋白等蛋白質(zhì)翻譯及表達(dá)。17三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR主要通過磷酸化其三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程RasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表達(dá)細(xì)胞生長增殖及分化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞凋亡18三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程RasPI-3K基因表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病的其他作用機(jī)制目錄19引言一二胰島素信號傳遞途徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四1.藥物降糖活性酶分子水平篩選四、糖尿病的其他作用機(jī)制PTP1B在調(diào)節(jié)胰島素敏感性和能量代謝的過程中均起著重要作用，PTP1B基因敲除小鼠對胰島素的敏感性明顯增高，而且對肥胖癥具有抵抗性。PTP1B的特異性抑制劑可以提高機(jī)體對胰島素的敏感性。α-葡萄糖苷酶(α-G)醛糖還原酶（AR）

抑制α-葡萄糖苷酶的活性,可使葡萄糖的生成及吸收減緩,降低餐后血糖峰值,調(diào)整血糖水平,從而減少高血糖對胰腺的刺激,提高胰島素敏感性,保護(hù)胰腺的功能,有效預(yù)防糖尿病并改善并發(fā)癥的發(fā)生。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）二肽基肽酶IV（DPPIV）醛糖還原酶是糖代謝中的限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的轉(zhuǎn)換。人體器官中山梨醇含量的異常升高會引發(fā)糖尿病后遺癥如白內(nèi)障和神經(jīng)疾病，醛糖還原酶抑制劑可有效抑制器官內(nèi)山梨醇過高。二肽基肽酶IV能夠迅速裂解和失活腸促胰島素,神經(jīng)肽和細(xì)胞因子,使用二肽基肽酶抑制劑抑制二肽基肽酶,可增強(qiáng)這些物質(zhì)的內(nèi)源性生物活性,從而降低空腹和餐后的葡萄糖濃度及糖化血紅蛋白水平,改善胰島素敏感性。201.藥物降糖活性酶分子水平篩選四、糖尿病的其他作用機(jī)制PTP2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ER-Stress四、糖尿病的其他作用機(jī)制ERS參與了外周組織胰島素抵抗及β細(xì)胞凋亡