免疫排斥專題知識(shí)講座

免疫排斥專題知識(shí)講座免疫排斥專題知識(shí)講座第1頁移植排斥反應(yīng)受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答移植物中免疫細(xì)胞識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)免疫排斥專題知識(shí)講座第2頁移植排斥反應(yīng)類型超急性排斥反應(yīng)

時(shí)間：移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至24h

機(jī)制：受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原抗體（多為IgM類）,包含抗供者組織ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原抗體。

強(qiáng)度：免疫抑制藥品對(duì)治療這類排斥反應(yīng)效果不佳

病理：小血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤、血栓形成、出血。免疫排斥專題知識(shí)講座第3頁移植排斥反應(yīng)類型急性移植反應(yīng)

時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)（80%~90%發(fā)生在術(shù)后一個(gè)月內(nèi)）

機(jī)制：①CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，此是主要損傷機(jī)制；②CTL直接殺傷表示同種異型抗原移植物細(xì)胞；③激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參加急性排斥反應(yīng)組織損傷。

強(qiáng)度：及早給予適當(dāng)免疫抑制劑治療，大多可緩解。

病理：移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤免疫排斥專題知識(shí)講座第4頁移植排斥反應(yīng)類型慢性排斥反應(yīng)

時(shí)間：發(fā)生于移植后數(shù)月、數(shù)周、甚至數(shù)年。

機(jī)制：①CD4+T細(xì)胞經(jīng)過間接路徑識(shí)別VEC表面HLA抗原而被活化，并連續(xù)較長時(shí)間，其中Th1細(xì)胞可介導(dǎo)慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥,Th2細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；②急性超敏反應(yīng)重復(fù)發(fā)作

強(qiáng)度：對(duì)免疫抑制療法不敏感，從而成為影響移植物長久存主要原因

病理：平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈硬化、造成移植物主干動(dòng)脈及小動(dòng)脈管腔狹窄并最終閉塞，血管壁炎性細(xì)胞浸潤。免疫排斥專題知識(shí)講座第5頁移植排斥反應(yīng)類型移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）

概念：是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致排斥反應(yīng)，發(fā)生后普通均難以逆轉(zhuǎn)，不但造成移植失敗，還可能威脅受者生命。

GVHR多發(fā)生在骨髓移,植小腸移植等。另外，胸腺、脾臟移植以及接收大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。免疫排斥專題知識(shí)講座第6頁肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)：因?yàn)檫M(jìn)行嚴(yán)格配型，現(xiàn)已無。急性排斥反應(yīng)：臨床表現(xiàn)包含發(fā)燒、乏力、嗜睡、食欲不振、肝區(qū)壓痛、腹水增加；膽汁引流可見膽汁變稀薄、色變淺、量降低；血液生化見膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，外周血和移植肝嗜酸性細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多。血清Neopterin、sIL-2受體、鳥嘌呤脫氫酶、淀粉樣A蛋白和a-微球蛋白增加。以膽紅素最為敏感。經(jīng)皮肝活檢可確診。組織學(xué)特征為匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤、葉間膽管上皮異常、匯管區(qū)和（或）中央靜脈內(nèi)膜炎。盡管使用免疫抑制劑，仍有約60%患者最少發(fā)生一次急性排斥反應(yīng)免疫排斥專題知識(shí)講座第7頁肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)：大約10%患者可發(fā)展為慢性排斥反應(yīng)，亦稱膽管消失綜合征（VBDS）、慢性同種移植肝排斥反應(yīng)。其特點(diǎn)是進(jìn)行性膽汁郁積、膽紅素增高、堿性磷酸酶升高，白蛋白和凝血酶原時(shí)間可正常。移植肝常增大變硬，但罕見門脈高壓。肝病理表現(xiàn)為葉間膽管破壞、進(jìn)行性纖維增生、匯管區(qū)細(xì)胞浸潤消失、血管內(nèi)膜纖維化及有時(shí)可見泡沫細(xì)胞。VBDS幾乎不可逆轉(zhuǎn)。需要重新肝移植。免疫排斥專題知識(shí)講座第8頁肝移植后并發(fā)癥[1]感染并發(fā)癥（發(fā)生率為50％-75％）膽道并發(fā)癥（發(fā)生率10％-25％，膽瘺、膽道狹窄最常見）排斥反應(yīng)（急性排斥反應(yīng)發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％）出血并發(fā)癥（發(fā)生率為10％一15％，主要是腹腔出血和消化道出血）急性腎功效衰竭（發(fā)生率達(dá)12％左右）移植肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)（發(fā)生率為10％左右）其它并發(fā)癥（發(fā)生率<1%,下腔靜脈狹窄、血栓形、腦出血等）

[1]余忠山．江藝，肝移植后并發(fā)癥，中國組織工程研究第17卷18—04—30出版免疫排斥專題知識(shí)講座第9頁

國際上報(bào)道肝移植后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％[2]。預(yù)防和治療肝移植排斥反應(yīng)需應(yīng)用免疫抑制劑。其作用在于抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。抑制細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子基因活性（IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，TNF-a）。DemetrisAJ，SeabergEC，BattsKeta1．Chronicliverallograftrejection：aNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseasesInterinstitutiOnaIstudyanalyzingthereliabilityofcurrentcriteriaandproposalofanexpandeddeifnition．AmJSurgPatho1．1998：22：28-39免疫排斥專題知識(shí)講座第10頁免疫排斥反應(yīng)免疫排斥專題知識(shí)講座第11頁免疫抑制概述

免疫抑制是指采取物理、化學(xué)或生物方法或伎倆來降低機(jī)體反抗原物質(zhì)反應(yīng)性。臨床上用以治療一些本身免疫性疾病、器官移植中預(yù)防和治療術(shù)后移植物引發(fā)排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功基礎(chǔ)。免疫排斥專題知識(shí)講座第12頁免疫抑制治療四個(gè)階段第一階段采取放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇破壞全部分化細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥品抑制參加免疫反應(yīng)細(xì)胞，環(huán)孢素問世第四階段期待更理想免疫抑制劑，即只抑制特異抗原引發(fā)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞克隆免疫排斥專題知識(shí)講座第13頁免疫抑制藥品分類

腎上腺皮質(zhì)激素抗代謝類物藥品

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑mTOR抑制劑單克隆抗體12345免疫排斥專題知識(shí)講座第14頁腎上腺皮質(zhì)激素

潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍最早應(yīng)用于器官移植當(dāng)前仍為抗排斥一線藥品免疫排斥專題知識(shí)講座第15頁腎上腺皮質(zhì)激素

作用機(jī)制：①阻斷NF-AT產(chǎn)生（活化T細(xì)胞核因子）②抑制IL-2與其受體結(jié)合③抑制CD28共刺激通路④干擾補(bǔ)體參加免疫反應(yīng)

副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、白內(nèi)障、發(fā)育遲緩（兒童）等免疫排斥專題知識(shí)講座第16頁抗代謝類物藥品-嘌呤拮抗藥

代表藥品：硫唑嘌呤（Aza）、嗎替麥考酚酯(MMF)

機(jī)制：Aza:經(jīng)過在細(xì)胞分裂s期阻斷次黃嘌呤核苷酸合成，主要作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆增殖期。MMF:非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸合成，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖抑制作用，免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，肝毒性小，幾乎取代Aza。免疫排斥專題知識(shí)講座第17頁抗代謝類物藥品-嘌呤拮抗藥

MMF副反應(yīng)：生殖毒性。在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會(huì)增加妊娠頭3個(gè)月發(fā)生流產(chǎn)和先天畸形風(fēng)險(xiǎn)，尤其是外耳和面部畸形(包含兔唇、腭裂)，以及肢端、心臟、食道和腎臟畸形。嗎替麥考酚酯其它不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、肝功效異常等消化系統(tǒng)反應(yīng)，白細(xì)胞降低、血小板降低、骨髓抑制等血液系統(tǒng)反應(yīng)以及肺炎等感染性疾病。（無腎毒性，MMF還含有抗真菌作用）免疫排斥專題知識(shí)講座第18頁鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

代表藥品：環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（普樂可復(fù)、FK506）

機(jī)制：CsA:主要作用于T細(xì)胞，抑制其活化，而在藥理劑量下對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生沒有抑制作用。環(huán)孢菌素A抑制T細(xì)胞活化早期,即作用于細(xì)胞周期G0-G1期界面，阻止細(xì)胞進(jìn)入G1期，抑制輔助性T細(xì)胞(Th)產(chǎn)生IL-2、IL-3、IFN-γ等各種淋巴因子和IL-2R表示，免疫排斥專題知識(shí)講座第19頁鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

FK506：首先在體內(nèi)可抑制原發(fā)性抗體對(duì)T細(xì)胞依賴性抗原反應(yīng)，在體外可抑制抗原對(duì)B細(xì)胞增殖刺激作用及免疫球蛋白產(chǎn)生。另首先，可能是他克莫司在基因水平起調(diào)控作用，經(jīng)過誘導(dǎo)凋亡抑制基因表示而對(duì)移植器官起保護(hù)作用。他克莫司體外抑制T淋巴細(xì)胞強(qiáng)度是環(huán)孢素A10—100倍，其肝臟毒性較小，適合用于肝功效異常移植患者，尤其適合用于肝臟移植。

增加FK506血藥濃度藥品有鈣通道阻滯劑地爾硫卓、維拉帕米等，抗真菌藥克霉唑、氟康唑等，溴隱亭、西咪替丁、環(huán)丙沙星、甲氧氯普胺以及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素、紅霉素等。降低藥品濃度藥品有更昔洛韋、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯喋等。免疫排斥專題知識(shí)講座第20頁鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

副反應(yīng)CsA和FK506共有:

腎功效異常

高血壓

高血糖

神經(jīng)毒性

胃腸道副作用：腹瀉、惡心、嘔吐

CsA:

齒齦增厚

多毛癥

骨質(zhì)疏松癥（尤其是女性及老年人）FK506:白細(xì)胞增多

高鉀低鎂血癥免疫排斥專題知識(shí)講座第21頁mTOR抑制劑代表藥品：西羅莫司（SRL）、雷帕霉素機(jī)制：西羅莫司首先與免疫親和蛋白(他克莫司結(jié)合蛋白)形成FKBP12-RAPA復(fù)合物，該復(fù)合物再與雷帕霉素靶分子(mTOR)結(jié)合，造成mTOR失活，從而阻斷T淋巴細(xì)胞及其它細(xì)胞由G1期至S期進(jìn)程。西羅莫司應(yīng)用于器官移植和本身免疫性疾病治療，表現(xiàn)出比他克莫司或環(huán)孢菌素A更有效免疫抑制作用，而毒副反應(yīng)相對(duì)較輕，無顯著肝腎毒性。副反應(yīng)：包含升高血脂水平、肺感染、消化系統(tǒng)反應(yīng)、白細(xì)胞降低等，免疫排斥專題知識(shí)講座第22頁單克隆抗體代表藥品：巴利昔單抗、OKT3OKT3（抗CD3單克隆抗體）為一鼠源性IgG一2a型單抗，作用于存在人類T細(xì)胞膜上并其抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)相結(jié)合CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號(hào)功效，造成細(xì)胞因子釋放，并所以阻斷效應(yīng)細(xì)胞增殖和功效。主要應(yīng)用于激素抵抗排斥反應(yīng)，OKT3能逆轉(zhuǎn)60％～90％肝臟急性排斥反應(yīng)。但OKT3使用會(huì)使患者出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染、真菌感染危險(xiǎn)增加。對(duì)于OKT3使用應(yīng)該慎重，首先必須明確是否為急性排斥反應(yīng)，在激素沖擊治療無效時(shí)才考慮使用OKT3。

免疫排斥專題知識(shí)講座第23頁單克隆抗體不良反應(yīng)：主要為首劑反應(yīng)，主要癥狀為寒戰(zhàn)與發(fā)燒、頭痛、震顫、腹瀉、胸痛、胸悶及血液改變引發(fā)相關(guān)癥狀也較常見。首劑反應(yīng)可出現(xiàn)致死性肺水腫，發(fā)生在體液負(fù)荷顯著過大患者，這類患者治療前應(yīng)進(jìn)行充分透析，同時(shí)配置心肺復(fù)蘇裝置，在首劑48小時(shí)內(nèi)保持監(jiān)視。免疫排斥專題知識(shí)講座第24頁單克隆抗體

巴利昔單抗是一個(gè)鼠/人嵌合單克隆抗體(1gG1K)。它能定向拮抗白細(xì)胞介素-2（IL-2）受體α鏈（C