早產(chǎn)兒呼吸暫停

早產(chǎn)兒呼吸暫停

Apneaofprematurity(AOP)定義呼吸停頓大于20秒呼吸停頓大于10秒，并伴有心率減慢，青紫

及肌張力減少分類原發(fā)性：生后3-7天，呼吸中樞及肺部發(fā)育不成熟繼發(fā)性：感染，缺氧，顱內(nèi)出血，代謝紊亂等第1頁胎齡體重≤28周≤30周≤34周出生體重＜1000g出生體重＜2500gAOP發(fā)生率，98%AOP發(fā)生率，85%AOP發(fā)生率，20%AOP發(fā)生率，80%AOP發(fā)生率，25%2.ErenbergA,etal.Pharmacotherapy.2023;20(6):644-652.3.EichenwaldEC,etal.Pediatrics.2023;137(1):e20233757.4.ZhaoJ,etal.

EurJPediatr.2023;170:1097-1105.AOP發(fā)生率與胎齡和體重密切有關(guān)第2頁早產(chǎn)兒AOP發(fā)生機制早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)發(fā)育未成熟早產(chǎn)兒呼吸特點第3頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生和調(diào)整呼吸運動關(guān)鍵無意識自主呼吸基本節(jié)律來自延髓腦橋是呼吸調(diào)整中樞控制吸氣向呼氣轉(zhuǎn)換大腦皮層對呼吸運動具有一定程度隨意調(diào)整脊髓是聯(lián)系高位呼吸中樞和呼吸肌中繼站第4頁早產(chǎn)兒大腦發(fā)育遠未成熟早產(chǎn)兒突觸連接、樹突分枝及髓鞘數(shù)量均少于足月兒腦血管自我調(diào)整功能不成熟，易造成缺血性腦損傷腦白質(zhì)中存在易損區(qū)，易出現(xiàn)腦白質(zhì)軟化及髓鞘化受損確保腦正常發(fā)育物質(zhì)（腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、甲狀腺素）分泌不足，造成腦發(fā)育成熟障礙早產(chǎn)兒存在呼吸中樞調(diào)整障礙第5頁早產(chǎn)兒存在呼吸中樞調(diào)整障礙早產(chǎn)兒呼吸反射調(diào)整不成熟，對低氧通氣反應(yīng)受損，對CO2潴留反應(yīng)受到抑制紅細胞內(nèi)缺乏碳酸酐酶，碳酸分解為CO2數(shù)量少，不能有效地刺激呼吸中樞第6頁早產(chǎn)兒呼吸特點呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則腹式呼吸，主要是膈肌運動迅速動眼睡眠時，呼吸不規(guī)則加重對低氧反應(yīng)體現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長時間通氣下降對高碳酸血癥反應(yīng)體現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最后使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會造成呼吸暫停、心動過緩及低血壓第7頁出生時胎齡越小

AOP消失需要連續(xù)時間越長胎齡<34周

呼吸暫停足月時消失（37-40周）胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可連續(xù)（43周）PoetsCF.Apneaofprematurity:whatcanobservationalstudiestellusaboutpathophysiology?SleepMed.2023;11:701LORCH,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2023:128:e366第8頁早產(chǎn)兒在輔助通氣過程中仍會發(fā)生低氧血癥JAMA.2023;314(6):595-603第9頁輔助通氣過程中低氧血癥與中長期存活及致殘風(fēng)險密切有關(guān)JAMA.2023;314(6):595-603第10頁反復(fù)發(fā)作AOP后果嚴重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?nèi)毖毖跣阅X損傷腦癱失明嬰兒猝死綜合征反復(fù)發(fā)作AOP

反復(fù)間歇性缺氧毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2023；21(10)：617-621孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2023；9(1)：1-2ZhaoJing,etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2023;170:1097第11頁AOP治療

StimulationDrug

AminophyllineCaffeinecitrateCPAPMechanicalventilation第12頁根據(jù)AOP嚴重程度

分級治療：體位變化物理刺激咖啡因（如應(yīng)答不充足，可使用二次負荷劑量或提升維持劑量）咖啡因+CPAP咖啡因+機械通氣如未緩和AOP連續(xù)存在AOP連續(xù)存在輕度：呼吸暫?？勺孕芯徍椭卸龋翰荒茏孕芯徍?；伴有心率下降/血氧飽和度下降重度：呼吸暫停頻發(fā)，并有連續(xù)心率下降，血氧飽和度下降PoetsCF.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica202399:172–177陳超.早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)臨床問題.中國實用兒科雜志.2023;15(12):714-716第13頁藥品治療是AOP治療基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥品作用機制：抑制腺苷A1受體，興奮呼吸中樞抑制GABA能神經(jīng)元腺苷A2受體，減少GABA釋放，興奮呼吸中樞增加膈肌收縮力毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧.中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2023；21(10)：617-621MathewOP.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies.JournalofPerinatology.2023,31:302–310第14頁枸櫞酸咖啡因是目前具有AOP治療適應(yīng)癥藥品倍優(yōu)諾?于2023年被CFDA同意用于AOP咖啡因于1999年被美國FDA同意上市第15頁枸櫞酸咖啡因藥理作用6.Abdel-HadyH，etal.WorldJClinPediatr.2023;4(4):81-93.枸櫞酸咖啡因藥理作用第16頁藥理作用咖啡因茶堿中樞和呼吸刺激＋＋＋＋＋心臟刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋咖啡因與茶堿藥理作用比較ArandaJV,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics;1979,94(4):663-668第17頁氨茶堿需要常規(guī)血藥濃度監(jiān)測咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-25mg／L5-13mg／L出現(xiàn)副作用血藥濃度>50mg／L>13mg／L監(jiān)測血藥濃度不經(jīng)常經(jīng)常用藥頻率一天一次一天3-4次服藥方式口服或靜脈靜脈第18頁枸櫞酸咖啡因治療AOP臨床療效優(yōu)于氨茶堿13.秦四梅,等.海峽藥學(xué).2023;27(3):164-165.一項2013-2023年間60例呼吸暫停新生兒治療臨床效果分析：患兒隨機分為枸櫞酸咖啡因治療組和氨茶堿對照組，成果顯示枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停療效較氨茶堿治療組更加好。第19頁CAP研究

發(fā)覺咖啡因治療更多獲益202023年短期研究成果刊登202023年中期研究成果刊登2118~21個月2023年長期研究成果刊登235年2023年亞組分析成果2220.

SchmidtB,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2023:2112-2121.21.SchmidtB,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2023:1893-190222.DavisPG,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2023,56(3):382-38723.SchmidtB,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2023;307(3):275-282CAP研究對入組同一批AOP患兒追蹤5年，取得一系列咖啡因治療獲益第20頁CAP研究試驗設(shè)計平均出生3天開始藥品干預(yù)（咖啡因2-5天，撫慰劑1-5天）；胎齡35周前停藥；隨訪至18-21月，主要研究終點為死亡率、腦癱、認知障礙、耳聾及失明；隨訪至5年，主要研究終點為死亡、運動障礙、認知障礙、行為異常、健康情況差、嚴重聽力缺失、雙側(cè)失明；第21頁CAP研究：咖啡因治療顯著減少BPD和

PDA發(fā)生率22BPD發(fā)生風(fēng)險下降近40%PDA手術(shù)風(fēng)險下降70%第22頁CAP研究：咖啡因治療保護神經(jīng)功能發(fā)育23死亡或殘疾風(fēng)險下降20%腦癱風(fēng)險下降40%第23頁CAP研究總結(jié)平均生后3天開始接收咖啡因治療如AOP反復(fù)可加用輔助通氣早期治療組（3天內(nèi)）優(yōu)勢更顯著用藥至胎齡34周，平均使用咖啡因時間為37天咖啡因治療AOP安全有效咖啡因顯著減少BPD、PDA發(fā)生率咖啡因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育具有保護功能，遠期獲益無創(chuàng)通氣和氣管插管組使用咖啡因同樣全面獲益第24頁AOP患兒應(yīng)給與咖啡因治療（A）咖啡因有助于準備撤機早產(chǎn)兒（A）對于需機械通氣高危患兒，如出生體重<1250g并行無創(chuàng)呼吸支持患兒，也應(yīng)給與咖啡因治療（B）第25頁倍優(yōu)諾?推薦治療方案使用辦法：口服或靜脈給藥使用時間：推薦最少連續(xù)用藥到34周，未發(fā)生呼吸暫停5-7天2624.枸櫞酸咖啡因說明書負荷劑量靜脈注射(30分鐘)枸櫞酸咖啡因20mg/kg(相稱于咖啡因10mg/kg)+枸櫞酸5mg=枸櫞酸咖啡因10mg咖啡因5mg二十四小時后維持劑量每天靜脈輸注(10分鐘)或口服枸櫞酸咖啡因5mg/kg)qd(相稱于咖啡因2.5mg/kg)如臨床應(yīng)答不充足，可在初次負荷劑量二十四小時后予10-20mg/kg第2次負荷劑量。如在維持階段應(yīng)答不充足，可上調(diào)維持劑量至10mg/kg/day第26頁總結(jié)早產(chǎn)兒