中藥藥劑學-第三章-制藥衛(wèi)生匯總課件

第三章制藥衛(wèi)生

本章重點：1、掌握常用的滅菌方法和主要防腐劑的正確用法；2、熟悉制藥衛(wèi)生的意義和基本要求，預防藥劑污染的主要環(huán)節(jié)；3、了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求和管理，了解無菌操作法和無菌檢查法。第三章制藥衛(wèi)生1

第一節(jié)概述一、制藥衛(wèi)生的概念：（一）衛(wèi)生的含義：詞義：衛(wèi)—衛(wèi)護、維護；生—生命、生機。即衛(wèi)護人的生命，維護人的健康。（二）制藥衛(wèi)生的概念：制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)管理的一項重要內(nèi)容，涉及到藥品生產(chǎn)的全過程，在藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，強化制藥衛(wèi)生的管理，落實各項制藥衛(wèi)生的措施。制藥衛(wèi)生是確保藥品質(zhì)量的重要手段,也是實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的具體要求。第一節(jié)概述2（三）藥劑衛(wèi)生的重要性：藥劑不僅要有確切的療效，而且必須安全可靠，便于長期保存。當藥劑被微生物污染后，在適宜條件下微生物就會生長繁殖，使藥劑變質(zhì)、腐敗，降低療效或完全失效，甚至有可能產(chǎn)生一些對人體有害的物質(zhì)；給藥后，不僅不能起到預期的治療作用，還往往引起機體發(fā)熱、感染，甚至中毒等不良反應。因此，研究如何防止藥劑被微生物污染，如何抑制微生物在藥劑中的生長繁殖，如何除去或殺滅藥劑中的微生物，確保藥劑質(zhì)量，是制藥工作的重要任務。（三）藥劑衛(wèi)生的重要性：3二、中藥制劑的衛(wèi)生標準：（一）致病菌：（1）口服給藥：A、口服藥品不得檢出大腸桿菌；B、含動物組織（包括提取物）及動物類原藥材粉的口服制劑同時不得檢出沙門菌。二、中藥制劑的衛(wèi)生標準：4口服藥品含動物藥及臟器藥品外用藥品陰道、創(chuàng)傷潰瘍用制劑致病菌大腸桿菌不得檢出不得檢出沙門菌不得檢出綠膿桿菌不得檢出不得檢出金黃色葡萄球菌不得檢出不得檢出破傷風桿菌不得檢出（2）局部給藥制劑：外用藥不得檢出金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。創(chuàng)傷、潰瘍及陰道用含原藥材粉的制劑不得檢出破傷風桿菌。口服藥品含動物藥及臟器藥品外用藥品陰道、創(chuàng)傷潰瘍用制劑致病菌5（二）活螨：口服給藥、局部給藥制劑均不得檢出活螨。口服創(chuàng)傷黏膜腔道活螨不得檢出不得檢出不得檢出不得檢出各類藥品檢出致病菌或活螨時均按一次檢出結果為準，不再另外抽樣復檢，該產(chǎn)品以不合格處理。（二）活螨：口服給藥、局部給藥制劑均不得檢出活螨。口服創(chuàng)傷黏6（三）細菌和霉菌：1、口服給藥制劑：（1）不含中藥原粉的制劑：①細菌數(shù)：每1g不得過1000個;每1ml不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù)：每1g或lml不得過l00個。③大腸埃希菌：每lg或lml不得檢出。（三）細菌和霉菌：7（2）含中藥原粉的制劑：①細菌數(shù):每1g不得過lO000個(丸劑每lg不得過30000個);每lml不得過500個。②霉菌和酵母菌數(shù):每lg或lml不得過100個。③大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。④大腸菌群:每lg應小于100個;每1ml應小于10個。細菌（2）含中藥原粉的制劑：細菌8（3）含豆豉、神曲等發(fā)酵成分的制劑：①細菌數(shù):每1g不得過100000個;每1ml不得過1000個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g不得過500個;每1ml不得過100個。③大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。④大腸菌群:每1g應小于100個;每1ml應小于10個。霉菌（3）含豆豉、神曲等發(fā)酵成分的制劑：霉菌92、局部給藥制劑：（1）用于手術、燒傷或嚴重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應符合無菌檢查法無菌的規(guī)定。（2）用于表皮或黏膜不完整的含中藥原粉的局部給藥制劑：①細菌數(shù):每1g或10cm2不得過l000個;每lml不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過100個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。2、局部給藥制劑：10（3）用于表皮或黏膜完整的含中藥原粉的局部給藥制劑：①細菌數(shù):每1g或10cm2不得過l0000個;每1ml不得過100個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過100個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。（3）用于表皮或黏膜完整的含中藥原粉的局部給藥制劑：11（4）眼部給藥制劑：①細菌數(shù):每1g或1ml不得過l0個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g或1ml不得檢出。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。（5）耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：①細菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過10個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。

大腸埃希菌:鼻及呼吸道給藥的制劑,每1g、1ml或10cm2不得檢出。（4）眼部給藥制劑：12（6）陰道、尿道給藥制劑：①細菌數(shù):每1g或1ml不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g或1ml應小于10個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、梭菌:每1g或1ml不得檢出。（7）直腸給藥制劑：①細菌數(shù):每1g不得過l000個；每1ml不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g或1ml不得過100個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌:每1g或1ml不得檢出。（6）陰道、尿道給藥制劑：13（8）其他局部給藥制劑：①細菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過l00個。②霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過l00個。③金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。3、含動物組織(包括提取物)及動物類原中藥粉(蜂蜜、王漿、動物角、阿膠除外)的口服給藥制劑，每10g或10ml不得檢出沙門菌。（8）其他局部給藥制劑：144、有兼用途徑的制劑：應符合各給藥途徑的標準。5、霉變、長螨者：以不合格論。6、中藥提取物及輔料參照相應制劑的微生物限度標準執(zhí)行。上述沒有涉及的其他劑型,應根據(jù)其給藥方式與途徑,參照同類劑型的相關標準執(zhí)行。上述不合格的藥品無需再抽樣復檢。4、有兼用途徑的制劑：應符合各給藥途徑的標準。15三、預防中藥制劑污染的措施:(一)藥劑可能被微生物污染的途徑:（1）藥物原料：（2）各種輔助材料：（3）制藥工具：（4）環(huán)境空氣：（5）操作人員：（6）包裝材料：

三、預防中藥制劑污染的措施:16（二）原輔料和包裝材料的選擇與處理:1、原料:中藥制劑的原料主要是：植物的根、根莖、葉、花、果實和動物組織或其臟器等。原中藥不僅本身帶有大量的：微生物、蟲卵及雜質(zhì)。而且在采集、貯藏、運輸過程中還會受到各種污染。（二）原輔料和包裝材料的選擇與處理:17原中藥（原料）的潔凈處理,應根據(jù)中藥不同的性質(zhì),分別采取適當?shù)姆椒?。一般：①耐熱而質(zhì)地堅硬的中藥——可采用水洗、流通蒸氣滅菌、干燥的綜合處理方法;②對含熱敏性成分的中藥——可采用酒精噴灑或熏蒸,也可采用環(huán)氧乙烷氣體滅菌或γ射線輻射滅菌的方法處理。這些方法不影響中藥的外觀和有效成分含量,殺滅微生物的效果良好。當然,③在原中藥生長、采收、加工、炮制、運輸和貯藏備個環(huán)節(jié)均應有適當?shù)男l(wèi)生措施,使其保持較好的潔凈狀態(tài)。原中藥（原料）的潔凈處理,應根據(jù)中藥不同的性質(zhì),分別采取適當182、輔料:中藥制劑制備過程中常會使用各種輔料（如各類型生產(chǎn)用水,蜂蜜、蔗糖等）,都應有相應的質(zhì)量標準。①飲用水應符合衛(wèi)生部生活飲用水標準；②純化水、注射用水應符合《中國藥典》標準；③其他來源的天然水因含有各種微生物或雜質(zhì),不經(jīng)處理不能作為藥劑用水使用。④其它輔料（又如蜂蜜、蔗糖、淀粉、糊精等）,也可能含有一定數(shù)量的微生物,使用前應嚴格按標準進行選擇并作適當處理,以防止微生物帶入制劑。2、輔料:193、包裝材料:中藥制劑的包裝材料,種類眾多,材料的性質(zhì)各異且一般與藥品直接接觸,故如果包裝材料本身的質(zhì)量不佳或者保管不當,均有造成中藥制劑污染微生物的可能。因此,應采用適當?shù)姆椒ㄇ逑础崈?并作相應的滅菌處理。3、包裝材料:20（二）生產(chǎn)過程與貯藏過程的控制:1、環(huán)境衛(wèi)生和空氣的凈化:

不潔的環(huán)境使空氣中含有大量的微生物,從而污染藥物原輔料、制藥用具和設備,最終導致中藥制劑的污染。對不同制劑的生產(chǎn)廠房應根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》所規(guī)定的要求,達到相應的潔凈級別,使塵埃粒子和菌落數(shù)控制在限度范圍內(nèi).（二）生產(chǎn)過程與貯藏過程的控制:212、制藥設備和用具的處理:制藥設備與用具一般直接同藥物接觸,其表面帶有的微生物,會直接污染藥品。因此,制藥設備和用具,必須采用適當?shù)姆椒?及時進行潔凈與滅菌處理。制藥設備和用具使用后,也應盡快清洗干凈,保持潔凈和干燥狀態(tài)。必要時,臨用前還應消毒滅菌。消毒劑應輪流使用，防止產(chǎn)生微生物耐藥菌株。2、制藥設備和用具的處理:制藥設備與用具一般直接同藥物接觸,223、操作人員的衛(wèi)生管理:藥品生產(chǎn)過程中,操作人員是最主要的微生物污染源。人體攜帶的微生物可能給藥品生產(chǎn)造成污染。為防止污染：①操作人員必須注意個人衛(wèi)生,嚴格執(zhí)行衛(wèi)生管理制度,穿戴專用的工作衣物,并定時換洗。②不得化妝和佩帶裝飾物，1OO級潔凈廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作人員不得裸手操作。③建立健康檔案，每年至少體檢一次，傳染病患病、體表有傷口者、皮膚病患者及藥物過敏者等不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。3、操作人員的衛(wèi)生管理:藥品生產(chǎn)過程中,操作人員是最主要的微234、藥品貯藏過程中:①搬運和貯藏時應注意防止由于包裝材料的破損而引起微生物再次污染。②控制微生物在制劑中的生長繁殖。因為,除滅菌和無菌制劑外,各種口服制劑或外用制劑往往帶有一定數(shù)量的微生物。外界的溫度、濕度等條件適宜時,微生物就容易滋長和增殖。為保證中藥制劑在貯藏過程中不變質(zhì),應注意將藥品貯藏于陰涼、干燥處。庫房與車間分開并有一定的溫濕度調(diào)節(jié)設施。4、藥品貯藏過程中:24第二節(jié)制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理一、中藥制藥環(huán)境的基本要求：主要依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二節(jié)制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理一、中藥制藥環(huán)境的25（一）生產(chǎn)廠區(qū)的環(huán)境：1、選址自然環(huán)境好、水質(zhì)好、無污染地區(qū)。2、廠區(qū)應綠化，不種植產(chǎn)生花絮、絨毛、花粉的植物。廠區(qū)內(nèi)的道路應不易起塵。（二）廠區(qū)的合理布局：廠區(qū)的總體布局應根據(jù)氣候條件、生產(chǎn)品種、規(guī)模和工藝等要求,按行政、生活、生產(chǎn)、輔助系統(tǒng)劃區(qū)布局，要求：①不得相互妨礙。（一）生產(chǎn)廠區(qū)的環(huán)境：26②非生產(chǎn)區(qū)和生產(chǎn)區(qū)要嚴格分開,并保持一定的距離。③生產(chǎn)廠區(qū)應遠離容易產(chǎn)生粉塵或散發(fā)腐蝕性氣體的鍋爐房、煤場等設施,實在不能遠離時則應位于污染源主導風的上風側。④對于中藥制劑生產(chǎn)企業(yè),應注意中藥的前處理工序不得與制劑生產(chǎn)使用同一廠房,制劑廠房也應位于中藥前處理廠房的上風側。⑤廠區(qū)內(nèi)若需實驗動物房,應建在偏靜處,并要有專用的給排水、排污和空調(diào)系統(tǒng)設施。②非生產(chǎn)區(qū)和生產(chǎn)區(qū)要嚴格分開,并保持一定的距離。27（三）廠房設計和設施裝備要求：1、按工藝流程及潔凈級別要求設計。2、人流、物流分開，有不同的出入口。二、空氣潔凈技術與應用：空氣潔凈技術：是指能創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的各種技術的總稱。空氣潔凈技術是一門新興的綜合應用技術,是創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境(潔凈空氣室、潔凈工作臺),以保證產(chǎn)品的純度,提高產(chǎn)品成品率的一門新技術。它的任務是研究并采取有效的空氣調(diào)節(jié)措施,達到控制生產(chǎn)場所中塵粒濃度和細菌數(shù)量以及適當?shù)臏囟?、濕?以防止其影響產(chǎn)品質(zhì)量。（三）廠房設計和設施裝備要求：28常用的空氣潔凈技術：非層流型空調(diào)系統(tǒng)與層流潔凈技術。（一）非層流型空調(diào)系統(tǒng)：常用的空氣潔凈技術：非層流型空調(diào)系統(tǒng)與層流潔29中藥藥劑學-第三章-制藥衛(wèi)生匯總ppt課件30中藥藥劑學-第三章-制藥衛(wèi)生匯總ppt課件31中藥藥劑學-第三章-制藥衛(wèi)生匯總ppt課件32非層流型潔凈空調(diào)系統(tǒng)：凈化廠房采用封閉式建筑，室內(nèi)空氣經(jīng)凈化空調(diào)裝置送入。這樣，既能保證空氣的潔凈，達到一定潔凈級別，而且有適宜的溫度和濕度，創(chuàng)造一個舒適的生產(chǎn)環(huán)境。但非層流型凈化空調(diào)裝置送入的空氣呈錯亂狀態(tài)，屬于紊流。紊流狀氣流可使空氣中夾帶的混懸粒子迅速混合，由小粒子聚結成大粒子，也可使室內(nèi)靜止的微粒重新飛揚，而且室內(nèi)死角處的部分空氣出現(xiàn)停滯狀態(tài)，因而不易將粒子除凈，凈化效果較差。最多使?jié)崈舳冗_到萬級標準。非層流型潔凈空調(diào)系統(tǒng)：凈化廠房采用封閉式建筑33（二）層流潔凈技術：1、層流潔凈技術的特點：①層流是一種粒子流體連續(xù)穩(wěn)定的運動形式，是一切粒子保持在層流層中的運動。這樣，粒子不易聚結，空氣流速相對提高，粒子在空氣中浮動，不會聚積和沉降。②室內(nèi)空氣不會出現(xiàn)停滯狀態(tài)。③外界空氣已經(jīng)過凈化，無塵埃粒子帶入室內(nèi)，可提高潔凈度。④新脫落的微粒很快被經(jīng)過的空氣帶走，粒子很快就被排除，故有自行除塵能力。⑤可避免不同藥物粉末交叉污染，提高產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，降低廢品率。因此，層流型凈化裝置的凈化效果更好。（二）層流潔凈技術：1、層流潔凈技術的特點：①層流是一種粒子342、水平層流潔凈室：2、水平層流潔凈室：353、垂直層流潔凈室：3、垂直層流潔凈室：36三、潔凈室的衛(wèi)生與管理：1、空氣潔凈度：潔凈環(huán)境中空氣的含塵（微粒）多少的程度。2、空氣潔凈級別：以單位體積空氣中含粒徑≥0.5μm的微粒的最大允許粒數(shù)來確定。

三、潔凈室的衛(wèi)生與管理：37

潔凈度級別

塵粒最大允許數(shù)/立方米細菌最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌/立方沉降菌/皿

100

3,500

0

5

1

10,000350,000

2,000

100

3100,0003,500,000

20,000

500

10300,00010,500,000

60,000

No

15潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)細菌最大允許數(shù)≥0.5um≥383、生產(chǎn)廠區(qū)按凈化度分類：一般生產(chǎn)區(qū)控制區(qū)潔凈區(qū)無菌區(qū)3、生產(chǎn)廠區(qū)按凈化度分類：一般生產(chǎn)區(qū)控制區(qū)潔凈區(qū)無菌區(qū)39生產(chǎn)區(qū)分類潔凈級別舉例一般生產(chǎn)區(qū)無潔凈度要求的生產(chǎn)、輔助車間，如提取車間控制區(qū)30萬級表皮外用藥的暴露工序；直腸用藥的暴露工序控制區(qū)10萬級片劑、膠囊劑、丸劑及其他制劑的生產(chǎn)；口服和外用原料藥的純化、干燥、分裝潔凈區(qū)1萬級須除菌濾過但不能在最后容器中滅菌的無菌制劑的配液；能在最后容器中滅菌的大體積注射劑的配液及小體積注射液的配液、濾過、灌封；滴眼劑配液、濾過、灌封；不能熱壓滅菌的口服液的配液、濾過、灌封；不能在最后容器中滅菌的油膏、霜劑、懸浮劑、乳狀液等的配制與灌封；注射用原料藥的純化、干燥、分裝潔凈區(qū)也可叫無菌區(qū)100級不能在最后容器中滅菌的無菌制劑的配液與灌封；能在最后容器中滅菌的大體積注射劑的濾過、灌封；粉針劑的分裝、壓塞；無菌針劑、粉針劑、原料藥的純化、干燥、分裝生產(chǎn)區(qū)分類潔凈級別舉例一般生產(chǎn)區(qū)無潔凈度要求的生產(chǎn)、輔助車間40第三節(jié)滅菌方法與無菌操作滅菌方法：指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的方法。滅菌法分類：物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。芽胞：某些細菌在一定的環(huán)境條件下在菌體內(nèi)形成的圓形或卵圓形小體，是細菌的休眠方式。第三節(jié)滅菌方法與無菌操作41與滅菌方法相關的操作：①滅菌：是指用物理或化學方法將所有致病和非致病的微生物、細菌的芽胞全部殺死的操作。②消毒：是指用物理或化學方法將病原微生物殺死的操作。③防腐（抑菌）：是指用物理或化學方法防止和抑制微生物生長繁殖的操作。用于防腐的化學藥物叫做防腐劑。與滅菌方法相關的操作：42一、F與F0值在滅菌中的意義與應用：（一）微生物致死時間曲線與D值：對滅菌過程的動力學研究表明,滅菌時微生物的死亡速度可以用一級動力學過程來描述,即符合下列方程:lgNt=lgN0–kt/2.303式中:N0為滅菌時間T=0時的微生物數(shù);

Nt為滅菌時間T=t時殘存的微生物數(shù);

k為微生物致死的速度常數(shù),單位為min-l;一、F與F0值在滅菌中的意義與應用：43用微生物殘存數(shù)的對數(shù)lgNt

對時間t作圖,可得一條直線:lgNt=(–k/2.303)t+lgN0

其斜率為:“-k/2.303”。用微生物殘存數(shù)的對數(shù)lgNt對時間t作圖,可得一條直44上式也可改寫成:t=2.303(lgN0-lgNt)/kD值：系指在一定滅菌溫度（恒定溫度）條件下，將被滅菌物品中的微生物殺滅90%，或使之下降一個對數(shù)單位所需的時間(min)。D=t=2.303（lg100-lg10）/k=2.303/k上式也可改寫成:45D值的作用：①D值越大,該溫度下微生物的耐熱性就越強,在滅菌時就越難被殺滅;②微生物的種類、所處環(huán)境、滅菌方法、滅菌溫度不同,D值也不同;③對某種特定的微生物而言,在其他條件保持不變的情況下,D值隨滅菌溫度的變化而變化,滅菌溫度升高,D值降低。D值的作用：46（二）Z值：在一定溫度下對特定的微生物滅菌時，降低一個lgD(即滅菌時間減少到原來的1/10)所需升高的溫度數(shù)，單位為℃。Z=(Tl–T2)/（lgD2–lgD1）上式表明：Z值越大,微生物對滅菌溫度變化的“敏感性”就越弱,期望通過升高滅菌溫度來加速殺滅微生物的效果就越不明顯。（二）Z值：在一定溫度下對特定的微生物滅菌時，降低一個lgD47(三)F與F0值：F值：是為了比較不同滅菌溫度的滅菌效果而設計的一個指標。在一定滅菌溫度T，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與設計的參比溫度T0給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間，單位為min?；蚴街小鱰為測量被滅菌物品溫度的時間間隔,通常取0.5～lmin。(三)F與F0值：或式中△t為測量被滅菌物品溫度的時間間隔,48F0值：在一定滅菌溫度（T），Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min)。F0值目前僅限于熱壓滅菌。F0值也可看成是121℃時D值與微生物降低值的乘積。Nt取10-6時，此時的F0值相當于121℃熱壓滅菌時殺死容器中全部微生物所需的時間。F0值：在一定滅菌溫度（T），Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與49F0值對驗證滅菌效果有重要意義：①將滅菌溫度與時間統(tǒng)一在一個參數(shù)中。②將不同滅菌方法計算到相當于121℃熱壓滅菌時的效力,可作滅菌過程的比較參數(shù)。③《中國藥典》與《GMP》規(guī)定F0值≥8min。為確保滅菌效果，實際操作應將F0增加50%，實際控制F0≥12min。F0值對驗證滅菌效果有重要意義：50二、物理滅菌法：利用蛋白質(zhì)或核酸具有遇熱和對射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、輻射和過濾等物理手段達到滅菌目的的方法。包括：干熱滅菌法濕熱滅菌法紫外線滅菌法輻射滅菌法微波滅菌法濾過除菌法二、物理滅菌法：利用蛋白質(zhì)或核酸具有遇熱和對射線不穩(wěn)定的特性51（一）干熱滅菌法：是利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。1、火焰滅菌法：將被滅菌物品置于火焰上直接灼燒。適宜于不易被火焰損傷的瓷器、玻璃和金屬制品等器具的滅菌。（一）干熱滅菌法：是利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。522、干熱空氣滅菌法：在干熱滅菌器或高溫烘箱中利用高溫干熱空氣滅菌。因干熱空氣穿透力弱，溫度不易均勻，而且滅菌溫度較高，故只適用于耐高溫的玻璃器皿、金屬制品、耐高溫粉末等，不適宜用于大部分藥品及橡膠、塑料制品的滅菌。滅菌效果：繁殖型細菌100℃，1h可殺滅。耐熱細菌:120℃長時間不死亡,140℃殺菌率劇增。所以一般干熱空氣滅菌條件為180℃，1h以上。2、干熱空氣滅菌法：在干熱滅菌器或高溫烘箱中利用高溫干熱空氣53（二）濕熱滅菌法：利用飽和水蒸氣或沸水進行滅菌的方法。分類：熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌法。特點：

⑴濕熱蒸氣比熱大，穿透力強，蛋白質(zhì)較易凝固；⑵細菌在濕熱條件下菌體因吸收水分而易膨脹破裂；⑶水蒸氣與物品接觸而凝結成水，放出液化熱，提高溫度，加速細菌死亡。⑷效果較干熱滅菌好，操作又很簡便。故應用廣泛，是目前藥物制劑最常用滅菌方法。（二）濕熱滅菌法：利用飽和水蒸氣或沸水進行滅菌的方法。541、熱壓滅菌法：在高壓滅菌器內(nèi)，利用高壓水蒸氣殺滅微生物的方法，稱為熱壓滅菌法。本法是公認的最有效、應用最廣的濕熱滅菌方法，經(jīng)熱壓滅菌處理，能殺滅被滅菌物品中的細菌繁殖體和芽胞，故凡能耐熱壓滅菌的藥物制劑、手術器械、膠塞等，均可采用。熱壓滅菌所需的溫度及與之對應的壓力與時間溫度（℃）表壓力（kPa）時間（min）11568.630121.598.020126.5137.2151、熱壓滅菌法：在高壓滅菌器內(nèi)，利用高壓水蒸氣殺滅微生物的方55臥式熱壓滅菌柜示意圖：臥式熱壓滅菌柜示意圖：56熱壓滅菌器操作應注意問題：（1）使用前應認真檢查滅菌器的主要部件是否正常完好。（2）滅菌時，必須首先將滅菌器內(nèi)的冷空氣排出。（3）滅菌時間必須從全部待滅菌物品達到預定的溫度時算起，并維持規(guī)定的時間。（4）滅菌柜內(nèi)物品擺放不能太擠，以免妨礙蒸氣流通。滅菌完畢后停止加熱，待壓力表逐漸下降至零，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，鍋內(nèi)外壓力相等后，開啟滅菌器，待被滅菌物品溫度下降至約80℃時，才可以把滅菌器的門全部打開，這樣可有效避免內(nèi)外壓相差太大或冷空氣突然進入而造成鍋內(nèi)玻璃瓶炸裂、藥液沖出鍋外的事故發(fā)生。熱壓滅菌器操作應注意問題：572、流通蒸氣滅菌法與煮沸滅菌法：不密閉容器內(nèi)，常壓下使用流通蒸氣或沸水滅菌。一般100℃,30-60min?？蓺绶敝承图毦?，但不一定殺滅芽胞。適用于不耐高熱品種和小劑量注射劑的滅菌方法。3、低溫間歇滅菌法：60℃～80℃加熱一小時，以殺死細菌繁殖體，室溫保溫24小時，再同法操作3次以上，直至全部芽胞殺滅。適用于必須采用加熱滅菌，但又不耐較高溫度的制劑。因操作時間長，殺滅芽胞不夠完全，須加抑菌劑。2、流通蒸氣滅菌法與煮沸滅菌法：不密閉容器內(nèi)，常壓下使用流通584、影響濕熱滅菌的因素：①微生物的種類和數(shù)量：繁殖期的微生物抗熱能力小，細菌的芽胞耐熱性強。微生物數(shù)量多，需要的滅菌時間長。②藥物與介質(zhì)的性質(zhì)：制劑中的營養(yǎng)物質(zhì)對微生物有一定的保護作用；微生物在中性環(huán)境中耐熱性最大，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境則不利微生物生長。4、影響濕熱滅菌的因素：59③蒸氣的性質(zhì)：飽和蒸氣熱含量高，穿透力強，滅菌效果好，故熱壓滅菌應采用飽和蒸氣。④滅菌時間：達到滅菌要求的前提下，適當降低溫度和縮短時間。③蒸氣的性質(zhì)：飽和蒸氣熱含量高，穿透力強，滅菌效果好，故熱壓60（三）紫外線滅菌：利用紫外線和因其照射空氣所產(chǎn)生的微量臭氧來滅菌的方法。應用：紫外線的穿透能力弱，但能穿透清潔的空氣和純凈的水，因而廣泛用于空氣滅菌與表面滅菌。條件：滅菌波長：220～290nm滅菌力最強：254～257nm適宜溫度：10℃～55℃相對濕度：45%～60%滅菌時間：0.5～1h（三）紫外線滅菌：利用紫外線和因其照射空氣所產(chǎn)生的微量臭氧來61（四）微波滅菌法：利用頻率在300MHz到300kMHz之間的電磁波進行滅菌的方法。應用：因熱的產(chǎn)生來自被加熱物體的內(nèi)部，故具有升溫快速、高效、均勻的特點。適用水性藥液的滅菌，對含少量水分的藥材飲片及固體制劑也有滅菌作用。條件：①頻率范圍：300MHz～300kMHz②滅菌時間：3～6min。③被滅菌物體必須含水，含水量越多滅菌效果越好。（四）微波滅菌法：利用頻率在300MHz到300kMHz之間62（五）輻射滅菌法：是利用γ-射線或β-射線進行照射，穿透物品殺滅微生物而達到滅菌目的的方法。原理：射線可直接破壞細菌DNA，導致微生物死亡。γ射線

：由60Co輻射產(chǎn)生，穿透力強，常用。β射線：由電子加速器產(chǎn)生，穿透力弱，滅菌效果差，不常用。特點：不升高滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強。適用于較厚樣品，特別是已包裝密封物品的滅菌，滅菌效果可靠，并可有效地防止“二次污染”。缺點：設備費用高，有些藥物滅菌后療效可能降低，對液體藥劑的穩(wěn)定性也有影響，同時還要注意安全防護問題。（五）輻射滅菌法：是利用γ-射線或β-射線進行照射，穿透物品63(六)濾過除菌法：利用物理阻流的作用，通過無菌的特定濾器去除介質(zhì)中活的和死的微生物的方法。主要用于不耐熱的低黏度藥物溶液和相關氣體物質(zhì)的潔凈除菌處理。原理：繁殖期微生物大小約為1μm，芽胞大小約0.5μm或者更小。直徑μm長度μm直徑μm長度μm大腸桿菌0.4-0.71.0-3.0普通變形桿菌0.5-1.01.0-3.0枯草桿菌0.5-0.81.6-4.0枯草桿菌芽孢0.5-1.00.9-1.6綠膿桿菌0.3-1.01.0-2.0痢疾桿菌0.5-1.02.0-3.0肺炎桿菌0.5-1.651.0-2.0金葡菌0.8-1.02.0-3.0(六)濾過除菌法：利用物理阻流的作用，通過無菌的特定濾器去除64所選濾材由多種材料制成，這些材料上均具有網(wǎng)狀微孔結構，主要通過毛細管阻留、篩孔阻留和靜電吸附三種主要方式綜合起來發(fā)揮作用。分類：常用的濾器為

微孔薄膜濾器垂熔玻璃濾器砂濾棒所選濾材由多種材料制成，這些材料上均具有網(wǎng)狀微孔結構，主要通65（一）微孔薄膜濾器：是目前應用最廣泛的濾過除菌器，一般應選用0.22μm以下孔徑的濾膜作濾材。（一）微孔薄膜濾器：是目前應用最廣泛的濾過除菌器，一般應選用66（二）垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃化學性質(zhì)穩(wěn)定，不受藥液影響也不影響藥液pH值，制劑生產(chǎn)中常用于濾除雜質(zhì)和細菌。垂熔玻璃濾器的濾板孔徑有多種規(guī)格，上海玻璃廠的6號(孔徑2μm以下)、長春玻璃總廠的G6號(孔徑1.5μm以下)和天津濾器廠的IG6號(孔徑2μm以下)三種規(guī)格濾板制成的垂熔玻璃濾器可以作為濾過除菌器使用。（二）垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃化學性質(zhì)穩(wěn)定，不受藥液影響也不影67（三）砂濾棒：目前在生產(chǎn)中已很少用于除菌目的，主要作為注射劑生產(chǎn)的預濾器。應用濾過除菌法的注意事項：①藥液均應經(jīng)過預濾處理，一般先用粗濾裝置濾除較大顆粒的雜質(zhì)，再用砂濾棒或G5、G4號垂熔玻璃濾器濾除微細沉淀物或較大桿菌、酵母菌，最后再用微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃濾器濾過，并收集濾液及時分裝。（先粗濾再預濾最后精濾）②必須無菌操作，必要時在濾液中還須添加適當?shù)姆栏瘎?。③對新使用或已多次重復使用的濾器，須檢查濾過除菌的效果，必要時可測定濾器的孔徑或采樣作細菌學檢查。（三）砂濾棒：目前在生產(chǎn)中已很少用于除菌目的，主要作為注射劑68三、化學滅菌法：化學滅菌法是使用化學藥品殺滅微生物，達到滅菌目的的方法。注意殺菌劑(消毒劑)與抑菌劑（防腐劑）之間有時沒有嚴格界限，同一種化學藥品在低濃度時呈現(xiàn)抑菌作用，而在高濃度時則能起殺菌作用?；瘜W滅菌法一般包括氣體滅菌法和浸泡與表面消毒法?；瘜W藥品殺菌或抑菌的機制：①使病原體蛋白質(zhì)變性，發(fā)生沉淀；②與細菌的酶系統(tǒng)結合，影響其代謝功能；③降低細菌的表面張力，增加菌體胞漿膜的通透性，使細胞破裂或溶解。三、化學滅菌法：化學滅菌法是使用化學藥品殺滅微生物，達到滅菌69理想的化學滅菌劑應具備下列條件：①殺菌譜廣；②有效殺菌濃度低；③作用速度快；④性質(zhì)穩(wěn)定，不易受有機物、酸、堿及其他物理、化學因素的影響；⑤易溶于水，可在低溫下使用；⑥毒性低，對物品無腐蝕性，不易燃燒爆炸；⑦無色，無味，無臭，滅菌后易于從被滅菌物品上除去，無殘留；⑧價格低廉，來源豐富，便于運輸。理想的化學滅菌劑應具備下列條件：70（一）氣體滅菌法：氣體滅菌指用化學藥品的氣體或蒸氣對所需滅菌的藥品或物料進行滅菌的方法。適用于不能采用加熱滅菌和濾過除菌的固體藥物或輔助材料的滅菌。1、環(huán)氧乙烷滅菌法：環(huán)氧乙烷分子殺菌力強，可殺死細菌的繁殖體和芽胞。易穿透塑料、粉末等固體物質(zhì)，可用于不耐熱的散劑等固體藥料及其他固體器具的滅菌。但含氯物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品不宜采用本法滅菌。另外環(huán)氧乙烷易燃，對人的皮膚、眼粘膜有損害，應用時要小心。（一）氣體滅菌法：氣體滅菌指用化學藥品的氣體或蒸氣對所需滅菌712、甲醛蒸氣熏蒸滅菌法：比環(huán)氧乙烷殺菌力強，但穿透力差，只能用于空氣滅菌。一般用于藥廠操作室的滅菌。3、其他蒸氣熏蒸滅菌法：丙二醇、三甘醇、過氧醋酸、β-丙內(nèi)酯等，可用于操作室的滅菌。2、甲醛蒸氣熏蒸滅菌法：比環(huán)氧乙烷殺菌力強，但穿透力差，只能72（二）浸泡與表面消毒法：消毒：指殺死物體上病原微生物的方法。消毒劑：以化學藥品配成有效濃度的液體，采用噴霧、涂抹、浸泡等方法達到消毒目的。常用消毒劑：包括醇類、酚類、表面活性劑、氧化劑等，常用的有75%的乙醇、0.1%～0.2%新潔爾滅溶液、3%～5%煤酚皂溶液等。特點：消毒劑大多只能殺死