藥品注冊管理(AODR)

藥品注冊管理administrationofdrugsregistration1臨床前階段GLP注冊審查臨床階段GCP生產(chǎn)生產(chǎn)許可證GMP,GAP經(jīng)銷經(jīng)營許可證GSP醫(yī)藥、消費制劑許可證GPP已有國家標準藥品進口藥品新藥新藥證書批準文號進口藥品注冊證2BasicRequirementThespecializedtermsofDrugregistrationThemaincontentofProvisionsofDrugRegistration；ProcedureofNewdrugresearchandapplication；ThemaincontentandapplicablescopeofGLP,GCP；Registrationapplicationforimitateddrugs；Registrationapplicationforimportdrugs；DrugRegistrationStandardsandinsertsheet；3一、藥品注冊管理的

歷史發(fā)展41．20世紀初，基本上無藥品注冊管理制度

——針對假藥、毒藥的銷售控制和處罰2．20世紀中，開始將藥品注冊納入法制化管理3．20世紀90年代藥品注冊管理的進展 ——新藥審評工作標準化、規(guī)范化發(fā)展

InternationalConferenceonHarmonizationof TechnicalRequirementsforRegistrationof PharmaceuticalsforHumanUse ——將新藥的經(jīng)濟學研究列入注冊規(guī)定范圍

（歐共體歐洲聯(lián)盟、歐洲制藥工會協(xié)會聯(lián)合會、日本厚生省、日本制藥工業(yè)協(xié)會、美國FDA、美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會）5定義新藥，明確藥品注冊范圍；明確新藥注冊集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關部門）專門機構負責審批注冊；規(guī)定申請和審批程序；規(guī)定申請者必須提交的研究資料；制定各項試驗研究指南；實行GLP和GCP藥品注冊管理的內容6我國藥品注冊管理的發(fā)展1978｜衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局｜

《新藥管理辦法》（試行）1985｜衛(wèi)生部｜

《新藥審批辦法》1999｜

SDA｜

《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護和技術轉讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》、《進口藥品管理辦法》1999｜

SDA｜

《藥品非臨床試驗質量管理規(guī)范》（試行）和《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）2002｜

SDA｜

《藥品注冊管理辦法》（試行）2003｜

SFDA｜

《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》（GLP），《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）2005｜

SFDA｜

《藥品注冊管理辦法》2007｜

SFDA｜

《藥品注冊管理辦法》7共十五章177條，六個附件。第一章總則（1-9）第二章基本要求（10-29）第三章藥物的臨床試驗（30-44）第四章新藥申請的申報與審批（45-72）第五章仿制藥的申報與審批（73-83）第六章進口藥品的申報與審批（84-104）第七章非處方藥的申報（105-109）第八章補充申請的申報與審批（110-119）第九章藥品再注冊（120-127）第十章藥品注冊檢驗（128-135）8第十一章藥品注冊標準和說明書（136-145）第十二章時限（146-153）第十三章復審（154-158）第十四章法律責任（159-169）第十五章附則（170-177）附件： 1中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 2化學藥品注冊分類及申報資料要求 3生物制品注冊分類及申報資料要求 4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求 5藥品再注冊申報資料項目 6新藥監(jiān)測期期限表9（一）藥品注冊SFDA根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。（二）藥品注冊申請人提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任，并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。二、藥品注冊的相關概念10（三）藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。11新藥申請：未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請：生產(chǎn)SFDA已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請：境外生產(chǎn)的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。補充申請：以上申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。再注冊申請：藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。12（四）藥品注冊分類中藥、天然藥物注冊分為9類化學藥品注冊分為6類生物制品注冊分為治療性15類、預防性15類13藥品注冊檢驗包括對申請注冊的藥品進行樣品檢驗和藥品標準復核。樣品檢驗：是指藥品檢驗所按照申請人申報的藥品標準對樣品進行的檢驗。藥品標準復核：是指藥品檢驗所對申報的藥品標準中檢驗方法的可行性、科學性、設定的項目和指標能否控制藥品質量等進行的實驗室檢驗和審核工作。

14第三節(jié) 新藥注冊管理15新藥研究的基本程序臨床前藥理學臨床前安全性數(shù)以百萬計篩選藥物1-2產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510臨床藥理學與安全性II期III期新藥發(fā)現(xiàn)臨床前研究臨床試驗上市后監(jiān)測臨床研究審批生產(chǎn)上市審批16GLP與GCP17Pre-clinicalLaboratoryStudyofDrugsThescopeofpre-clinicallaboratorystudyofadrugforregistrationincludes:syntheticprocess,extractionmethods,physical-chemicalpropertiesandpurity,dosageformselection,screeningofformulas,preparationprocess,inspectionmethods,specification,stability,pharmacology,toxicologyandpharmacokineticstudy.ForTCMpreparations,informationsuchasthesourceandtheprocessingofrawmaterialsshouldalsobeincluded.Forbiologicalproducts,informationsuchasspecification,storagecondition,geneticstabilityandimmunologystudyofstrain,cellstrainaswellasbiologicaltissueshouldalsobeincluded.181．文獻研究2．藥學研究3．藥理毒理研究19《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》GLP,GoodLaboratoryPracticeGoodLaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudiesNon-clinicalGoodLaboratoryPractice2003年6月4日通過，自2003年9月1日起施行。20Non-clinicallaboratorystudyanytoxicityexperimentsperformedunderlaboratoryconditionstoevaluatethesafetyofnewdrugs,includingstudiesofsingledosetoxicity,repeateddosetoxicity,reproductiontoxicity,mutagenicaction,carcinogenicity,irritation,dependenceandothers.21GLP的主要內容第一章總則第二章組織機構和人員第三章實驗設施第四章儀器設備和實驗材料第五章標準操作規(guī)程第六章研究工作的實施第七章資料檔案第八章監(jiān)督檢查第九章附則22SoftwarerequirementofGLPTheresponsibleperson.StandardOperatingProcedure,SOP.QualityAssuranceUnite,QAUorQualityAssuranceProgramme,QAHardwarerequirementofGLPshallbeprovidedwiththecorrespondinginstrumentsandequipmentaccordingtothestudyneeds,includingtheequipmenttofeedandmanageanimals,thefacilitiesfordisposalofwastes,datastorageinstruments,etc.shallbeprovidedwithmanyessentialinstrumentsandequipmenttomeasureandgaintheexperimentaldata.23ClinicalresearchClinicalstudyofdrugsincludesclinicaltrialsandbioequivalencetrials.ApprovalfromSFDAShallbeconductedinaccordancewithGoodClinicalPractice(GCP).24分期及最低病例數(shù)要求臨床試驗分為I,II,III,IV期。I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。要求：開放試驗；病例：20-30,healthvolunteer25II期臨床試驗治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。要求：隨機盲法對照臨床試驗病例：≥100,patient26III期臨床試驗治療作用確證階段。進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。要求：隨機盲法對照試驗病例：≥300,patient27IV期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等要求：開放試驗病例：2000,patient28生物等效性試驗：用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-2429《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》GCP,GoodClinicalPractice

2003年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，自2003年9月1日起施行。30藥物臨床試驗質量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

31GCP的內容第一章總則

第二章臨床試驗前的準備與必要條件

第三章受試者的權益保障

第四章試驗方案

第五章研究者的職責第六章申辦者的職責第七章監(jiān)查員的職責

第八章記錄與報告

第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

第十章試驗用藥品的管理

第十一章質量保證

第十二章多中心試驗

第十三章附則

32臨床試驗（ClinicalTrial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗方案(protocol)，敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。33研究者手冊（Investigator’sBrochure），有關試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料。知情同意書（InformedConsentForm），是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意34倫理委員會（EthicsCommittee），由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。35新藥的申報與審批361、臨床試驗注冊程序：

申請人提出申請報送資料省局形式審查受理通知書省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場核查；（30日）申報資料初審、提出審查意見；生物制品抽3批樣品；向藥檢所發(fā)出注冊檢驗通知；國家藥審中心審評（90日）申請人藥檢所生物制品樣品檢驗，標準復核（60日）不予受理通知書

不符合規(guī)定5日內申請人補充資料（4個月）不完善國家局審批（20日）藥物臨床試驗批件

不符合規(guī)定

符合規(guī)定審批意見通知件

符合規(guī)定37申報新藥生產(chǎn)注冊程序：申請人提出申請報送資料省局形式審查不予受理通知書受理通知書

不符合規(guī)定省局：臨床試驗、原始資料現(xiàn)場核查；（30日）申報資料初審、提出審查意見；抽3批樣品（生物制品除外）；向藥檢所發(fā)出標準復核通知；藥檢所質量標準復核（60日）國家藥審中心審評（150日）申請人補充資料（4個月）申請現(xiàn)場檢查（6個月內）不完善不符合規(guī)定國家局審批（20日）不予批準，發(fā)《審批意見通知件》符合規(guī)定國家認證中心現(xiàn)場檢查（30日內）核定工藝，抽樣1批（生物制品3批）藥檢所樣品檢驗（30日）國家藥審中心省局10日內國家局審批（20日）5日內符合規(guī)定10日內申請人10日內38國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號例：國藥準字Z20060011新藥證書號：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號2、藥品批準文號393、新藥的特殊審批國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批。未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。40414、新藥監(jiān)測期的管理新藥的監(jiān)測期SFDA根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準生產(chǎn)的新藥品種設立監(jiān)測期。監(jiān)測期內的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產(chǎn)之日起計算，不超過5年。42新藥進入監(jiān)測期之日起：不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已經(jīng)批準進行藥物臨床試驗的，可以繼續(xù)辦理該申請，符合規(guī)定的，SFDA批準該新藥的生產(chǎn)或者進口，并對境內藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進行監(jiān)測。尚未批準進行藥物臨床試驗的，予以退回；監(jiān)測期滿后，可以提出仿制藥申請或者進口藥品申請。藥品生產(chǎn)企業(yè)對設立監(jiān)測期的新藥從獲準生產(chǎn)之日起2年內未組織生產(chǎn)的，SFDA可以批準其他藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的生產(chǎn)該新藥的申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。43藥品試行標準的轉正新藥經(jīng)批準生產(chǎn)后，其藥品標準為試行標準，試行期為2年。其他藥品經(jīng)批準后，需要進一步考察生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質量穩(wěn)定性的，其藥品標準也可批準為試行標準。44生產(chǎn)試行標準的藥品，藥品生產(chǎn)企業(yè)應當在試行期屆滿前3個月，按照補充申請的要求向所在地省DA提出轉正申請標準試行截止期不同的同一品種，以先到期的開始辦理轉正。標準試行期未滿的品種，由國家藥典委員會通知申請人提前向省DA辦理轉正申請。45進口藥品和仿制藥品注冊管理46進口藥品注冊管理47獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口符合GMP符合所在國家或者地區(qū)GMP及中國GMP。藥包材、原輔料來源合法證明文件。1、申請進口條件48申請人向國家局提出申請報送資料、樣品和相關證明文件國家局形式審查符合規(guī)定不予受理通知書不符合規(guī)定中檢所組織樣品檢驗（5日）現(xiàn)場核查必要時口岸所注冊檢驗（60日）中檢所組織技術審查（20日）復核標準、檢驗報告、復核意見國家藥審中心技術評審申請人受理通知書申請人補充資料必要時國家局審批審批意見通知件不符合規(guī)定藥物臨床試驗批件符合規(guī)定完成臨床試驗注冊證臨床試驗后2、申請審批程序493、進口藥品注冊證號H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號如H2004079750二、進口藥品分包裝的申報與審批1、定義 指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過程，在境內由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、粘貼標簽等。512、有關要求1)申請進行分包裝的藥品已經(jīng)取得了《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；2)該藥品應當是中國境內尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種；3)同一制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝的期限不得超過《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期；4)除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應當已在境外完成內包裝5)申請進口藥品分包裝，應當在該藥品《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿前1年以前提出。523、接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)條件持有《藥品生產(chǎn)許可證》。進口裸片、膠囊申請在國內分包裝的，接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)還應當持有與分包裝的劑型相一致的GMP認證證書；

534、申請與審批程序境外制藥廠商應當與境內的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂合同后，向境內藥廠所在地省局提出申請(藥品補充申請表),報送有關資料和樣品；省局在規(guī)定時限內完成審核，報送SFDA；SFDA對資料進行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準文號；545、藥品分包裝質量管理執(zhí)行進口藥品注冊標準分包裝藥品的說明書和包裝標簽必須與進口藥品的說明書和包裝標簽一致，并且應當同時標注分包裝藥品的批準文號和分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱。提供藥品的境外制藥廠商應對分包裝后藥品的質量負責。55三、仿制藥的申報與審批生產(chǎn)國家局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。1、申請人條件《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍一致。2、臨床研究一般不需要需用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗化學藥品可僅進行生物等效性試驗已上市藥品增加新適應癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究56申請人向省局提出申請報送資料和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請省局形式審查不予受理通知書不符合規(guī)定受理通知書符合規(guī)定省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場核查；根據(jù)工藝、標準進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；抽連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品；通知藥檢所進行樣品檢驗；申報資料初審、提出審查意見；（30日）5日內國家藥審中心審評藥檢所樣品檢驗申請人補充資料國家局審批申請人臨床試驗批準文號審批意見通知件申請人不符合規(guī)定需臨床試驗符合規(guī)定審批意見通知件不符合規(guī)定符合規(guī)定3、程序57非處方藥注冊、藥品補充申請、與藥品再注冊58一、非處方藥的申報與審批申請范圍：申請仿制的藥品屬于按非處方藥管理的，申請人應當在《藥品注冊申請表》的“附加申請事項”中標注非處方藥項。經(jīng)國家局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；使用國家局確定的非處方藥活性成份組成的新的復方制劑。59二、藥品補充申請的申報與審批變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請。申請人——藥品批準證明文件的持有人或者藥品注冊申請人。60三、藥品再注冊藥品批準文號、《進口藥品注冊證》、《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。61申請人批件到期前6個月提出申請，報送資料國家局資料審查進口藥品省局資料審查國產(chǎn)藥品受理通知書不予受理通知書符合規(guī)定不符合規(guī)定省局審查（6個月）予以再注冊國家局審查不符合規(guī)定符合規(guī)定不予再注冊通知不符合規(guī)定受理通知書不予受理通知書符合規(guī)定不符合規(guī)定國家局審查（6個月）予以再注冊不予再注冊通知符合規(guī)定不符合規(guī)定62藥品不良反應監(jiān)測管理《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（2004年3月）63一、藥品不良反應的定義、分類1、定義