新型抗腫瘤藥物PTZ-09（化學藥品注冊分類11）

1.新型抗腫瘤藥物PTZ-09（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

抗腫瘤

項目簡介

PTZ-09是沈陽藥科大學的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和

正在進行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。經(jīng)初步作用機制研究，PTZ-09

是作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶和表皮生長因子

（EGF）受體酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，符合國際靶向抗腫瘤藥物的研

究趨勢。

在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物PTZ-09

的研究與開發(fā)”，2009ZX09103-080）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦

法》對化學藥品1.1類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09

進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學和安全性早期評價，明確PTZ-09

具有成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開發(fā)的價值。同時實踐了多靶點激

酶抑制劑在新型抗腫瘤藥物設(shè)計、篩選中的作用與地位，為自主創(chuàng)制新藥

奠定基礎(chǔ)。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

中國專利申請?zhí)?00810010387.3,國際專利申請?zhí)?/p>

PCT/CN2009/000145,美國專利申請?zhí)?2/867,243,歐洲專利申請?zhí)?/p>

EP09710751.0

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)

市場及經(jīng)濟效益預測

PTZ-09作為一種新型抗腫瘤藥物上市，具有獨特的競爭力，將為我國

數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音，在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟效益。

目前進度

按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品1.1類新藥的要求，對具

有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包括

合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、藥效學、作用機制、大鼠藥代動力學、

一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國發(fā)明專利1項、國外

發(fā)明專利3項，發(fā)表論文8篇，其中SCI收錄論文4篇。明確PTZ-09具有

成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開發(fā)的價值。

轉(zhuǎn)讓方式

聯(lián)合開發(fā)，共同申報

2.新型抗腫瘤藥物CPB-93（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

抗腫瘤

項目簡介

CPB-93是沈陽藥科大學的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和

正在進行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。CPB-93具有獨特新穎的抗腫瘤

作用機制，通過下調(diào)細胞型Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白介素-Ip轉(zhuǎn)換酶抑制

蛋白c-FLIP水平，去除其對Caspase-8的抑制作用，活化Caspase-8,誘導

細胞凋亡。

在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物CPB-93

的研究與開發(fā)”，2009ZX09103-012）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦

法》對化學藥品1.1類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93

進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學和安全性早期評價，明確CPB-93

具有成藥性特征，確定CPB-93具有深入開發(fā)的價值。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

中國專利申請?zhí)?00810010387.3,國際專利申請?zhí)朠CT/CN

2009/000146,美國專利申請?zhí)?2/867,243

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)

市場及經(jīng)濟效益預測

CPB-93作為一種新型抗腫瘤藥物上市，具有獨特的競爭力，將為我國

數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音，在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟效益。

目前進度

按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品1.1類新藥的要求，對具

有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包

2

括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、藥效學、作用機制、大鼠藥代動力學、

一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國專利1項、世界專利

1項，發(fā)表SCI收錄論文3篇。

轉(zhuǎn)讓方式

聯(lián)合開發(fā)，共同申報

3.抗癌新藥一一血管生成抑制劑瓦他拉尼(化學藥品注冊分類1.1)

適應癥

前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、乳腺癌等的治療。

項目簡介

瓦他拉尼(vatalanib)又名PTK787,是VEGFR的選擇性抑制劑，對

VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3的IC50值分別為110nM,43nM,195nM,

濃度較高時可抑制PDGFR-B及c-Kit的活性，然而對屬于其他受體酪氨酸

激酶家族的成員的激酶活性抑制率很低。瓦他拉尼能選擇性抑制VEGF刺激

的人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖，不影響正常組織細胞的增殖。在體外，瓦他拉

尼對腫瘤細胞的細胞毒作用很弱，但在體內(nèi)實驗中卻具有明顯的抗新生血

管生成作用和抗腫瘤作用。瓦他拉尼還能抑制原位接種的腎母細胞瘤的淋

巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。瓦他拉尼能夠有效降低VEGF生物效應的表達而抑制裸

鼠體內(nèi)異種移植瘤的生長及腫瘤組織中的微血管形成。I/H期臨床研究用

于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物。藥理試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是

一個強效安全、耐受性好、藥代動力學性質(zhì)優(yōu)良的小分子抑制劑，可以長

期口服給藥。

瓦他拉尼由Novartis及ScheringAG公司聯(lián)合開發(fā)，目前PTK787處

于HI期臨床階段，用于前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、乳腺癌等的治療。

國內(nèi)無進口和生產(chǎn)企業(yè)。本產(chǎn)品目前為一類新藥，也可等國外上市后作三

類新藥申報。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

世界專利W09835,958

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)。

市場及經(jīng)濟效益預測

大量試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是一個強效安全、耐受性好、藥代動力學

性質(zhì)優(yōu)良的小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，可以長期口服給藥，具有

良好的市場前景及開發(fā)價值。

目前進度

已完成結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、急性毒性研究等臨床前研究工作。

4.瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶小分子抑制劑的研究（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

瘧疾

研究背景

瘧疾是世界上最嚴重的蟲媒傳染病，據(jù)WHO統(tǒng)計全世界約有30億人

生活在有瘧地區(qū)，涉及國家約100個，每年臨床病例約5億人，其中150

萬人死于惡性瘧疾。在我國瘧疾也是嚴重危害人民身體健康和生命安全的

重要傳染病，其高發(fā)區(qū)占總?cè)丝诘?0%,分布在海南、云南、河南、福建、

貴州、廣東、廣西、四川、江蘇、安徽、江西、山東等17個省。由于瘧疾

對人類健康的嚴重威脅，WTO已把控制瘧疾作為控制所有傳染病工作之首。

惡性瘧原蟲是引發(fā)惡性瘧疾及死亡的主要原因，并且對氯喳、乙胺嚅嗅等

目前使用的抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，在將現(xiàn)有藥物組成復方合理使用

的同時，努力開發(fā)新的作用機制的抗瘧藥是一項十分迫切的工作，具有廣

泛的社會意義。

青蒿素及其衍生物在治療多藥耐藥性惡性瘧疾方面卓有成效，但該類

藥物半衰期普遍較短，因而導致服藥次數(shù)增多、復發(fā)率增高，隨著其廣泛

使用，其中樞神經(jīng)毒性、耐藥性等問題已經(jīng)引起人們的關(guān)注。根據(jù)世界衛(wèi)

生組織報告，對青蒿素類藥物的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，因此該組織不再建議單

獨使用該類藥物進行治療，推薦采用青蒿素與其他類型抗瘧藥物聯(lián)合使用

的療法。雖然人們開發(fā)了多種更有效的青蒿素衍生物，但其作用機制與青

蒿素大體相同，為了從根本上解決耐藥性等問題，迫切需要開發(fā)新的作用

機制的抗瘧藥物。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶能夠特異性地作用于瘧原蟲生命

周期中的血紅細胞降解的第一步，抑制該酶活性可以阻斷瘧原蟲降解宿主

4

的血紅蛋白，使之因缺少食物氨基酸而死亡，所以，以瘧原蟲半胱氨酸蛋

白酶為藥物作用靶點已成為抗瘧藥研究的熱點。

本課題的化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計的拼合原理及協(xié)同前藥原理，

將具有確切抗瘧活性的青蒿素結(jié)構(gòu)與具有瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶抑制活性

的化學結(jié)構(gòu)片段拼合起來，以瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶為生物靶標，通過對

青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成、抗瘧活性、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝

及質(zhì)控方法、早期藥代動力學和安全性評價以及初步作用機制等內(nèi)容的研

究，最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗瘧疾候選化合物。

階段性成果

本課題屬抗瘧藥物研究的全新領(lǐng)域，所涉及的化合物的結(jié)構(gòu)和抗瘧活

性已獲得中國專利(CN102010421A,),具有自主知識產(chǎn)權(quán)，開展了一系列

前期工作，并取得了階段性成果。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的三維計算機模

型已經(jīng)建立，完成了150余個青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成和體

外抑制瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的活性測試，從中選出22個抑酶活性好的化

合物進行了小鼠體內(nèi)抗瘧活性初篩，總結(jié)了初步構(gòu)效關(guān)系；優(yōu)化了目標化

合物的合成工藝，利用AutoDock3.05進行了計算機模擬條件下的分子對

接實驗，闡明了該類化合物與酶的結(jié)合方式。相關(guān)研究成果發(fā)表SCI論文

1篇。

本項目的特色與創(chuàng)新之處

本課題為應用基礎(chǔ)研究，其化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計中的拼合原

理，同時避開了國外專利的保護范疇。將已被證實具有確切抗瘧活性的青

蒿素母體與半胱氨酸蛋白酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)縮氨基脈、縮氨基硫麻拼合

起來，得到氨基(硫)腺基取代的二氫青蒿素類化合物這一全新結(jié)構(gòu)類型

的青蒿素衍生物，可以推測該類化合物在體內(nèi)會以新的作用機制來發(fā)揮抗

瘧作用，同時也有會具有協(xié)同抗瘧作用，起到聯(lián)合用藥的功效。所開展的

研究工作在國內(nèi)外均屬空白，這為克服日益嚴重的瘧原蟲耐藥性問題開辟

了新的研究思路，具有較強的理論意義和實用價值。

5.鹽酸塔利韋林(taribavirinhydrochloride,Viramidine)(化學

藥品注冊分類LI）

適應癥

慢性丙型肝炎

項目簡介

化學名：

-D-ribofuranosy1-1H-1,2,4-triazole-3-carboximidamide

monohydrochloride

結(jié)構(gòu)式：

NH

給藥途徑：口服

原研企業(yè)：ValeantPharmaceuticals

研發(fā)狀態(tài)：in期臨床后期

Viramidine是一種鳥嘿吟核昔類似物，是利巴韋林的3-竣氨基

衍生物，為利巴韋林的前體藥物，以肝臟為靶器官，口服后，在肝臟

中通過腺首脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化成利巴韋林。為了降低利巴韋林代謝產(chǎn)

物在紅細胞內(nèi)蓄積，同時提高藥物輸送到肝臟的特異性，研究人員開

發(fā)了幾種利巴韋林衍生物。Viramidine是利巴韋林的3-覆氨基衍生

物，是其中最有希望的一個化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴

韋林相當，其優(yōu)勢體現(xiàn)在如下幾個方面：（1）更大的治療窗口；（2）

更優(yōu)的組織分布；（3）更好的安全性，尤其是引起貧血的幾率要顯著

6

小于利巴韋林。

目前進度

課題組1名碩士研究生從2012年6月起，開展該項目的合成工

藝研究項目，自行設(shè)計了工藝路線，打通2步反應；有關(guān)步驟的工藝

條件優(yōu)化工作正在進行之中。

轉(zhuǎn)讓方式

實驗室合成工藝

6.止瀉藥CY（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

CY（專利申請?zhí)枺?00510047044.0）嗎琳甲基蔡滿酮，由沈陽藥科大

學制藥工程學院胡春等人首次合成。離體實驗表明，它可以舒張乙酰膽堿、

氯化領(lǐng)、氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌，其機制主

要作用在鈣離子通道，選擇性較強。在整體實驗中，發(fā)現(xiàn)

CY（6.93mg/kg,13.86mg/kg,27.72mg/kg）灌胃給藥可明顯抑制篦麻油、硫

酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸

推進和大腸推進，能明顯減少醋酸致痛實驗中小鼠的扭體次數(shù)，降低甲醛

致痛小鼠舔足時間，證實CY具有解痙、止痛和止瀉的作用。急性毒理試驗

測出CY的半數(shù)致死量為277.2mg/kg,95%置信限為266.4~287.9mg/kg.

CY的中間有效劑量為13.86mg/kg,相當于LD,0的二十分之一，而一般常

用西藥多在七分之一至九分之一之間，與這些藥相比，CY的治療指數(shù)更大,

安全范圍更寬。CY各給藥組一般藥理研究表明CY對小鼠的呼吸循環(huán)及神

經(jīng)系統(tǒng)無明顯不良影響。微核試驗呈陰性.

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

CY（專利申請?zhí)枺?00510047044.0）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴重腹瀉會導致水電解質(zhì)平衡紊亂，導致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

CY已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣

性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及

各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進度

初步臨床前藥效學研究及機制初探

7.止瀉藥EA303（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

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等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。

項目簡介

EA303（專利申請?zhí)枺?00910010215.0）雌酚酮衍生物。由沈陽藥科大學

制藥工程學院陳國良等人首次合成。對于妊娠婦女的腸痙攣、腹瀉的治療

也具有指導意義和參考價值。離體研究中，EA303可以劑量依賴性地降低

家兔離體降結(jié)腸平滑肌自發(fā)性收縮的張力和振幅；舒張乙酰膽堿、氯化領(lǐng)、

氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。整體實驗指出EA303

（59.48mg/kg、29.74mg/Kg、14.87mg/kg）灌胃給藥可明顯抑制葩麻油、

硫酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小

腸推進和大腸推進，證明EA303具有止瀉作用。LDs。值為594.8mg/kg,95%

置信限為515.5~686.3mg/kg。EA303的中間有效劑量為29.74mg/Kg,相

當于L九的二十分之一，而一般常用西藥多在七分之一至九分之一之間，

與這些藥相比，EA303的治療指數(shù)更大，安全范圍更寬。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

EA303（專利申請?zhí)?200910010215.0）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴重腹瀉會導致水電解質(zhì)平衡紊亂，導致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如靴酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

EA303已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進度

初步臨床前藥效學研究及機制初探

8.止瀉藥HEF-05（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

HEF-05（專利申請?zhí)枺?00910012767.5）是由我校有機實驗室胡春等人

首次合成的化合物。HEF-05能有效抑制小腸平滑肌的自發(fā)收縮，LOx

10-6mol/L便有舒張作用，3.Ox10-5m便有便能顯著降低離體小腸自發(fā)收

縮的振幅和張力。HEF-05能舒張由氯化領(lǐng)、高鉀、乙酰膽堿誘導的收縮，

氯化領(lǐng)、高鉀和乙酰膽堿代表三種不同的收縮機制，但是HEF-05均能使其

顯著舒張，半數(shù)有效量大約在3.Ox10-5moi/L小腸平滑肌的收縮有許多

神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，HEF-05的舒張作用與。受體沒有關(guān)系，與

前列腺素沒有關(guān)系。其舒張機制與ATP-敏感性鉀通道的開放有關(guān)系，通過

開放鉀通道引起細胞膜超極化，阻止細胞外鈣內(nèi)流降低細胞內(nèi)游離鈣濃度，

并可抑制三磷酸肌醇（IP3）誘發(fā)的內(nèi)鈣釋放，從而引起平滑肌舒張。另外

研究還發(fā)現(xiàn)HEF-05同時能抑制細胞內(nèi)鈣釋放，減少外鈣內(nèi)流，這些也可使

平滑肌舒張。所以HEF-05的作用位點比較單一，不會導致多方面的副作用。

進一步HEF-05還可以可發(fā)成為鉀通道開放劑，或者針對離子通道引發(fā)的胃

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腸道疾病。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

HEF-05（專利申請?zhí)?200910012767.5）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴重腹瀉會導致水電解質(zhì)平衡紊亂，導致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

HEF-05已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進度

初步臨床前藥效學研究及機制初探。

9.止瀉藥HEF-19（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

HEF-19（專利申請?zhí)?2009100H512.7）色滿類化合物,是由我校有機

實驗室胡春等人首次合成的化合物，易溶于水。離體試驗中發(fā)現(xiàn)HEF-19可

以舒張乙酰膽堿、氯化銀、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑

肌。最低有效濃度為10-6mol/L.ECs。值分別為4.32±0.14、4.53±0.13、

4.23±0.11、4.78±0.17,作用機制初步探討可能能是開放ATP敏感性K*

通道、阻斷L型鈣通道，減少了外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放而引起平滑肌舒張。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

HEF-19（專利申請?zhí)枺?00910011512.7）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴重腹瀉會導致水電解質(zhì)平衡紊亂，導致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啜）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

12

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

HEF-19已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進度

初步臨床前藥效學研究及機制初探

10.血管舒張藥wx-02（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

高血壓心絞痛腦缺血類疾病

項目簡介

黃酮類化合物w，x-02由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合成。

WX-02本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。為了研究化

合物WX-02對離體兔血管平滑肌的作用及其機制，以離體兔主動脈為標本,

采用離體實驗的方法研究WX-02的舒張作用，WX-02對致痙劑（去甲腎上

腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒張作用；同時分別

應用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑

來初步探討WX-02的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的

關(guān)系。

結(jié)果表明，wx-02具有較強的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機制

可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實驗表明wx-02的LDs。大于500mg/kg。wx-02

的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年

不會有變化。據(jù)統(tǒng)計，2005年全球有1750萬人死于心血管病，約占所有

死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中，760萬人死于心臟病，570萬

人死于中風,80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控

制，到2015年將有2000萬人死于心血管病（主要是心臟病和中風）.因此,

世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機理以至臨床防治的研究。近年來，

抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是6受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣

拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了

高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)

腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴重合并癥，目前

各類降壓藥均有不同程度的不良反應，因此，如果能找到一種選擇性比較

強，不良反應較少的降壓藥物，應用前景會更好。黃酮類化合物具有防止

心腦血管疾病的作用。國內(nèi)外先后研制開發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種

制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙

棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、

腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總

有效率為90%。本項目合成的黃酮類化合物wx-02對離體血管平滑肌舒張

作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。

目前進度

已完成離體平滑肌藥效學研究及初步機制探索

11.血管舒張藥wx-03（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

高血壓、心絞痛、缺血類疾病

項目簡介

黃酮類化合物wx-03由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合

成。WX-03本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。

為了研究化合物WX-03對離體兔血管平滑肌的作用及其機制，以離體

兔主動脈為標本，采用離體實驗的方法研究WX-03的舒張作用，WX-03對

致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒

14

張作用；同時分別應用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制

劑和鈣通道阻斷劑來初步探討WX-03的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣

通道等作用途徑的關(guān)系。

結(jié)果表明，wx-03具有較強的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機

制可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實驗表明wx-03的LD”大于500mg/kg.

wx-03的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年

不會有變化。據(jù)統(tǒng)計，2005年全球有1750萬人死于心血管病，約占所有

死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中，760萬人死于心臟病，570萬

人死于中風;80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控

制，到2015年將有2000萬人死于心血管病（主要是心臟病和中風）。因此,

世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機理以至臨床防治的研究。近年來，

抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是6受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣

拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了

高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)

腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴重合并癥，目前

各類降壓藥均有不同程度的不良反應，因此，如果能找到一種選擇性比較

強，不良反應較少的降壓藥物，應用前景會更好。黃酮類化合物具有防止

心腦血管疾病的作用。國內(nèi)外先后研制開發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種

制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙

棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、

腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總

有效率為90%.本項目合成的黃酮類化合物wx-03對離體血管平滑肌舒張

作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。

目前進度

已完成離體平滑肌藥效學研究及初步機制探索

12.血管舒張藥ZH-2-50（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

高血壓、心絞痛、腦缺血類疾病。

項目簡介

ZH-2-50是從一系列目標化合物中篩選出來的具有較強活性的化合物,

ZH-2-50本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好，該化合物

由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合成成功后，并對其活性進行

考察，發(fā)現(xiàn)ZH-2-50具有較強的舒張血管平滑肌的作用。

為了研究化合物ZH-2-50對離體兔血管平滑肌的作用及其機制，以離

體兔主動脈環(huán)為標本，采用離體實驗的方法研究ZH-2-50的舒張作用，主

要考察ZH-2-50對致痙劑（去甲腎上腺素，氯化鉀和腎上腺素）收縮的兔

主動脈環(huán)張力的影響；并觀察比較其對內(nèi)皮完整組及去內(nèi)皮組的作用的不

同；同時分別應用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和

鈣通道阻斷劑來初步探討ZH-2-50的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通

道等作用途徑的關(guān)系。

研究結(jié)果表明，ZH-2-50可以劑量依賴性舒張去甲腎上腺素、氯化鉀、

腎上腺素三種致痙劑收縮的家兔離體血管平滑肌，其機制主要作用在鈣離

子通道，選擇性較強。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟效益預測

ZH-2-50具有較強的舒張血管平滑肌的作用，血管舒張藥可用于治療

高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病。高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病在世界

范圍內(nèi)都是臨床上的常見病、多發(fā)病。因此，若將ZH-2-50開發(fā)成治療此

類疾病的一類新藥，將具有非常廣泛的應用前景。

目前進度

16

已完成了ZH-2-50作用效果及機制的研究，目前正在準備專利申請的

相應工作

13.多靶點降壓藥F1（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

伴有前列腺增生的高血壓

項目簡介

F1為雙靶點降壓藥，可阻斷al受體和5-HT2A受體，阻斷al受體的

效價高于多沙嘎嗪，阻斷5-HT2A受體的效價與酮色啾相似,可舒張血管和

尿道平滑肌,可用于高血壓和良性前列腺增生的治療.

本藥阻斷al受體的特點是對al受體的亞型具有選擇性，其中對阻斷alA

受體的作用遠遠高于aIB受體,理論推斷降壓時不易引起體位性低血壓和

首劑效應，這一點與多沙嚏嗪不同，多沙嗖嗪a1受體的亞型沒有選擇性。

因此，易引起體位性低血壓和首劑效應。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

準備申請藥理活性專利。

生產(chǎn)使用條件

合成原料來源廣泛,合成工藝簡單。

市場及經(jīng)濟效益預測

多沙嗖嗪是輝瑞的拳頭品種之一，年銷售額5億美元，年增長25/100,

F1效價高于多沙嗖嗪,安全范圍和多沙嘎嗪相似，而且具有全新化學結(jié)構(gòu)，

一般說來,新結(jié)構(gòu)就有新特點，因此，它的上市將會給高血壓和良性前列腺

增生的治療帶來一條新的治療途徑，也將給企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益.

目前進度

已完成①藥效學研究，②半數(shù)致死量測定，③小鼠微核。

14.抗病毒藥物CEH（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒引起的疾病。

項目簡介

YE為藥典收載的抗病毒中藥主要藥效部位，臨床上主要應用于各種病

毒引起呼吸道感染，具有確切的療效。CE為YE的主要藥效成分，我們采

用生物轉(zhuǎn)化途徑得到CE的衍生物CEH,該衍生物具有比CE更強的抗病毒

作用，且毒性降低，藥效與臨床抗病毒藥物利巴韋林相當。目前轉(zhuǎn)化工藝

成熟，收率可達90%以上，且前體藥物CE的提取工藝成熟，在植物中可大

量獲得。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

微生物發(fā)酵設(shè)備。

市場及經(jīng)濟效益預測

全國抗病毒類藥品市場規(guī)模約為20億元左右。臨床上抗病毒藥物種類

較多，但對呼吸道病毒性疾病有效的藥物不多，若開發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀

的經(jīng)濟效益和社會效益。

目前進度

前體藥物的提取工藝，生物轉(zhuǎn)化工藝，原料藥的主要藥效學和毒性試

驗

15.抗流感病毒藥物QC-1（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

流感病毒。

項目簡介

QC-1是一抗病毒中藥成分的結(jié)構(gòu)衍生物，抗病毒試驗表明該衍生物對

H1N1的抑制作用與臨床用藥達菲的藥效相當，且治療選擇指數(shù)比達菲大，

前體藥物在植物中可大量獲得.

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

簡單合成設(shè)備。

市場及經(jīng)濟效益預測

流感是一種發(fā)病率很高的疾病，特別是針對頻發(fā)的H1N1病毒目前除

18

了達菲無有效治療藥物，而達菲毒副作用較大。QC-1是一種相對比較

安全的抗H1N1病毒藥物，若開發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀的經(jīng)濟效益和社會效

益。

目前進度

前體藥物的提取工藝、合成工藝、原料藥的主要藥效學和極性毒性試

驗。

16.抗腸道病毒藥物LT（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

由腸道病毒引起的手足口病。

項目簡介

LT是某抗病毒天然化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物，該衍生物對EV-71

具有較強的抑制作用，與臨床藥物利巴韋林相比具有更強的效果，且毒副

作用較小，合成該化合物的原料藥物容易獲得，且制備工藝成熟。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

一般合成設(shè)備。

市場及經(jīng)濟效益預測

腸道病毒EV71感染多發(fā)生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率

最高.可引起手，足，口腔等部位的斑丘疹，皰疹，個別患者可引起腦炎，腦脊

髓炎,腦膜炎,肺水腫,循環(huán)衰竭等.傳染源為現(xiàn)癥患者和隱性感染者，主要

通過人群消化道，呼吸道和分泌物等。臨床上對腸道病毒比較有效的藥物尚

無，LT對EV-71藥效明確，且毒副作用較弱，可望開發(fā)成抗腸道病毒藥物,

并可獲得可觀的經(jīng)濟效益和社會效益。

目前進度

實驗室合成工藝、主要藥效學和毒性試驗。

17.抗老年癡呆一類新藥（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

老年癡呆癥。

項目簡介

藥材具有清熱瀉火、生津潤燥之功效，臨床用于外感熱病、高熱煩渴、

肺熱燥咳、骨蒸潮熱、內(nèi)熱消渴、腸燥便秘等癥狀?？傇砥刑崛∥锛把苌?/p>

物具有顯著提高多種癡呆動物的學習記憶、增強膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改

善癡呆小鼠腦內(nèi)自由基代謝、升高膽堿能M受體，并能有效地減少腦內(nèi)注

射A譏內(nèi)模型大鼠腦組織A沉積斑塊等藥理作用，顯示有較好的抗癡呆效

果。此外還能夠改善自由基代謝，使SOD的活力提高，脂質(zhì)過氧化物和脂

褐素的濃度降低，這一結(jié)果有利于抗衰老、提高記憶力。

課題組研究概況：從藥材中提取的總皂甘（純度80%以上）專利已獲

授權(quán)。衍生物制備及活性單體化合物的專利也已經(jīng)申報并公開。

生產(chǎn)使用條件

不需要特殊設(shè)備。

目前進度

目前，該項目完成了臨床前藥學部分的研究，從藥材中分離并鑒定了

40余種成分其中新化合物10余個，累積了用于含量測定及鑒別用對照品4

種，各lOOOmg以上，并申請了工藝方面的專利（已獲得專利證書），從有

效部位中已完成了中間體純化工藝研究，可達Kg級，單體純度在98%以上,

可以工業(yè)化生產(chǎn)并出口美國Wilshire公司。已合成出40多種衍生化合物，

經(jīng)活性測試已找到8種先導化合物，衍生物制備及活性單體化合物的專利

也已經(jīng)申報并公開（申請?zhí)枺?00910258515.0公開號:CN101768202A）o

體外抗衰老活性實驗結(jié)果顯示大部分化合物具有較強的抗衰老作用；在體

動物實驗證實8種化合物對東箕若堿所致的小鼠記憶獲得障礙均有顯著改

善作用，未見毒副作用。本項目目前基本完成了提取工藝、制備工藝、質(zhì)量

標準和制劑工藝研究和活性測試。此外，本項目也已獲得了國家十一五重

大科技專項-候選化合物項目的資助。

以化合物D為例，部分活性測試結(jié)果如下：

定位航行試驗結(jié)果顯示，與陰性對照組相比，D化合物中劑量組小鼠第1、2、3、

4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05,P<O.O1）;D化合物高劑量組小鼠第1、

3、4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05,P<O.O1）;D化合物中劑量組小鼠第4

20

天潛伏期與陽性對照組相比有顯著性差異（P<0.05\結(jié)果見表10

空間搜索試驗顯示，與陰性對照組相比，正常對照組、陽性對照組、D化合物中

劑量組小鼠在第4象限停留時間占總時間的百分比有顯著或極顯著差異

（P<0.05,P<0.01）；并且D化合物高劑量組小鼠在第4象限停留時間占總時間的百

分比與陽性對照組相比有顯著性差異（尸<0.05bD化合物中、高劑量組小鼠跨越原

平臺所在區(qū)域次數(shù)與陰性對照組相比無顯著差異。結(jié)果見表2o

表1D化合物對東葭若堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（了士s,n=10）

劑量

組別潛伏期（秒）

(mg/kg)

第1天第2天第3天第4天

正常對照組一70.96±30.1969.51±32.2061.47±33.32*53.70±34.58**

陰性對照組—82.69±21.9380.70±23.0876.13±27.0875.50±29.88

石杉堿甲0.0874.29±29.5661.42±34.12**61.59±33.17*60.84±32.68*

DI組5067.24±33.35*59.29±35.57**49.99±36.55**43.12±33.47#**

DII組10069.16131.53*66.71±29.9050.79±29.93**50.77±31.71**

*P<0.05,P<0.01**,與陰性對照組相比較,#P<0.05,與陽性藥組相比較

表2D化合物對東葛若堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（X土s,n=9-10）

劑量n第4象限停留時間占總跨越原平臺所在區(qū)

組別

（mg/kg）時間的百分比（％）域次數(shù)

正常對照組1024.14±4.92*1.40±1.35

陰性對照組一1018.83±3.170.70±0.67

石杉堿甲0.081027.11±9.52**2.40±2.59*

DI組501023.97±5.11*2.10±1.97

DII組100920.78±2.96#1.67±1.12

*P<0.05,**P<0.01,與陰性對照組相比較,#P<0.05,與陽性藥組相比較

結(jié)論：D化合物50mg/kg對東甚若堿所致的小鼠記憶獲得障礙有顯著改善

作用。

下一步重點在藥效學和毒理學研究等，按照一類新藥的有關(guān)要求，完成

臨床前研究，有望開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥。

18.來自天然產(chǎn)物的一類抗病毒新藥LC-D（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

抗病毒。

項目簡介

原料為抗病毒最常用的中藥之一。其中的主要活性成分具有很強的抗

病毒作用。雞胚體外試驗證明藥材對亞洲甲型流感病毒、鼻病毒T7型有

抑制作用。此外，他還具有很強的抗菌活性。其抗菌譜廣，對多種革蘭氏

陽性菌、陰性菌均有抑制作用。

本課題組承擔了國家九五攻關(guān)項目-該藥材的質(zhì)量控制研究，對其化學

成分和抗病毒活性進行了深入研究，鑒定了包括大量活性化合物，摸索了

從有效部位中制備LQZC、LC等中間體的工藝，單體純度在95%以上，可以

工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，已半合成出20多種衍生化合物，經(jīng)體外抗病毒

活性測試已找到先導化合物LC-D,目前已完成工藝、化學結(jié)構(gòu)、質(zhì)量控制、

制劑學、藥理篩選等工作。有望將其開發(fā)為抗甲型流感病毒的一類新藥。

化合物1的體外抗病毒活性實驗結(jié)果如下：

表1化合物1及陽性對照藥對三種細胞的毒性測定結(jié)果

藥物名試驗方藥物對細胞毒性測定

法

稱MDCKVeroHep-2

22

TDo(uTDso(uTDo(uTD.50(uTD?(uTD50(U

g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)

化合物細胞形

125016251850375018503750

1態(tài)變化

雙黃連細胞形

100015001250187512501875

口服液態(tài)變化

表2三種呼吸道病毒對三種細胞的毒力測定結(jié)果

半數(shù)感染量TCIDM

病毒名稱

MDCK（狗腎傳代細胞）Vero（非洲綠猴腎細胞）Hep-2（咽喉癌細胞）

流感病毒（H,N,）1:31620——

呼吸道合胞病毒（RSV）—1:316201:31620

腺病毒（Adv,）—10610^

19.喜樹堿衍生物SN原料及注射用脂質(zhì)體（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

適合于各種癌癥腫瘤的治療。

項目簡介

SN是喜樹堿經(jīng)化學結(jié)構(gòu)改進而制得的衍生物。SN抗癌作用強、抗癌活

性高。與其他喜樹堿類衍生物相比，SN無需肝臟活化作用，消除了病患間

的差異。此外，SN可與多種抗腫瘤藥物配伍產(chǎn)生協(xié)同作用且無交叉耐藥等

特點。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

本品已申請專利。國內(nèi)未有上市或申報的制劑產(chǎn)品。

目前進度

目前完成臨床前研究工作。

20.淋巴示蹤用MT注射液（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

用于癌周區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤。

項目簡介

本品為新型的淋巴示蹤劑，局部注射具有淋巴系統(tǒng)趨向性。注射到惡

性腫瘤周緣組織中，能夠迅速進入淋巴管，聚集且長時間滯留于淋巴結(jié)，

使淋巴結(jié)藍染，實現(xiàn)腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)的活體染色?？捎糜谑中g(shù)中乳腺

癌區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤，利于手術(shù)中肉眼辨認和清除區(qū)域引流淋巴結(jié)，

從而減少組織損傷，縮短手術(shù)時間，增加淋巴結(jié)清除數(shù)量，達到徹底清掃

淋巴結(jié)的目的，從而減少惡性腫瘤的復發(fā)。與同類示蹤劑相比，具有染色

迅速，持續(xù)時間長久，不進入血液循環(huán)等優(yōu)點。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

本品已申請專利。國內(nèi)未有上市或申報的制劑產(chǎn)品。

目前進度

目前完成臨床前研究工作。

21.莪術(shù)醇（Curcumol）及注射用莪術(shù)醇脂質(zhì)體（化學藥品注冊分類1.1）

適應癥

肝癌

項目簡介

莪術(shù)醇是從姜黃屬蓬莪術(shù)（CurcumaPhaeocaulisVai）的揮發(fā)油中提

取分離出的一種倍半菇類化合物。莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、

抗突變、保肝、活血化淤等藥理作用。近年來，莪術(shù)醇在抗腫瘤方面的作

用吸引了眾多研究者的目光，但是莪術(shù)醇為脂溶性藥物，在水中溶解度僅

為0.3%,并且對光、氧不穩(wěn)定，使莪術(shù)醇在臨床上的應用受到了極大的限

制，至今仍無產(chǎn)品上市。

本項目將莪術(shù)醇制備成脂質(zhì)體可顯著增加藥物治療指數(shù)，降低其毒性。

并具有以下優(yōu)點：（1）提高藥物的穩(wěn)定性，可明顯減少光熱氧對莪術(shù)醇的

破壞；（2）具有靶向性，脂質(zhì)體攜帶藥物很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）所攝

取，集中在肝、脾、肺、淋巴結(jié)、骨髓，可有效作用于靶區(qū)；（3）增加緩

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釋性，脂質(zhì)體能顯著增加藥物在血液中的滯留時間，發(fā)揮長效作用；（4）

脂質(zhì)體包裹脂溶性藥物，使莪術(shù)醇注射給藥成為可能。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

國家發(fā)明專利CN101411687;國家發(fā)明專利CN101569606.

市場及經(jīng)濟效益預測

進入21世紀，各類癌癥仍然是威脅人類生命健康的頭號殺手，每年，

癌癥在全球致死700萬人，我國也有100萬人因此失去生命。本產(chǎn)品由于

其高效、低毒的特點必將占據(jù)未來廣大市場，為企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益

和社會效益。

22.替拉扎明（tirapazamine,TPZ）（化學藥品注冊分類1.1）

項目簡介

替拉扎明（tirapazam明e,TPZ）化學名稱:3-氨基7,2,4苯并三嘎-1,4-

二氮一氧化物（3-Amino-l,2,4-benzotuiazine-l,4-dioxide）又名Win59075

或SR4233,是一種新型的生物還原活性物。它在腫瘤組織乏氧細胞內(nèi)能夠

被還原生成一種具有細胞毒性作用的代謝產(chǎn)物。這種代謝產(chǎn)物對乏氧細胞

的殺傷作用顯著超過它的母體化合物，使腫瘤組織內(nèi)乏氧細胞死亡,可以同

時顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學治療藥物的抗腫瘤作用，因而

作為一種新穎的乏氧細胞增敏劑被引入基礎(chǔ)及臨床實驗。

90年代初,sanofi-synthelabo公司開始了替拉扎明的研制工作，目

前國外待上市劑型有替拉扎明注射劑。國內(nèi)無進口和生產(chǎn)企業(yè)。本產(chǎn)品為

國家十五攻關(guān)項目，目前為一類新藥，也可等國外上市后作三類新藥申報。

目前進度

已基本完成原料合成工藝，欲與廠家合作開發(fā)。

23.水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體膠囊（片）（化學藥品注冊分類1.5）

適應癥

脂肪肝

項目簡介

采用獨特工藝制備了水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體，提高了水飛薊

賓的體外溶出及體內(nèi)吸收，并且發(fā)揮水飛薊賓和熊去氧膽酸二者的協(xié)同作

用。大鼠脂肪肝模型藥效學實驗顯示具有良好的作用。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申請專利。

目前進度

正在進行臨床前研究。

24.甘露醇毗拉西坦注射液（化學藥品注冊分類1.5）

適應癥

腦水腫

項目簡介

脫水與利尿劑是臨床急癥顱內(nèi)高壓與腎功衰竭的搶救藥，要求其快速

實現(xiàn)藥物作用。目前主要使用20%甘露醇注射液為過飽和溶液，室溫析出

結(jié)晶，給臨床用藥，特別是戰(zhàn)傷和自然災害急救帶來很多不便，而且，近

年來發(fā)現(xiàn)過高濃度的甘露醇對腎小球和腎小管的刺激作用導致腎功能損

害，甚至腎功能衰竭，電解質(zhì)紊亂等不良反應發(fā)生。如何克服甘露醇注射

液的弊端，提高其療效是目前國內(nèi)外亟待解決的課題。以前曾使用甘露醇

與鹽水形成復方甘露醇，但其效果沒有明顯提高。研究發(fā)現(xiàn)毗拉西坦具有

利尿脫水作用，同時又有腦保護作用，如果把二者結(jié)合應用，可能達到更

好的效果并克服甘露醇的不良反應。結(jié)果甘露醇與毗拉西坦組合在4C條

件下也無結(jié)晶析出。經(jīng)尾靜脈給大鼠注射后，其利尿作用顯著，顯著降低

腦水腫的腦含水量。同時提高腦組織SOD、GSH酶、CK酶、LDH酶、Na-K-ATP

酶和Ca-Mg-ATP酶的活性。因此，甘露醇吐拉西坦注射液是室溫下液態(tài)的

強利尿脫水作用的產(chǎn)品。是目前世界上最理想的脫水劑。

生產(chǎn)使用條件

輸液生產(chǎn)線，包裝設(shè)備。

市場及經(jīng)濟效益預測

每年有500多萬人應用甘露醇。其溶藥慢，不適應急癥搶救，且副作

用多，本品上市將取代甘露醇，每年用量約5000萬瓶，如果每瓶售價定

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12元，則銷售潛力為6億元，其中，原料成本為0.6元，其他各種費用算

2元，則每瓶藥的利潤為9.4元。

目前進度

完成制劑工藝、質(zhì)量標準、藥效學、一般藥理學研究。

25.左旋氨氯地平經(jīng)皮吸收貼劑（化學藥品注冊分類2）

適應癥

高血壓

項目簡介

高血壓是慢性病，目前還不能根治，需要長期甚至終生用藥來控制。

相關(guān)調(diào)查顯示目前高血壓病的控制率并不理想，僅為6.1%。專家認為：高

血壓管理中最大的障礙就是患者對治療方案的依從性太差。藥物不良反應

是高血壓病人依從性差的原因之一，約為15%的高血壓病人因為藥物副反

應而停止用藥。依從性也與給藥頻率和方式有密切的關(guān)系。

氨氯地平是長效二氫毗唳類降壓藥物，是左旋體和右旋體混合而成的

消旋體，其中左旋體鈣拮抗劑的活性不僅是右旋體的近1000倍，而且是消

旋體的2倍。因而，理論上左旋氨氯地平的給藥劑量為消旋體的1/2,在

臨床即可獲得同等的降壓效果，同時減少劑量相關(guān)的副作用。左旋氨氯地

平具備最佳抗高血壓藥物應有的起效緩慢且作用時間長、谷峰比值高的特

點，臨床已廣泛用于治療高血壓及心絞痛，市售劑型僅有片劑。氨氯地平

主要由肝臟代謝滅活，生物利用度為60%~65%。

國內(nèi)外已上市的左旋氨氯地平制劑只有普通片劑，尚無經(jīng)皮吸收制劑

上市。將左旋氨氯地平制成貼劑，既避免了口服給藥的肝首過效應，又能

緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放藥物，降低給藥頻率，比現(xiàn)

有臨床口服用藥有明顯優(yōu)勢。左旋氨氯地平貼劑可使藥物維持一周的降壓

效果，極大簡化了高血壓治療方案，有望解決高血壓管理中至今尚未解決

的治療的依從性太低和長期口服治療時錯誤發(fā)生率高兩大問題。它的面市

將為廣大高血壓患者用藥提供一種新選擇，并且解決了肝臟損傷及重癥患

者服藥不便的問題。

左旋氨氯地平透皮控釋給藥系統(tǒng)，制備工藝具有易于產(chǎn)業(yè)化的特點。

可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，7天持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療

效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具

有粘附性、柔順性好等優(yōu)點，可以大大提高患者的順應性。既能避免口服

劑型對胃腸道的刺激，又能緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放

藥物。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

目前國內(nèi)外尚無左旋氨氯地平貼劑作為藥品上市的報道，研究成果具

有自主知識產(chǎn)權(quán)，已申報專利（申請?zhí)枺?00810011481.9專利名稱：氨

氯地平控釋貼劑及其制備方法）。

生產(chǎn)使用條件

左旋氨氯地平貼劑是壓敏膠分散型，該經(jīng)皮貼劑由背襯層、藥物儲庫

及防粘層構(gòu)成，工藝簡單且重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

市場及經(jīng)濟效益預測

高血壓是常見的心血管病之一，也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。

流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%,

歐美一些發(fā)達國家的患病率為20%.我國高血壓患病率約為18.8%,高血壓

患者約為1.6億人，且每年以300萬人的速度增長。高血壓病的危害在于

能導致心、腦、腎等各重要器官和系統(tǒng)的病變，高血壓發(fā)生時間越長，血

壓越高，組織器官受損的可能性越大，越容易產(chǎn)生并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，心腦

血管疾病患者中79.7%的腦卒中事件和36.6%的冠心病事件均歸因于血

壓增高，因此控制高血壓是降低心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率

的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該藥上市據(jù)估計可實現(xiàn)年銷售額2億。

目前進度

已經(jīng)完成臨床前藥學部分材料，準備進行藥理和毒理研究。

26.硝酸異山梨酯的鼻粘膜給藥制劑（化學藥品注冊分類2）

適應癥

主要用于心絞痛急性發(fā)作的治療和預防，也可用于心力衰竭的治療。

項目簡介

心絞痛是冠狀動脈疾病病人最常見而且最突出的癥狀，在美國有超過

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600萬的病人患有心絞痛，并以每年35萬的數(shù)量遞增。傳統(tǒng)的口服或舌下

含服給藥途徑，不僅無法避免胃腸道的降解及肝臟的首過效應，而且一旦

發(fā)病患者常伴有意識模糊的癥狀，這就給患者急救構(gòu)成了極大的障礙。關(guān)

于心絞痛急性發(fā)作危及生命的報道并不罕見。而利用鼻粘膜毛細血管豐富,

粘膜薄的特點，使用鼻粘膜給藥途徑可使藥物吸收非常迅速，起效快，為

患者急救贏得寶貴的時間。而且可實現(xiàn)由身邊人急救給藥，提高藥物的治

療效率和急救速度；又使藥物避免了肝的首過作用及在胃腸道中的降解，

提高了生物利用度，減少了毒副作用。

硝酸異山梨酯是由硝酸與異山梨醇酯化得到的化合物，基本藥理作用

是直接松馳平滑肌，尤其是血管平滑肌；對毛細管后靜脈血管的舒張作用

較小動脈更為持久，臨床應用廣泛，主要用于防治心絞痛，近年來也用于

心力衰竭的治療。但其口