慢性白血病課件

CML診斷標(biāo)準(zhǔn)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)1CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細胞＜10%沒有達到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計數(shù)增高持續(xù)性白細胞>10x109/L和/或增高或進行性脾腫大與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細胞≥20%PB或BM中原始細胞10–19%（1-3易見于從CP進展至AP，4-5多提示AP進展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細胞≥20%骨髓活檢原始細胞集聚髓外原始細胞浸潤CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細2病史特征女性，38歲，因乏力、腹脹半月，2009年4月診斷為CML-CP初始診斷檢查結(jié)果：全血細胞計數(shù)WBC：85×109/LHb：68g/LPlt：100×109/L骨髓細胞遺傳學(xué)檢測：46,XY,Ph+[20/20]Bcr-Abl融合基因：73%。Sokal：中危病史特征女性，38歲，因乏力、腹脹半月，2009年4月34疾病類型治療建議慢性期一線所有患者伊馬替尼400mg/d二線伊馬替尼不耐受伊馬替尼療效欠佳伊馬替尼失敗達沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼原有劑量繼續(xù)治療或提高劑量；達沙替尼或尼洛替尼達沙替尼或尼洛替尼，進展至AP/BP或存在T315I突變接受allo-HSCT三線達沙替尼或尼洛替尼療效欠佳達沙替尼或尼洛替尼失敗繼續(xù)達沙替尼或尼洛替尼治療，有警告因素者（即，既往伊馬替尼血液學(xué)耐藥，突變）和EBMT危險評分≤2的患者可選擇allo-HSCTAllo-HSCT加速期和急變期一線未接受過TKI治療患者二線既往接受過伊馬替尼治療患者

先予伊馬替尼600mg或800mg，存在伊馬替尼不敏感突變的患者達沙替尼或尼洛替尼治療，之后allo-HSCT先予達沙替尼或尼洛替尼，之后allo-HSCTELN推薦CML的治療Allo-HSCT：異基因造血干細胞移植；AP：加速期；BP：急變期;EBMT：歐洲骨髓移植協(xié)作組；BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–514疾病類型治療建議慢性期二線伊馬替尼不耐受達沙替尼或尼洛替4CML預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始細胞-2.1)血小板計數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)

Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2CML預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：血小板計數(shù)（×5CML-CP治療反應(yīng)的定義血液學(xué)反應(yīng)（HR）細胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·血小板計數(shù)<450×109/L·白細胞計數(shù)<10×109/L·外周血中無髓性不成熟細胞，嗜堿性粒細胞<5%·骨髓中原始細胞<5%·無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR測不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本或巢式PCR（-）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）較（本中心）治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log微小(MinorCyR)Ph+36%-90%無Ph+>90%CML-CP治療反應(yīng)的定義血液學(xué)反應(yīng)（HR）細胞6CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析頻率每周一次，直至確認達到穩(wěn)定CHR隨后每3個月一次，除非有特殊要求每3-6個月一次，直至確認達到CCyR達CCyR后仍應(yīng)每3~6月一次持續(xù)兩年，隨后每12個月一次每3個月一次直到獲得穩(wěn)定MMR隨后應(yīng)每6個月1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測1次未達預(yù)期療效時有條件者進行檢測方法全血細胞計數(shù)和外周血目測分類骨髓細胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）Q-PCR檢測BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平PCR擴增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測序，HPLC,或高分辨溶解曲線CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突7患者基本特征WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430診斷：CML-CP細胞遺傳學(xué)：46,XY,Ph+(20/20)融合基因：73%Sokal評分:中危治療：伊馬替尼400mgqd患者基本特征WBC(×109/L)BCR-ABL(%)18IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機分組開始的時間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率9n=5610年OS87.8%（與CML相關(guān)90.1%）PFS84.8%EFS61.0%北醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年OS87.8%n=5610年北醫(yī)初診CML10累積生存率時間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)刪失浙醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年預(yù)估OS85.7%累積生存率時間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)116個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430細胞遺傳學(xué)：75%Ph+融合基因：24%治療：伊馬替尼400mgqdCHR/<PCyR6個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10012ELN定義伊馬替尼一線治療的療效：

MMR的作用BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009Nov2;[Epubaheadofprint].DOI:10.1200/JCO.2009.25.0779.療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線NANANA?高危?CCA/Ph+*3個月CHR和至少獲得次要CyR(Ph+≤65%)未獲得CyR(Ph+>95%)<CHRNA6個月至少獲得PCyR(Ph+≤35%)<PCyR(Ph+>35%)未獲得CyR(Ph+>95%)NA12個月CCyRPCyR(Ph+1-35%)<PCyR(Ph+>35%)<MMR?18個月MMR?<MMR?<CCyRNA任何時間疾病穩(wěn)定或改善的MMR??LossofMMR??Mutations?

喪失CHR

喪失CCyR

突變§CCA/Ph+*?任何轉(zhuǎn)錄本水平的升高?CCA/Ph-?*CCA/Ph+=Ph+細胞出現(xiàn)克隆性染色體異常；CCA/Ph+盡管發(fā)生于治療過程中，但是它是診斷時的一個警惕因素（例如，克隆進展是治療失敗的一個標(biāo)記物）

。需要進行兩次連續(xù)性的細胞遺傳學(xué)檢測，并且需要在至少兩個Ph細胞中發(fā)現(xiàn)同一CCA。

?MMR指的是BCR-ABL1與ABL1或其他管家基因的比率；按照國際標(biāo)準(zhǔn)是≤0.1%。

?BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變依然對伊馬替尼敏感?！霣CR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變對伊馬替尼不敏感。?

CCA/Ph-=Ph-細胞出現(xiàn)克隆性染色體異常。ELN定義伊馬替尼一線治療的療效：

MMR的作用Baccar13CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失敗：3月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治療任何時期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失曾獲得的細胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，例如尼洛替尼HSCT評估臨床試驗有效：3月：CHR6月：MinorCyR12月：PCyR18月：CCyR評估依從性評價藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失?。焊鼡Q二代TKI，例146個月時療效欠佳，

CCyR，MMR，EFS和FFS明顯降低Castagnettietal,onbehalfoftheGIMEMACMLWP,ASH2009.98%55%98%62%6個月時，預(yù)估CCyR反應(yīng)率6個月時，預(yù)估MMR反應(yīng)率療效欠佳療效滿意療效欠佳療效滿意月月比例（%）比例（%）療效欠佳療效滿意療效欠佳療效滿意月月比例（%）比例（%）6個月時，不同治療反應(yīng)的無事件生存6個月時，不同治療反應(yīng)的無失敗生存79%33%85%51%P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.00016個月時療效欠佳，

CCyR，MMR，EFS和FFS明顯降低15慢性白血病ppt課件16患者回訪服藥史：不耐受：期間患者出現(xiàn)反復(fù)多次白細胞減少，予減量及停藥治療仍反復(fù)出現(xiàn)沒有合并用藥史ABL激酶突變點監(jiān)測無突變患者暫不考慮換用二代藥物治療患者回訪服藥史：1712個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430細胞遺傳學(xué)：50%Ph+融合基因：11%CHR/<PCyR期間患者仍出現(xiàn)多次白細胞減少，予復(fù)發(fā)減量及停藥治療無效12個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)1018ELN療效評定標(biāo)準(zhǔn)

療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線NANANA?高危?CCA/Ph+3個月CHR和至少獲得次要CyR(Ph+≤65%)未獲得CyR(Ph+>95%)<CHRNA6個月至少獲得PCyR(Ph+≤35%)<PCyR(Ph+>35%)未獲得CyR(Ph+>95%)NA12個月CCyRPCyR(Ph+1-35%)<PCyR(Ph+>35%)<MMR18個月MMR<MMR<CCyRNA任何時間疾病穩(wěn)定或改善的MMR?LossofMMR?Mutations

喪失CHR

喪失CCyR

突變§CCA/Ph+*?任何轉(zhuǎn)錄本水平的升高?CCA/Ph-ELN療效評定標(biāo)準(zhǔn)療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線NANA19CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失?。?月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治療任何時期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失曾獲得的細胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，例如尼洛替尼HSCT評估臨床試驗有效：3月：CHR6月：MinorCyR12月：PCyR18月：CCyR評估依從性評價藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失?。焊鼡Q二代TKI，例20格列衛(wèi)失敗治療選擇

2009歐洲白血病專家組（ELN）推薦格列衛(wèi)失敗治療選擇2009歐洲白血病專家組（ELN）推薦21NCCN指南2012V1

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2012.NCCN指南2012V12212個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/<PCyR換用二代TKI達希納400mgbid口服12個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)102318個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR細胞遺傳學(xué)：0%Ph+融合基因：2.8%治療：達希納400mgbid，期間無復(fù)發(fā)出現(xiàn)的白細胞減少。月18個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)1024不同時機換用尼洛替尼，療效差異明顯細胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時及時換用尼洛替尼，可獲得更好的療效不同時機換用尼洛替尼，療效差異明顯細胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時及時換用尼25HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009；114:1129.Shan,etal.Haematologica2010;95(2):232-240.二代TKI二線治療結(jié)果患者百分比（%）85%89%59%59%44%44%28%35%這些數(shù)據(jù)來自非頭對頭的研究，不可進行顯著性差異比較A2101研究入選標(biāo)準(zhǔn)：耐藥或不耐受達沙替尼2×2研究入選標(biāo)準(zhǔn)：療效不佳或不耐受達希納?A2101試驗N=321達沙替尼2×2劑量優(yōu)化試驗100mgQDN=167HMKantarjian,etal.Blood(A2624個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR月細胞遺傳學(xué)：0%Ph+融合基因：0.03%治療：達希納400mgbid24個月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10027結(jié)論根據(jù)細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)隨訪結(jié)果，療效欠佳患者及時更換二代TKI尼洛替尼可獲得快速的治療反應(yīng)。格列衛(wèi)治療不耐受的患者應(yīng)盡早換用2代TKI。格列衛(wèi)治療失敗的患者疾病進展及死亡風(fēng)險明顯增加，建議及時換用2代TKI。結(jié)論28CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療HSCT（如可行）伊馬替尼600mgQD回到慢性期HSCT（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期HSCT（如可行）無條件者伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD回到慢性期臨床研究（如可行）CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療伊馬替29骨髓細胞學(xué)流式細胞檢測細胞化學(xué)

過氧化物酶

TdT細胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進展的治療臨床試驗臨床試驗HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗HSCT(如可行)臨床試驗AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)骨髓細胞學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+髓系伊加速期尼洛替尼臨床試驗急變期30CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率單中心數(shù)據(jù)：總耐藥發(fā)生率隨疾病進展而升高伊馬替尼耐藥%LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669慢性期（400mg）（n=139）加速期（400-600mg）（n=80）髓樣變期（400-600mg）（n=76）CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率單中心數(shù)據(jù)：總耐藥發(fā)生率隨3132IC50

范圍(ng/mL)伊馬替尼尼洛替尼達沙替尼未突變153-400<5-130.4-0.9M244V944-182920.1-20.60.7L248V1101-590026-4864.7G250E796->1180025-1160.9-4.1Q252H433-18418-371.7-2.8Y253F1114-527430-660.7-1.5Y253H3800-10442238-6881.3-10E255K18733->590063-2992.8-6.6E255V3605-528296-3843.2-5.6D276G677191.3E279K110419-401.5F311L283-767120.7T315I>3800->11800369->530069.3->500F317L620-442521-483.7-9.1M351T519-28914.1-20.10.6-0.8E355G1404NRNRF359V826-107748-931.1-1.4F359C708NRNRL384M398-165221-222H396R1032-318622-290.7-1.5H396P850-253722-230.3-1.0F486S1609-536917-462.8

二代TKI抑制BCR-ABL過表達及其突變NR=notreported達沙替尼體外抑制未突變BCR-ABL的活性較IM強325倍，較尼洛替尼強20倍；達沙替尼可抑制幾乎所有IM耐藥突變(T315I除外)，全面克服伊馬替尼耐藥；BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–5132IC50范圍(ng/mL)伊馬替尼尼洛替尼達沙替尼未3233突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM244V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA對該TKI敏感B對該TKI敏感性降低，但對臨床決策或無影響C臨床證據(jù)強烈建議更換為其它TKID二代TKI無效最常見少見伊馬替尼治療后對于各期CML或Ph+ALL進行突變檢測（n=386)BranfordS,etal.Blood2009;114:5426–35二代TKI抑制BCR-ABL突變33突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼T33伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2011.

選擇達沙替尼：存在Y253H、E255K/V、F359C/V突變胰腺炎、糖尿病、電解質(zhì)紊亂選擇尼洛替尼：存在F317L/L、V299L、T315A突變水鈉潴留、胸腔積液、肺動脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史*若為T315I突變，則選擇allo-HSCT或臨床試驗伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥Bacc34伊馬替尼