藥物基因組學(xué)課件

第七章藥物基因組學(xué)

第七章藥物基因組學(xué)

1（一）概念藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是研究遺傳變異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的一門學(xué)科，以提高藥物的療效與安全性為目標(biāo)第一節(jié)概述（一）概念藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是2藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容：1.研究藥物代謝相關(guān)基因在群體和個體中的遺傳變異對藥動學(xué)的影響。2.研究藥物靶分子基因在群體和個體中的遺傳差異對藥效學(xué)的影響。3.發(fā)展合理的基因分型方法用以指導(dǎo)個體化合理用藥，保證獲得最大的療效和最小的毒副作用。藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容：3

藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）：在正常治療藥物用量和正常用法下出現(xiàn)的有害的、與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。（二）藥物效應(yīng)的個體多樣性藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，4個體差異（individualvariability）指不同個體對同一藥物同一劑量的反應(yīng)存在量與質(zhì)的差別遺傳因素：來自機(jī)體本身的信息，個體遺傳背景的差

異，包括與藥物代謝動力學(xué)和藥物效

應(yīng)動力學(xué)相關(guān)的基因的組成、結(jié)構(gòu)和

功能狀態(tài)非遺傳因素：藥物學(xué)因素，藥物相互作用，個體的生理

狀態(tài)、心理狀態(tài)，患者的年齡、性別、

生活環(huán)境和營養(yǎng)因素等藥物效應(yīng)個體差異的主要原因個體差異（individualvariability）指不5遺傳因素非遺傳因素藥物效應(yīng)個體差異的主要原因遺傳因素非遺傳因素藥物效應(yīng)個體差異的主要原因6藥物基因組學(xué)關(guān)注個體和群體之間的遺傳多態(tài)性，其研究重點(diǎn)在于闡明個體對藥物不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)個體化醫(yī)療。藥物基因組學(xué)關(guān)注個體和群體之間的遺傳多態(tài)性，其研究重點(diǎn)在于7藥物基因組學(xué)ppt課件8藥物基因組學(xué)ppt課件9藥物基因組學(xué)ppt課件10二、單核苷酸多態(tài)性二、單核苷酸多態(tài)性11（一）單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP），也叫單堿基多態(tài)性，是指不同個體基因組DNA序列上單堿基的差異。包括單堿基的轉(zhuǎn)換，顛換，插入，缺失等形式（一）單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotide12等位位點(diǎn)（allele）：同一位置上的每個堿基類型一個人所擁有的一對等位位點(diǎn)的類型被稱為基因型（genotype）鑒定一個人的基因型，被稱為基因分型（genotyping）等位位點(diǎn)（allele）：同一位置上的每個堿基類型13特征：數(shù)量多，分布廣，穩(wěn)定遺傳，分析簡單，可能引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變和表達(dá)水平位置：基因編碼區(qū)（cSNP，coding-regionsSNP），3’5’非編碼區(qū)，內(nèi)含子和基因之間的連接區(qū)引起氨基酸殘基改變的為非同義SNP（synonymousSNP）,不引起氨基酸殘基改變的為同義SNP（nonsynonymousSNP）特征：數(shù)量多，分布廣，穩(wěn)定遺傳，分析簡單，可能引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)14檢測SNP的技術(shù)PCR-RFLP（限制性片段長度多態(tài)性法）AS-PCR（等位基因特異性PCR）TaqMan探針方法基因芯片（Genechips）質(zhì)譜芯片（MassArray）檢測SNP的技術(shù)PCR-RFLP（限制性片段長度多態(tài)性法）A15應(yīng)用確定基因多態(tài)性和疾病的關(guān)系解釋個體間的表型差異對疾病的易感程度對未來疾病做出診斷研究不同基因型個體對藥物反應(yīng)的差異，指導(dǎo)藥物開發(fā)及臨床合理用藥個體間SNP千差萬別，通過SNP檢測等技術(shù)進(jìn)行法醫(yī)鑒定及個體識別應(yīng)用16三、國際人類基因組單體型圖計(jì)劃（HapMap計(jì)劃）

目標(biāo)是以SNP為標(biāo)志，構(gòu)建人類DNA序列中多肽位點(diǎn)的常見模式，即單體型圖（HapMap），以及特異識別這些單體型的標(biāo)簽SNP三、國際人類基因組單體型圖計(jì)劃（HapMap計(jì)劃）目17單體型（haplotype）：是指位于染色體上傾向于整體遺傳的一組緊密連鎖的遺傳標(biāo)記物。一個染色體區(qū)域可以有很多SNP位點(diǎn)，但在每一單體型中總有幾個SNP對于檢測這一單體型是必需的，這種SNP被稱為標(biāo)簽SNP（haplotypetagSNP,htSNP）單體型（haplotype）：是指位于染色體上傾向于整體遺傳18HapMap計(jì)劃是由多個國家（加拿大、中國、日本、尼日利亞、英國和美國）聯(lián)合進(jìn)行的項(xiàng)目。這一計(jì)劃的目的在于建立一個免費(fèi)向公眾開放關(guān)于人類疾?。凹膊λ幬锓磻?yīng)）相關(guān)基因的數(shù)據(jù)庫。利用HapMap數(shù)據(jù)庫，研究人員通過比較不同個體的基因組序列來確定染色體上共有的變異區(qū)域。有助于發(fā)現(xiàn)與人類健康、疾病以及對藥物和環(huán)境因子的個體反應(yīng)差異相關(guān)的基因。HapMap計(jì)劃是由多個國家（加拿大、中國、日本、尼日利亞19HapMap對疾病和藥物治療應(yīng)答研究的重要意義：一方面描述了個體差異位點(diǎn)的分布；另一方面構(gòu)建了以人群中遺傳差異的傳遞模式為主要內(nèi)容的圖譜，使研究人員可以根據(jù)這一巨大的遺傳圖譜和所揭示的人類群體的分子遺傳機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)答個體差異和復(fù)雜性疾病相關(guān)易感基因確定研究方案和選擇需要進(jìn)行分析的htSNP。HapMap對疾病和藥物治療應(yīng)答研究的重要意義：20四、藥物基因組學(xué)的研究方法篩選和鑒定與疾病或藥物應(yīng)答表型相關(guān)的遺傳標(biāo)記物是藥物基因組學(xué)研究的核心內(nèi)容。候選基因分析全基因組關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)分析：通過比較和分析病例與對照個體遺傳標(biāo)記出現(xiàn)的頻率確定關(guān)聯(lián)度。四、藥物基因組學(xué)的研究方法篩選和鑒定與疾病或藥物應(yīng)答表型相關(guān)21第二節(jié)藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療第二節(jié)藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療22一、遺傳變異與藥物應(yīng)答（一）基因多態(tài)性與藥物代謝一、遺傳變異與藥物應(yīng)答（一）基因多態(tài)性與藥物代謝23藥物的代謝反應(yīng)有多種類型：I相代謝：氧化、還原和水解II相代謝：結(jié)合反應(yīng)

代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式，肝臟富含藥物代謝酶，代謝酶編碼基因的多態(tài)性是產(chǎn)生藥物代謝多樣性的基礎(chǔ)。藥物的代謝反應(yīng)有多種類型：24（二）基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)靶分子藥物需要與機(jī)體中的靶分子結(jié)合才能引發(fā)藥物效應(yīng)：如受體、信號分子、細(xì)胞因子等大多數(shù)受體本質(zhì)為蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是相應(yīng)基因的表達(dá)產(chǎn)物。受體的結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因在序列上成遺傳多態(tài)性。EGFR為酪氨酸激酶受體家族成員之一。（二）基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)靶分子藥物需要與機(jī)體中的靶分子結(jié)合25藥物基因組學(xué)ppt課件26藥物基因組學(xué)ppt課件27轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）和

轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）轉(zhuǎn)錄組廣義上是指在某一生理?xiàng)l件下，一種細(xì)胞、組織、器官或生物體所能轉(zhuǎn)錄出來的所有RNA的總和，包括mRNA和非編碼RNA。狹義上是指一個活細(xì)胞所能轉(zhuǎn)錄出來的所有mRNA，即從基因組DNA轉(zhuǎn)錄的基因總和，也稱為表達(dá)譜。轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在基因組學(xué)后新興的一門學(xué)科，是一門在整體水平上研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科。轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）和

轉(zhuǎn)錄組學(xué)（trans28蛋白質(zhì)組（proteome）和蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）蛋白質(zhì)組是指一個基因組、一個細(xì)胞、一個有機(jī)體或某一特定的組織類型所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組學(xué)是指研究蛋白質(zhì)組的科學(xué)，是采用大規(guī)模、高通量、高效率的技術(shù)手段研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的組成、表達(dá)水平、翻譯后的修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用等，整體上研究基因組所表達(dá)的所有蛋白質(zhì)在不同時間與空間的表達(dá)譜，全景式地揭