鹽酸貝那普利分散片制備工藝研究

鹽酸貝那普利分散片制備工藝研究

鹽酸貝納普利是由ciba-geigy制藥公司開發(fā)的抗高血壓藥物。它可以防止血管緊張素i轉(zhuǎn)化為血管緊張素ii，擴(kuò)張全身外管，減少血管阻力，降低血壓。亦批準(zhǔn)用于治療心力衰竭,作為洋地黃和利尿劑反應(yīng)不佳的充血性心力衰竭病人的輔助治療。分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。為了改善藥物的溶解是吸收的限速步驟,我們開發(fā)了鹽酸貝那普利分散片。1普利相對(duì)品類HPLC安捷倫1200;RCZ-6B型藥物溶出度儀;ZPS-D8型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī);LB-2D型崩解時(shí)限測(cè)定儀;CJY-300B型片劑脆碎度測(cè)定儀;鹽酸貝那普利;鹽酸貝那普利對(duì)照品;微晶纖維素;乳糖;預(yù)膠化淀粉;羧甲基纖維素鈉;低取代羥丙基纖維素;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮;羧甲淀粉鈉;滑石粉;硬脂酸鎂;羥丙基纖維素;阿司巴甜。稱取處方量的鹽酸貝那普利、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉,混合均勻過(guò)100目篩,緩緩加入5%HPC水溶液,捏合成團(tuán),制軟材,過(guò)篩20目篩制顆粒,60℃干燥,過(guò)篩18目篩整粒,整粒后加入阿斯巴甜、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻,在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上進(jìn)行壓片,沖模用Ф7mm,片重為140mg/片,調(diào)節(jié)片子硬度為5~7kg。2.2方法研究2.3分散均勻性根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄I,A片劑項(xiàng)下關(guān)于分散片的檢查。2.4虛解度的測(cè)量根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版附錄X,A崩解儀相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行檢查。2.5藥品溶出度測(cè)定根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版附錄X,C溶出度測(cè)定法第二法的裝置,參照FDA批準(zhǔn)的藥物溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于鹽酸貝那普利片溶出度要求進(jìn)行測(cè)定。2.6崩解劑用量的確定以崩解時(shí)間和分散均勻性為指標(biāo)評(píng)價(jià)4種崩解劑的崩解效果。各崩解劑的用量固定為片重的5%,按“2.1”項(xiàng)下制備工藝濕法制粒,壓片,觀察各種片的分散均勻性和崩解時(shí)間,結(jié)果見表1。由結(jié)果可知,使用cCMC-Na作崩解劑崩解性能較好,且分散均勻性符合要求,擬選用cCMC-Na作崩解劑。選擇不同用量的cCMC-Na作崩解劑,主藥的劑量及其他輔料用量不變,按“2.1”項(xiàng)下制備工藝壓片,觀察各片的崩解時(shí)間、分散均勻性,結(jié)果見表2。由試驗(yàn)結(jié)果可知,分散片中隨著崩解劑用量的增加,崩解時(shí)間顯著縮短,當(dāng)用量繼續(xù)增到8%加時(shí),崩解時(shí)間無(wú)明顯變化,故將崩解劑的用量確定為片重5%。以MCC、可壓性淀粉、乳糖為填充劑,以片劑崩解時(shí)間及分散均勻性為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察填充劑的影響,結(jié)果見表3。由上表可見,當(dāng)填充劑為MCC、乳糖、可壓性淀粉或MCC:乳糖:可壓性淀粉(1:1:1)時(shí),崩解均較快,且分散均勻性良好,綜合考慮經(jīng)濟(jì)成本及穩(wěn)定性,選擇MCC為填充劑。阿司帕坦(亦稱阿司巴甜)甜度是蔗糖的100倍,成本低廉,為常用的甜味劑,本品選用阿司帕坦為甜味劑以改善分散片的口感。2.7試驗(yàn)結(jié)果及分析為了進(jìn)一步確證處方設(shè)計(jì)的合理性,將自制片劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。主要檢測(cè)項(xiàng)目為:外觀性狀變化、崩解時(shí)間、分散均勻性、溶出度。各試驗(yàn)結(jié)果見表4。由影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,分散片在高濕條件下容易吸潮,導(dǎo)致崩解時(shí)間延長(zhǎng),溶出度降低。高溫和光照對(duì)分散片的性質(zhì)影響較小。3最佳用量的確定崩解劑的種類及用量對(duì)分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要,是首先要考慮的因素。如cCMC-Na作為一種高效的快速崩解劑,具有良好的吸水性和膨脹性,充分膨脹后體積可增大200~300倍。當(dāng)控制其用量在5%以內(nèi)時(shí),可發(fā)揮最佳崩解作用,且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續(xù)崩解;而高于10%的用量會(huì)使cCMC-Na在水中粘結(jié)并在片子表面形成水化膜,反而阻止了水分的滲入,減緩片劑的崩解。本文研制的分散片中cCMC-Na占片重的5%,崩解效果較好。2方法和結(jié)果2.1制備工藝2.2.1流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)色譜柱:DiamonsilC18(4.6mm×250mm,5μm);流動(dòng)相:甲醇-乙腈-水-三乙胺(29:27:44:0.08,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.2~4.3);流速:1ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):240nm;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:20μl。2.2.2對(duì)照品貯備液的制備稱取鹽酸貝那普利對(duì)照品50mg,置50ml溶量瓶中,加入流動(dòng)相使溶解,并稀釋至刻度,作對(duì)照品貯備液(1000μg/ml)。2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制以峰面積(A)為縱坐標(biāo),以質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程為A=43204C-385.2(r=0.9999)。高、中、低3個(gè)濃