藥理學課件：腎上腺皮質激素類藥

腎上腺皮質激素類藥AdrenocorticoidsChapter8DepartmentofPharmacologyZhongShanMedicalcollegeSunYat-senUniversity內容提要熟悉腎上腺皮質功能熟悉糖皮質激素的化學結構、體內過程掌握糖皮質激素的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應了解皮質激素抑制藥和鹽皮質激素的臨床應用糖皮質激素

(Cocorticoids,GCs)CH2OHOOR1HOR2腎上腺皮質位置腎上腺髓質腎上腺皮質腎上腺結構與功能示意圖髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯

鹽皮質激素

束狀帯

糖皮質激素

網(wǎng)狀帶

性激素皮

質腎上腺腎上腺皮質激素類藥物球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝

受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids)

氫化可的松(cortisol);影響三大物質代謝及其他

受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調節(jié)網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)GCs是如何被發(fā)現(xiàn)的？阿狄森氏病1849年，英國臨床學家阿狄森注意到腎上腺與青銅色皮病之間的關系糖皮質激素分泌的調節(jié) Hypothalamus(下丘腦) AnteriorPituitary（垂體前葉）

cholesterol

cortisone,corticosterone

CRH

ACTH

AdrenalCortex促腎上腺皮質激素釋放激素

促腎上腺皮質激素??ACTH及GCs分泌的晝夜節(jié)律Cortisol10-20mg/d化學結構化學結構：皮質激素的基本結構為甾核活性基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基糖皮質激素與鹽皮質激素比較糖皮質激素的特點：C17羥基，C11有氧或羥基鹽皮質激素的特點：C17無羥基，C11無氧或羥基構效關系化學修飾與抗炎作用C1-2雙鍵，C6引入-CH3C9引入氟基，C16引入-CH3或-OHFCH3CH3?構效關系：抗炎作用增強水鹽作用減弱1．雙鍵的引入

：其抗炎作用及對糖代謝的影響增加4~5倍，而對電解質代謝的影響減小

可的松

氫化可的松

潑尼松龍(強的松龍)潑尼松（強的松）

2．羥基的引入曲安西龍

地塞米松抗炎作用加強，水、鈉潴留作用減弱3．甲基的引入

抗炎作用顯著增強，但對水、鈉潴留作用減弱，持續(xù)時間延長4．氟的引入

氫化可的松

氟輕松其抗炎作用也顯著增加

§1糖皮質激素效應

糖皮質激素（glucocorticoids,GC）類藥物，

作用廣泛，與劑量密切相關

生理劑量下:主要影響物質代謝過程三抗、一其他(熱血胃骨神)升糖、解蛋、分脂、保鈉

超生理劑量:有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要

藥理作用使三大物質、水、電解質代謝紊亂對物質代謝的影響

1糖代謝：a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b機理：c大劑量使用后果：

血糖↑

糖尿

誘發(fā)加重糖尿病胰島素分泌↑（生理表現(xiàn)）促進脂肪合成，血糖↓對物質代謝的影響

2蛋白質代謝

a作用：合成↓

，分解↑（負氮平衡）b大劑量使用后果：

生長減慢，肌肉消瘦，皮膚變薄，骨質疏松，淋巴組織萎縮，傷口愈合延遲c防治：

①飲食療法(高蛋白低糖)②使用同化激素：睪酮等對物質代謝的影響

3脂肪代謝a作用：促分解，抑合成b大劑量使用后果：①血中脂肪酸↑，膽固醇↑→動脈硬化→血壓↑②激活四肢皮下脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

滿月臉、水牛背向心性肥胖

又因胰島素分泌↑

促進脂肪合成脂肪重新分布，形成向心性肥胖對物質代謝的影響

4水、電解質代謝

a類似鹽皮質激素的作用

保Na+→水鈉潴留→

水腫、血容量↑→

血壓↑

排K+→血K+↓→誘發(fā)強心甙中毒b拮抗抗利尿激素的作用，增加尿排c減少鈣、磷吸收→

血鈣↓、血磷↓→

骨質脫鈣

糖皮質激素的允許作用Permissiveeffects如：增加兒茶酚胺的收縮血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用維持心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能以及腎和骨骼肌功能狀態(tài)所必需glucocorticoids生理作用glucoseproteinfatSodiumPermissiveeffects[藥理作用]

抗炎、抗免疫、抗休克、一其他(熱血胃骨神)糖皮質激素glucocorticoids，GCs1.抗炎作用

強大的抗炎作用，對抗多種原因所致的炎癥反應物理性、化學性、感染性、免疫性等對急、慢性炎癥均有效急性炎癥:抑制炎癥介質產生慢性炎癥：抑制細胞因子轉錄對抗炎癥全過程早期：減輕紅、腫、熱、痛癥狀后期：防止粘連和疤痕形成炎癥表現(xiàn)早期：血管舒張血漿外滲組織水腫WBC募集紅、腫、熱、痛功能障礙晚期：纖維母細胞增殖結締組織增生疤痕生成傷口愈合（2利，

3弊）膜磷脂PLA2花生四

烯酸白三烯PG環(huán)氧合酶GC(-)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(-)甾體抗炎藥非甾體抗炎藥NSAIDs血小板活化因子GC抗炎效應的分子機制(1)炎癥

GC→胞漿內的GCR結合

進入細胞核

影響基因轉

錄

影響炎癥分子的產生

1)誘導抗炎因子的合成2)抑制炎性因子的合成3)誘導炎性細胞的凋亡4)收縮血管并抑制蛋白水解酶的釋放

5)抑制單核細胞、中性白細胞和MΦ向炎癥部們的募集和吞噬功能GC效應的分子機制(2)

脂皮素-1↑PLA2皮質醇結合球蛋白

GCs抗炎作用機制抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子(cytokine)的產生與釋放（1）抑制炎性介質的產生與釋放①誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎②誘導ACE→促進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎③粘附分子及趨化因子的表達↓白細胞與血管內皮細胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓GCs抗炎作用機制（２）調節(jié)細胞因子的產生抑制致炎因子白細胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因轉錄促進抗炎因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist)的表達（３）抑制NOS的活性NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等2.免疫抑制與抗過敏作用(抗免疫)免疫系統(tǒng)抑制治療量抑制細胞免疫降低過強的免疫反應(變態(tài)反應、自身免疫反應及排斥反應等)，減輕免疫損傷大劑量干擾體液免疫抗體生成減少

抑制組織器官的移植排異反應

對自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效多環(huán)節(jié)抑制免疫過程抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理抑制淋巴細胞的DNA、RNA和蛋白質的生物合成，使循環(huán)淋巴細胞數(shù)減少誘導淋巴細胞凋亡干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖干擾補體參與的免疫反應

弊：長期使用可降低機體的自身防御能力，

易受感染機制抗過敏作用抑制抗原-抗體反應引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等抑制因過敏反應而產生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出大劑量GC的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內發(fā)生，GCs的快速非基因效應與細胞膜類固醇受體密切相關

機制3.抗休克各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療

機制:穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子（MDF）的形成

降低血管對某些血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學恢復正常增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量

提高機體對細菌內毒素的耐受能力（抗毒作用）,但對外毒素無作用其他1）退熱

特點:迅速良好機制抑制體溫中樞對致熱原的反應穩(wěn)定溶酶體膜減少致熱原的釋放可用于:嚴重中毒性感染如肝炎，傷寒，腦膜炎，敗血癥,晚期癌癥注意:在發(fā)熱原因未明確前不可濫用,掩蓋癥狀延誤診斷，并導致感染擴散其他2)對血液和造血系統(tǒng)的作用RBC、HbWBCPLLC對血液及造血系統(tǒng)的作用：三多一少

1）嗜酸粒細胞及淋巴細胞，治急性淋巴細胞性白血病

2）紅細胞、血紅蛋白，治再障

3）血小板，治血小板減少癥

4）中性粒細胞，治粒細胞減少癥其他3)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（+）影響認知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常4)對胃腸道的作用胃酸及胃蛋白酶的分泌胃黏膜自我保護與修復能力5)對骨骼的影響抑制成骨細胞活性，促進骨基質分解，促進尿鈣排出骨質疏松精神病、癲癇患者慎用消化性潰瘍患者慎用孕婦、骨折病人慎用三抗、其他(熱、血、胃、骨、神)抗炎抗免疫抗休克三多一少退熱興

奮胃酸增加促消化骨質疏松短效：

cortisone

可的松

hydrocortisone氫化可的松

中效：

prednisone

潑尼松

prednisolone

潑尼松龍

長效：地塞米松、倍他米松外用：氟氫可的松、氟氫松按藥代分四類：短效(的松類)、中效(尼松類)

長效(米松類)、外用(氟松類)

42hydroxyloxygendoublelinkagehydroxylmethylationfluorine糖皮質激素的分類類別藥物對糖皮質激素受體的親和力水鹽代謝

(比值)糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用持續(xù)時間（h）短效氫化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龍1.9005.05.04.00＞20012～36長效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54常用糖皮質激素類藥物比較注：表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1計；等效劑量以氫化可的松為標準計【藥動學】脂溶性高口服易吸收（除氟羥氫化潑尼松）口服吸收速率與脂溶度成正比氫化可的松的PB高達90%80%與CBG結合，10%與白蛋白結合，10%為游離型甲低、肝腎疾病時，游離型GC增加潑尼松、地塞米松與CBG結合較少肝臟的活化（可的松，潑尼松）或滅活（還原、結合反應）

可的松

潑尼松

肝臟非活化活化氫化可的松潑尼松龍

肝功能不全用藥選擇【臨床應用】1.替代療法

急、慢性腎上腺皮質功能不全癥(Addison病)腎上腺次全切除術后腦垂體前葉功能減退腎上腺危象腎上腺皮質激素缺乏的急性臨床表現(xiàn)：高熱，胃腸紊亂，循環(huán)虛脫，神志淡漠、萎靡或躁動不安，譫妄甚至昏迷，稱為腎上腺危象【臨床應用】2.嚴重感染或炎癥

機制：抗炎、抗休克原則：必須限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重，并伴有中毒或休克癥狀嚴重的急性感染的危重患者目的迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險期抑制肉芽組織增生→防止粘連及疤痕形成，用于重要臟器和精細組織的炎癥注意事項:合用有效足量抗菌藥病毒性感染一般不用，嚴重感染用GC控制癥狀機體免疫力↓，(-)傷口愈合：早期、短時、大劑量用藥輔助治療：病情控制，減量停藥【臨床應用】3.自身免疫性疾病和過敏性疾病【臨床應用】3.自身免疫性疾病和過敏性疾病自身免疫性疾?。菏侵饕幬铮种泼庖叻磻兄诰徑獍Y狀器官移植排斥反應過敏性疾病

：可作輔助治療雙刃劍?。　九R床應用】4.休克（輔助治療）

感染中毒性休克：抗菌藥+GC過敏性休克:Adr+GC

心源性休克要結合病因低血容量休克補液注意：

早期、短時、大劑量【臨床應用】5.呼吸系統(tǒng)疾?。合吐璺?.腎疾?。郝阅I炎，腎病綜合征7.心血管系統(tǒng)疾?。?/p>

中毒性心肌炎8血液病嗜酸粒及淋巴細胞↓，治急性淋巴細胞性白血病紅細胞↑、血紅蛋白↑，治再障血小板↑，治血小板減少癥中性粒細胞↑，治粒細胞減少癥9.局部應用

局部炎癥和皮膚病:濕疹、牛皮癬【不良反應】原因：

長期、大劑量引起停藥引起(1)物質代謝和水鹽代謝紊亂類腎上腺皮質功能亢進綜合征(Cushing’ssyndrome)

抑制蛋白合成

脂肪重分布

保鈉保水

排鉀排鈣

血糖滿月臉、水牛背向心性肥胖浮腫、高血壓低血鉀、骨質疏松創(chuàng)傷不易愈合糖尿防治：低鹽、低糖、高蛋白、高鉀、高鈣飲食對癥治療：降壓、降糖、氯化鉀等【不良反應】【不良反應】(2)誘發(fā)或加重感染

(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌抑制胃黏液分泌降低胃黏膜的抵抗力機體抵抗力潛在的感染灶擴散靜止感染灶復燃免疫抑制故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍【不良反應】(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

(5)骨質疏松、骨壞死鈉、水潴留血脂升高誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化抑制成骨促進排鈣骨密度降低骨質疏松骨壞死

補充維生素D，鈣鹽和蛋白同化激素增加PTH對43例SARS康復者的86個股骨頭進行MRI普查和數(shù)字攝影平片檢查。結果86個股骨頭中，22個(26％)發(fā)生了缺血性骨壞死.統(tǒng)計顯示：中國內地累計病例5327例，死亡349人；中國香港1755例，死亡300人；中國臺灣665例，死亡180人；加拿大251例，死亡41人；新加坡238例，死亡33人；越南63例，死亡5人。【不良反應】(6)神經(jīng)精神異常

(7)白內障和青光眼(8)抑制生長發(fā)育(9)對胎兒的影響精神病，自殺傾向，誘發(fā)癲癇

全身、局部給藥均可發(fā)生1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形，是弱的致畸藥骨骺、軟骨的增殖受抑制，成骨細胞和新骨形成受抑制(1)藥源性腎上腺皮質功能不全【停藥反應】下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質激素(-)(-)【停藥反應】(1)藥源性腎上腺皮質功能不全臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等長期、超生理劑量使用GC驟然停藥腎上腺危象反饋性抑制ACTH的分泌腎上腺皮質萎縮內源性GC分泌【停藥反應】(2)反跳現(xiàn)象防治措施：有計劃的緩慢停藥盡量采用間歇療法（隔日療法）停藥后1-2年內遇應激狀況，應適當補充皮質激素停藥過程中適當補充ACTH慢性病GC病情基本控制突然停藥病情復發(fā)惡化需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥不良反應：四個一,五誘發(fā)：

1）一進：類腎上腺皮質機能亢進癥（柯興氏綜合癥）2）一退：腎上腺皮質萎縮和分泌功能減退3）一緩：傷口愈合遲緩4）一反：停藥反跳現(xiàn)象1）誘發(fā)或加重感染2）誘發(fā)或加重糖尿病、高血壓3）誘發(fā)或加重潰瘍病4）誘發(fā)或加重精神病5）誘發(fā)或加重骨質疏松【禁忌癥】(1)腎上腺皮質功能亢進癥(2)當感染缺乏有效對因治療藥物時(3)病毒感染(4)活動性消化性潰瘍(5)新近做過胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期(6)中度以上糖尿病(7)嚴重高血壓(8)妊娠初期和產褥期(9)嚴重骨質疏松癥選用何種糖皮質激素短效糖皮質激素(可的松):對HPA影響小,但作用弱,只適合腎上腺皮質功能不全的替代治療中效糖皮質激素(潑尼松):適合自身免疫性疾病的治療長效糖皮質激素(地塞米松):作用強,對HPA影響大,適合短期應用【用法】1.大劑量沖擊療法

a.短效藥（氫化可的松）b.用于嚴重感染、休克c.大劑量HC>1g/d，超大劑量3-5g/dd.短療程：<3d【用法】2.一般劑量長程療法

用于慢性病：腎病綜合征、結締組織病、支氣管哮喘等

長期療法：中效制劑產生療效后減量，找到最小維持量，持續(xù)治療，療程約6-12個月3.小劑量替代療法每日晨療法：根據(jù)皮質激素分泌的晝夜節(jié)律性，每晨給全天量2/3，中午給全天量1/3的方法用于腺垂體功能減退及腎上腺皮質次全切除術后等原發(fā)性或繼發(fā)性皮質功能不全ateighto’clockatnight4.隔日療法

根據(jù)皮質激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的糖皮質激素的總量隔日晨頓服的給藥法優(yōu)點：對腎上腺皮質功能抑制最小→不良反應及并發(fā)癥↓【用法】用于需長期治療的疾病，是最安全有效的給藥方法四用法：

1）小量替代：腎上腺皮質機能減退等

2）大量突擊：嚴重感染或休克

3）正量久用：自身免疫疾病、炎癥后遺癥等

4）隔日療法：需長期治療的疾病糖皮質激素減量指征病情已控制對糖皮質激素治療無反應出現(xiàn)嚴重毒副作用出現(xiàn)機會菌感染不能控制糖皮質激素減量原則療程<10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復原口服劑量早期快減,晚期慢減病情重者分三次服，按晚中早順序減量至頓服3次/日頓服隔日頓服停藥盡早加用其他免疫抑制劑>30mg5-10mg/w<20mg2.5-5mg/2-4w<10mg1mg/w藥物相互作用：

1.酶誘導劑：與此類藥合用時應調整劑量

2.與水楊酸鹽合用時↑消化性潰瘍的發(fā)生率3.低鉀：與利尿藥合用時應注意補鉀4.↓降糖藥的療效5.↓抗疑血藥的療效：加大劑量

1.構效關系有四：基本結構為甾核

1）C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需；

2）C17上有-OH；C11上有=O或-OH；

3）C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；

4）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱。

2.四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保鈉。

3.分四類：短效(的松類)、中效(尼松類)、長效