靶向藥物課件

通過改變藥物化學結構使藥物靶向性分布通過改變藥物化學結構使藥物靶向性分布1什么是靶向藥物治療？所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準腫瘤部位，在局部保存相對高的濃度，延長藥物的時間，提高對腫瘤的殺傷力，而對正常組織細胞作用較小。什么是靶向藥物治療？所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準腫2靶向藥物有哪些？目前用于腫瘤靶向治療的藥物有：化療藥（如緩釋化療藥、脂質(zhì)體化療藥）化學消融藥（如無水乙醇、冰醋酸、鹽酸、硫酸等蛋白凝固劑）基因及分子靶向藥中藥等靶向藥物有哪些？目前用于腫瘤靶向治療的藥物有：3靶向藥物與常規(guī)化療藥物的區(qū)別？常規(guī)化療藥物通過對細胞的毒害發(fā)揮作用，由于不能準確識別腫瘤細胞，因此在殺滅腫瘤細胞的同時也會殃及正常細胞，所以產(chǎn)生了較大的毒副作用。靶向藥物是針對腫瘤基因開發(fā)的，它能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特征性位點，通過與之結合（或類似的其他機制），阻斷腫瘤細胞內(nèi)控制細胞生長、增殖的信號傳導通路，從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。靶向藥物與常規(guī)化療藥物的區(qū)別？常規(guī)化療藥物通過對細胞的毒害發(fā)4靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結構的給藥系統(tǒng)。靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)是指載體將藥物通過局部給藥或全身5靶向制劑的優(yōu)點提高藥物對靶組織的靶向性降低藥物對于正常細胞的毒性減少劑量，增加藥物的生物利用度避免腫瘤化療時細胞的多重耐藥提高生物大分子藥物的生物穩(wěn)定性改善藥物的分散性提高藥物在體內(nèi)的作用時間，改善藥物在體內(nèi)半衰期短等缺陷靶向制劑的優(yōu)點提高藥物對靶組織的靶向性6靶向的分類靶向制劑的靶隨藥物的治療目的而不同：入侵的生物體，如細菌、病毒、寄生蟲病變組織如腫瘤部位特種器官，如與大循環(huán)有血臆屏障的中樞神經(jīng)特種細胞，如腫瘤細胞特種的酶，如涉及神經(jīng)遞質(zhì)與激素合成的酶特種的受體，如神經(jīng)傳質(zhì)受體與激素受體靶向的分類靶向制劑的靶隨藥物的治療目的而不同：7器官靶向肝靶向制劑腦靶向制劑肺靶向制劑器官靶向肝靶向制劑8肝靶向制劑

肝臟是參與人體進行消化、排泄、解毒和

免疫等過曾的重要器官，肝臟疾病是臨床常見病和多發(fā)病，有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌癥等，極大地危害人們的健康。其治療手段主要是藥物到達肝臟病變部位，殺死肝病毒、修復受損的病變組織或消除疾病癥狀。肝靶向制劑肝臟是參與人體進行消化、排泄、解毒和9肝靶向制劑肝靶向治療主要有主動靶向、被動靶向和物理化學靶向制劑

主動靶向給藥是指用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。

如無唾液酸糖蛋白受體，以其某一特異性配基為載體，通過化學鍵形成藥物—載體共軛物，使之成為受體介導的靶向藥物。

被動靶向給藥或自然靶向給藥是指載藥微粒被單核——巨噬細胞攝取，通過正常生理過程運送到肝、脾等器官的治療方法。肝靶向制劑肝靶向治療主要有主動靶向、被動靶向和物理化學靶向制10物理化學靶向給藥指應用某些物理化學方法使藥物在特定部位發(fā)揮療效。

如斑蟊素對原發(fā)性肝癌有較好療效，但該藥溶解性差，體內(nèi)吸收后在肝區(qū)不易集中，較難達到有效血藥濃度，且有較大的毒副作用。將其制成半乳糖衍生物修飾的靶向性制劑（斑蟊素脂質(zhì)體），在一定程度上增強了肝靶向性，降低了毒副作用。

阿柔比星A是第二代蒽環(huán)類抗癌抗生素，為提高它的抗肝癌效果及藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用，用PLA為載體材料制成了阿柔比星A聚乳酸納米粒，經(jīng)證實該納米粒的感知靶向性顯著提高。

物理化學靶向給藥指應用某些物理化學方法使藥物在特定部位發(fā)揮療11腦靶向制劑由于血腦屏障的存在，98%小分子化合物和幾乎所有大分子不能進入腦病變部位，限制了對腦病得治療。因此，腦靶向給藥系統(tǒng)正引起越來越多的關注。研究表明，納米載體能攜帶藥物通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，特別是經(jīng)表面修飾后，可顯著提高腦內(nèi)藥物濃度，是目前藥物傳遞系統(tǒng)基礎研究與應用研究的中藥領域。如Tf受體的單抗OX26，結合于Tf受體細胞外的抗原決定簇，不受血液中Tf的干擾，在腦靶向膏藥系統(tǒng)的應用廣泛。

腦靶向制劑由于血腦屏障的存在，98%小分子化合物和幾乎所有大12肺靶向制劑肺部存在豐富的毛細血管，其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮，因此肺部對藥物吸收的屏障極薄，且肺內(nèi)吸收面積大，此外，肺部給藥相對胃腸道給藥來說，對藥物的代謝作用極少，還可避免首過效應，從而提高藥物生物利用度，是全身給藥的良好途徑。肺靶向制劑肺部存在豐富的毛細血管，其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮，13化學結構改造的方法？制成前體藥物化學傳遞系統(tǒng)化學結構改造的方法？制成前體藥物14制成前體藥物一些藥物與適當?shù)妮d體反應制備成前體藥物，給藥后藥物就會待在特定部位釋放，達到靶向給藥的目的，腦是人高級神經(jīng)活動最復雜的部分，但由于血腦屏障的存在，使得大部分治療藥物不能有效透過血腦屏障，含有—OH,—NH,—COOH,結構的脂溶性差得藥物可通過酯化，酰胺化，醚化，環(huán)化等化學反應制成脂溶性大的前體藥物，進入CNS后，其親脂性基團通過生物轉化而釋放出活性藥物。制成前體藥物一些藥物與適當?shù)妮d體反應制備成前體藥物，給藥后藥15化學傳遞系統(tǒng)化學傳遞系統(tǒng)是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部位，再經(jīng)生物轉化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng)。化學傳遞系統(tǒng)通常將含—OH,—NH,—COOH結構的藥物共價連接于二氫吡啶載體（Q），藥物（D）與靶向劑二氫吡啶結合為DQ結合物，建立了二氫吡啶—二氫吡啶錨鹽氧化還原腦內(nèi)定向轉釋遞藥系統(tǒng)。化學傳遞系統(tǒng)化學傳遞系統(tǒng)是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部位16阿霉素蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素是近30年來研究較多發(fā)展較快的一類抗癌藥物，阿霉素(adriamycin，doxorubicin，DOX)是其中最常用、最重要的抗生素之一。阿霉素是從Streptomycespeuceriusvar.caesius的發(fā)酵液中提取的一種糖苷類抗生素。其抗菌譜廣，對乏氧細胞有效，又為放射增敏，故在腫瘤治療中占有重要地位。阿霉素蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素是近30年來研究較多發(fā)展較快的一類17靶向藥物課件18阿霉素大分子前體藥物制劑:聚

合物-阿霉素軛合物聚合物-藥物軛合物是藥物修飾的主要策略之一，可以在分子水平提高藥物的溶解度，透過性和穩(wěn)定性，因此提高藥物的生物活性。聚合物-抗腫瘤藥物通常包括藥物，聚合物和連接二者的間段，此種設計可以將藥物以較高的濃度傳遞至腫瘤組織，并且增加效應(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)。聚合物膠束的粒徑對于實現(xiàn)腫瘤靶向也是很重要的因素，由于此種聚合物膠束的粒徑通常在10～100nm之間，并且由于聚合物膠束水溶性的表面，使得其能夠避免被MPS所吞噬［14］。阿霉素大分子前體藥物制劑:聚

合物-阿霉素軛合物聚合物-藥物19HPMA-阿霉素軛合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳HPMA共聚物(簡稱PK1)和半乳糖胺阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸HPMA共聚物(簡稱PK2)(圖2)是首先進入臨床評價的HPMA-藥物軛合物。HPMA-阿霉素軛合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳20PK1是將阿霉素通過一個四肽片段與HPMA形成的軛合物，其在血液中穩(wěn)定，可在溶酶體中通過水解酶催化降解。PK1在降低阿霉素的相關副作用方面顯示了非常有希望的臨床前活性。PK1的最優(yōu)的載藥量質(zhì)量分數(shù)為8%，值得注意的是，由于溶酶體的代謝作用和胞吞攝取降低了多藥耐藥的細胞的外排作用，因此前體藥物在很大程度上提高了阿霉素對耐藥細胞株的作用。一期臨床表明最高耐受劑量為游離阿霉素的5倍，PK1明顯的降低了蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性。二期臨床表明，聚合物對患有乳腺癌和非小細胞肺癌的患者有一定的作用。PK1是將阿霉素通過一個四肽片段與HPMA形成的軛合物，21PK1PK122腫瘤細胞表面具有肝臟唾液酸敏感糖蛋白的受體識別位點，PK2利用這一特點，將載有半乳糖胺殘基的N-(2-羥丙基)聚甲基丙烯酰胺(可被肝脫唾液酸糖蛋白受體識別)與阿霉素連接形成的復合物。對31位原發(fā)性或轉移性肝癌病人的Ⅰ期臨床試驗研究表明，藥動學試驗表明，血液中幾乎檢測不到游離的阿霉素;組織分布試驗顯示PK2可選擇性蓄積于肝臟中。動物試驗中發(fā)現(xiàn)，與同等劑量的游離阿霉素相比，PK2心臟毒性顯著降低。腫瘤細胞表面具有肝臟唾液酸敏感糖蛋白的受體識別位點，PK223PK2PK224多糖-阿霉素軛合物多糖作為一種可生物降解的藥物載體，近年來引起廣泛關注。由生物粘附性的多糖兩親化合物作為納米粒的載體，在水溶液中有很高的穩(wěn)定性，能延長滯留時間因而可以增加藥物的吸收。由于其良好的物理化學性質(zhì)，由多糖與藥物結合形成的大分子前體藥物，與原藥相比具有很好的生物藥劑學性質(zhì)和治療效果。木葡聚糖是一種水溶性的、生物可降解的天然多糖，可以作為藥物載體使用。合成的木葡聚糖-阿霉素前體藥物制劑，該聚合物形成了粒徑為142nm，載藥量為23.8%的納米粒。體外細胞毒性試驗結果表明，該納米粒對HepG2的毒性與游離阿霉素相近。在人癌癥異種嫁接裸鼠模型中，相比于沒有靶向作用的納米?；蛴坞x藥物，此納米粒有更高的治療作用。研究結果證實木葡聚糖-阿霉素能夠改善轉染率，并具有肝特異性。多糖-阿霉素軛合物多糖作為一種可生物降解的藥物載體，近年來引25支鏈淀粉是一種天然的、非離子、線性的同多糖，具有生物可降解性、低的免疫原性、多功能性和良好的溶解性。Anna發(fā)明了一種可生物降解的葉酸化和非葉酸化的支鏈淀粉-阿霉素軛合物

，用于腫瘤的治療。支鏈淀粉是一種天然的、非離子、線性的同多糖，具有生物可降解性26靶向藥物課件27葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分數(shù)為4.3%的阿霉素，非葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分數(shù)為6%的阿霉素，粒徑分別為100nm和150nm。2種軛合物在pH7.4的緩沖液和血漿中有相似的釋放行為3d釋放20%;而在pH5.5時，40h內(nèi)藥物完全釋放。體外研究表明:在葉酸受體過度表達的KB腫瘤細胞中，細胞對葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物的攝取明顯高于非葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物。藥代動力學研究表BALB/c(系)小鼠尾靜脈注射4h后，與淀粉結合的阿霉素有相當于質(zhì)量分數(shù)為40%的藥物存在于血液中，而游離阿霉素在30min內(nèi)已有80%被清除。結果表明:軛合物具有被動靶向的性質(zhì)，葉酸修飾的聚合物能夠有選擇的被細胞攝取而降低副作用。葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分數(shù)為4.3%的阿霉28含聚乙二醇的阿霉素軛合物Francesco等用系列線性或分支結構聚合物(相對分子質(zhì)量為5000～20000)和不同的肽鏈(GFLG，GLFG，GLG，GGRR，andRGLG)合成了一系列的聚乙二醇－阿霉素軛合物(PEG-DOX)。由此產(chǎn)生的軛合物載藥量在2.7%～8.0%，含有小于2%的游離藥物。通過溶酶體酶體外實驗，所有的軛合物在5h內(nèi)平均約有30%的阿霉素被釋放，這種釋放與PEG的結構無關。其中含GLFG鏈被降解的較快，約有57%;其他鏈較慢，約有16%。軛合物體外對于B16F10細胞的細胞毒與阿霉素的釋放沒有明顯的關聯(lián)。通過實驗表明：，最高分子量的PEG有最長的血漿滯留時間，因此有最好的腫瘤靶向。PEG-DOX明顯的延長了血漿清除率，比游離阿霉素具有更好的腫瘤靶向作用和更低的心臟毒性。含聚乙二醇的阿霉素軛合物Francesco等用系列線性或分29Mani等通過pH敏感的腙鍵將阿霉素連接于一種兩親性的超分支聚合物的疏水片段，合成了一種結合葉酸的大分子-阿霉素軛合物［Boltorn超支化聚酯-聚(亮氨酸-阿霉素)-b-聚乙二醇/葉酸］。由于阿霉素與聚合物之間的腙鍵，阿霉素的釋放呈現(xiàn)明顯的pH依賴性。由于葉酸受體介導的內(nèi)吞作用，相比于沒有結合葉酸的微粒，有葉酸連接的微粒對于4T1小鼠乳腺癌細胞株有更強的細胞毒性。Mani等通過pH敏感的腙鍵將阿霉素連接于一種兩親性的超30靶向藥物課件31降解實驗結果表明:該軛合物在6周內(nèi)水解為聚合物片段。研究結果顯示:細胞內(nèi)酸敏感的此軛合物微粒能夠在腫瘤細胞內(nèi)的酸性環(huán)境下釋放阿霉素，該微粒很有可能成為一種對于癌細胞靶向的納米抗腫瘤藥物載體。降解實驗結果表明:該軛合物在6周內(nèi)水解為聚合物片段。32D-α-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate，TPGS)是一種天然維生素E的PEG化的水溶性衍生物。TPGS具有兩性的結構，包含脂溶性的烷基鏈和水溶性的極性頭部，具有很好的表面活性，是一種很有效的乳化劑和增溶劑。有研究表明，TPGS能夠增加阿霉素、長春堿、紫杉醇等對于G185細胞的細胞毒性，這可能是由于它抑制了P-糖蛋白介導的MDR。D-α-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-t33靶向藥物課件34由TPGS結合阿霉素的TPGS-DOX軛合物，與游離阿霉素相比，在MCF-7乳腺癌細胞及C6神經(jīng)膠質(zhì)細胞中有更高的細胞攝取率和細胞內(nèi)分布，從24、48、72h的IC50值上來判斷，軛合物也比對照藥物更有效。藥代動力學和分布表明，靜脈注射相當于5mg·kg－1的阿霉素，軛合物的半衰期和AUC分別是游離藥物的4.5倍和24.0倍。而且藥物在心臟的濃度明顯降低。由TPGS結合阿霉素的TPGS-DOX軛合物，與游離阿霉素35其他類型近些年來發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)細胞包括腫瘤相關成纖維細胞是誘導腫瘤生長和發(fā)展的主要細胞類型。多數(shù)的人類腫瘤都有大量的間質(zhì)細胞，據(jù)此JaiPrakash設計了一種環(huán)肽(cyclicpeptide，pPB)［41］能夠靶向于血小板衍生生長因子-β(platelet-derivedgrowthfactorβ，PDGFR-β)受體(在腫瘤細胞的間質(zhì)細胞和一些人類癌癥的周細胞中大量的表達)，并將這種環(huán)肽與人血清蛋白相結合形成PDGFR-β特異的藥物載體環(huán)肽-人血清蛋白(cyclicpeptide-humanserumalbumin，pPBHSA)，，此載體對于PDGFR-β有很強的結合能力，可以用于靶向在纖維化的肝臟中激活的肝星狀細胞。其他類型近些年來發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)細胞包括腫瘤相關成纖維細胞是誘導36將pPB-HAS通過腙鍵與阿霉素連接形成Dox-kBA-pPB，在體外實驗中使用了PDGFR-β受體表達的3T3成纖維細胞、C26和A2780癌細胞，DOX-HSA-pPB被成纖維細胞和腫瘤細胞攝取，并在短時間內(nèi)誘導細胞凋亡。在體實驗發(fā)現(xiàn)DOXHSA-pPB能夠迅速的累積到PDGFR-β受體表達的C26細胞中，與游離阿霉素相比DOX-HSA-pPB能夠明顯降低小鼠C26腫瘤的生長，并且沒有觀察到小鼠的體重減輕。將pPB-HAS通過腙鍵與阿霉素連接形成Dox-kBA-p37