分子對接的原理-方法及應(yīng)用課件-002

分子對接及Autodock的使用1分子對接及Autodock的使用11.概念2.原理3.一般過程4.分類5.代表性軟件6.AUTODOCK軟件7.參考文獻分子對接21.概念分子對接2分子對接是通過研究配體小分子和受體生物大分子的相互作用，預(yù)測其親和力，實現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的一種重要方法。整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，較好的避免局部作用、整體結(jié)合欠佳的情況。1分子對接的概念3分子對接是通過研究配體小分子和受體生物大分子的相互作用，預(yù)測442分子對接的原理配體與受體結(jié)合時，彼此存在靜電相互作用、氫鍵相互作用、范德華力相互作用和疏水作用力。配體與受體結(jié)合必須滿足互相匹配原則，即配體與受體幾何形狀互補匹配、靜電相互作用互補匹配、氫鍵相互作用互補匹配、疏水相互作用互補匹配。52分子對接的原理配體與受體結(jié)合時，彼此存在靜電相互作用、氫理論基礎(chǔ)：

“鎖和鑰匙模型”“誘導(dǎo)契合模型”重要原則：互補性：決定識別過程的選擇性預(yù)組織性：決定識別過程的結(jié)合能力6理論基礎(chǔ)：6分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”，即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配。

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

7分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型1）

藥物分子和靶酶分子是柔性的，這樣就要求在對接過程中要相互適應(yīng)以達到最佳匹配2）

分子對接不僅要滿足空間形狀匹配，還要滿足能量匹配，底物分子與靶酶分子能否結(jié)合以及結(jié)合的強度最終取決于形成此復(fù)合物進程的結(jié)合自由能。分子對接思想來源于“鎖和鑰匙”，但又比“鎖和鑰匙”復(fù)雜得多，表現(xiàn)在以下方面：81） 藥物分子和靶酶分子是柔性的，這樣就要求在對接過程中要相建立大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫將庫中的分子逐一與靶分子進行“對接”通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構(gòu)象，計算其相互作用及結(jié)合能在庫中所有分子均完成了對接計算之后，即可從中找出與靶標分子結(jié)合的最佳分子3分子對接的一般過程9建立大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫3分子對接的一般過程910101、剛性對接：對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化。適合考察比較大的體系，如蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)間以及蛋白質(zhì)與核酸間的對接。4分子對接的分類111、剛性對接：對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化。適合考察2、半柔性對接：對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定的范圍內(nèi)變化。適合處理大分子和小分子間對接。分子對接的分類122、半柔性對接：對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一3、柔性對接：對接過程中，研究體系的構(gòu)象是基本上可以自由變化的。一般用于精確考慮分子間的識別情況，由于計算過程中體系的構(gòu)象可以變化，所以計算破費最大。分子對接的分類133、柔性對接：對接過程中，研究體系的構(gòu)象是基本上可以自由變化分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法

這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。（1）基于最大團搜索的方法（Clique-SearchBasedApproaches）

對接兩個剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配14分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這受體的活性位點

配體有效匹配的距離圖集

受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個環(huán)性頂點組織的三角形為這個圖集的一個最大團(clique)

15受體的活性位點配體有效匹配的距離圖集受體（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個配體或一系列配體中構(gòu)建。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。第二部分即識別階段，蛋白質(zhì)的特征用來識別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個吻合特征的配體和方位16（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”(3）基于poseclustering的方法

這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識別的方法。

在LUDI模型中，如圖所示，對每一個作用基團，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點表示，和對應(yīng)的配體的中心目標點相匹配。三個氫鍵受體的作用表面

Poseclustering算法中的作用點

17(3）基于poseclustering的方法（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法

Flexibase用來儲存小分子庫中每個分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個系列構(gòu)象。每個構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進行對接。18（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法Fl（2）片段的方法

片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認為是剛性構(gòu)象或一個小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個片段放入受體的作用位點，然后加上余下的片段，這種方法稱為連續(xù)構(gòu)建“incrementalconstruction”.第二種方法把所有或一部分片段獨立地放入受體的作用位點，再重新連接至到構(gòu)成一個完整的配體分子，這種策略稱為“放置&加”“place&join”19（2）片段的方法片斷的方法是處理小分子柔性（3）遺傳算法和進化規(guī)劃遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，其特點為：第一步，一個稱為染色體的線性表示符能夠描述構(gòu)型的所有自由度，找到這個染色體描述符是算法中最困難的一步。第二步，確定一個一個類似如打分函數(shù)的目標函數(shù)。著名的GOLD軟件包括了這種算法20（3）遺傳算法和進化規(guī)劃遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，（4）基于分子模擬的方法模擬退火的方法，Autodock程序就采用了這種方法分子動力學的方法

MonteCarlo模擬，一種統(tǒng)計力學的方法，這種算法中最重要的兩部分是自由度的描述和能量的評價，合適的自由度描述可以避免較高能量的構(gòu)象，用鍵角、扭曲角等內(nèi)座標來描述配體的柔性比用笛卡兒空間的三維座標描述要強，同樣，能量的評價也是最耗時，這一步時間必須足夠的長。21（4）基于分子模擬的方法模擬退火的方法，Autodock程如何找到最佳的結(jié)合位置

遺傳算法模擬退火——牽涉到優(yōu)化的問題，底物分子和受體分子都是可以自由轉(zhuǎn)動和平動的，同時兩個分子自身的構(gòu)象也存在變化，因此它們之間可能的結(jié)合方式是非常復(fù)雜的，常用的有遺傳算法、模擬退火以及禁忌搜索等。分子對接的主要問題22如何找到最佳的結(jié)合位置分子對接的主要問題22如何評價對接分子之間的結(jié)合強度非鍵作用能基于分子表面的溶劑化計算半經(jīng)驗的自由能計算——涉及到底物分子和受體分子間結(jié)合能力的預(yù)測，牽涉到結(jié)合自由能的計算。分子對接的主要問題23分子對接的主要問題235代表性對接軟件245代表性對接軟件24免費軟件/只能進行一個分子與蛋白質(zhì)的對接計算，不能進行數(shù)據(jù)庫對接，沒有平行化功能。不需要預(yù)先知道活性位點。6AutoDock對接軟件25免費軟件http://autodock.scripps.ed準備蛋白質(zhì)和配體蛋白質(zhì)：加電荷和溶劑化，存為pdbqs格式配體：加電荷，定義搜索的二面角和根片段格點對接：保留探針原子和受體之間的相互作用能對接計算：遺傳算法評價函數(shù)：半經(jīng)驗的自由能計算范德華相互作用氫鍵相互作用靜電相互作用溶劑化作用AutoDock對接軟件26準備蛋白質(zhì)和配體AutoDock對接軟件26小分子問題起始構(gòu)象對對接結(jié)果有一定影響對接時應(yīng)以代謝物的結(jié)構(gòu)進行對分子進行加電荷和加氫處理蛋白質(zhì)問題如何選擇合理的蛋白質(zhì)活性位點對接問題搜索結(jié)合模式的正確性、對接的效率、評分的正確性采用多個軟件進行評價，減少結(jié)合模式搜索誤差定量指標，需要結(jié)合分子動力學進一步評價分子對接計算的注意點27小分子問題分子對接計算的注意點27評價：打分函數(shù)

每一個對接的算術(shù)都會采用平衡了時效和精確度的簡單自由能預(yù)測方法，現(xiàn)在的打分函數(shù)主要包括三種：基于經(jīng)驗的回歸參數(shù)的方法；基于分子力場的方法和基于知識的方法、基于知識的打分函數(shù)。28評價：打分函數(shù)每一個對接的算術(shù)都會采用平衡了對接方法尚需解決的問題：分子的柔性溶劑化效應(yīng)打分函數(shù)29對接方法尚需解決的問題：分子的柔性溶劑化效應(yīng)打分函數(shù)29直接揭示藥物分子和靶點之間的相互作用方式。預(yù)測小分子與靶點蛋白結(jié)合時的構(gòu)象。基于分子對接方法對化合物數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。預(yù)測化合物的親和力及活性，用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。分子對接的應(yīng)用30直接揭示藥物分子和靶點之間的相互作用方式。分子對接的應(yīng)用30分子對接的應(yīng)用31分子對接的應(yīng)用311.鄭宗平，蘭山，秦川，等．天然酪氨酸酶抑制劑研究進展：種類及其構(gòu)效關(guān)系[食品工業(yè)科技，2014，35(8)：374—378．

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