EDQM質(zhì)量文檔要求

1EDQM關(guān)于化學(xué)純度和微生物質(zhì)量方面的文檔要求2023.02PA/PH/CEP(04)14R申請(qǐng)表——完成COS〔EDQM“://EDQM.EU/“://EDQM.E。CTD格式編輯，除非另有規(guī)定。立法、指南等。每局部中引用的指南給出了關(guān)于每局部?jī)?nèi)容的信息，但列出的指南并不是全部。適用時(shí)，通論藥用物質(zhì)2034、發(fā)酵產(chǎn)品1468和瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品1483等也需參考。申請(qǐng)人還需要供給應(yīng)EDQM認(rèn)證秘書(shū)處1-2個(gè)典型商業(yè)化批次的樣品，足夠用于全面的分析〔通常為10。適用時(shí)，假設(shè)因個(gè)論改版緣由或證書(shū)中添加了掌握相關(guān)物質(zhì)的其他EDQM試驗(yàn)室分析。1.4專(zhuān)家簡(jiǎn)歷供給專(zhuān)家簡(jiǎn)歷，反映其在相關(guān)領(lǐng)域的閱歷等。2.3QOS以QOS的形式供給一個(gè)關(guān)于文檔內(nèi)容的總結(jié)〔QOS〕——〔見(jiàn)歐盟委員會(huì)藥品監(jiān)管法規(guī)之歐盟成員國(guó)藥品上市申請(qǐng)人指南volume2QOS應(yīng)當(dāng)爭(zhēng)論藥典專(zhuān)論掌握原料藥雜質(zhì)。該報(bào)告需署名、注日期。通用信息藥物的注冊(cè)史總結(jié)含有該工藝生產(chǎn)出的物質(zhì)的藥物在歐洲的注冊(cè)歷史，列出國(guó)家、產(chǎn)品和上市時(shí)間。局部填寫(xiě)上述信息。聲明GMP特定條款，GMPEU藥物監(jiān)控法規(guī)第4卷的要求全都，并且從引入起始物質(zhì)起的每一步驟都必需遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)物料掌握3.2.S.2.3)。最好供給一份GMPGMP的標(biāo)準(zhǔn)也可以承受。申請(qǐng)人必需聲明在授予COS證書(shū)之前和之后，都會(huì)應(yīng)相關(guān)部門(mén)的要求情愿承受現(xiàn)場(chǎng)檢查，遵守相關(guān)法規(guī)。假設(shè)證書(shū)的持有者非生產(chǎn)商，則必需聲明原料藥生產(chǎn)商承諾通知持有者EDQM當(dāng)局。給出它們參與的細(xì)節(jié)和生產(chǎn)地址、以及各單位擔(dān)當(dāng)全部或分擔(dān)責(zé)任的協(xié)議合同等信息。么合同供給商也應(yīng)供給遵循GMP和情愿承受檢查的聲明。這也適用于其他非生產(chǎn)商附屬?gòu)S的合同供給商和試驗(yàn)室等。明。這種狀況下，CEP持有人或MA持有人都要了解MA文檔中的病毒安全性信息。假設(shè)原料存在TSE污染的可能性，需要遵守EP 專(zhuān)論TSE風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品〔1483〕的規(guī)定，如PA/PH/CEP(06)2TSE風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的文檔內(nèi)容評(píng)所述。命名1個(gè)或多個(gè)證書(shū)打算提交一份或幾份申請(qǐng)。例如：壓縮的、特定粒徑的、特定晶型的〔專(zhuān)論中不限定在一種晶型。不管〔如：只申請(qǐng)一個(gè)證書(shū)，批分析結(jié)果〔尤其雜質(zhì)范圍〕需包括全部級(jí)別。申請(qǐng)人可以選擇在副標(biāo)題中注明不同級(jí)別〔需要在申請(qǐng)表中注明。但是當(dāng)不同級(jí)別產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和、或雜質(zhì)控EP中未涉及的級(jí)別，說(shuō)明推斷物理級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)，使用的分析方法、物性參數(shù)的表征方法等。題中注明級(jí)別〔申請(qǐng)表中注明。留意：COS。申請(qǐng)人應(yīng)供給全部組分的檢驗(yàn)方法和限度。關(guān)于無(wú)菌、無(wú)熱原、無(wú)細(xì)菌內(nèi)毒素的狀況可以在文檔中說(shuō)明，并給出相應(yīng)的個(gè)論檢測(cè)方法和滅菌方法，證書(shū)中都將注明。此時(shí)可參考COS文檔PA/PH/CEP/T0(6)131R。專(zhuān)論允許時(shí)，可引入無(wú)熱原或無(wú)細(xì)菌內(nèi)毒素的產(chǎn)品級(jí)別。假設(shè)生產(chǎn)2種級(jí)別〔無(wú)菌、有菌，無(wú)熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素，含熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素〕產(chǎn)品，需要供給不同文檔。特別的，專(zhuān)論涵蓋了不同級(jí)別的產(chǎn)品〔如乳糖液體/乳酸鈉溶液、不同濃度的二甲硅油、粘度，只要濃度、粘度等都在專(zhuān)論范圍內(nèi)且個(gè)論允許標(biāo)簽中注明級(jí)別，可以在證書(shū)副標(biāo)題中列出不同級(jí)別。生產(chǎn)生產(chǎn)商假設(shè)不止一個(gè)廠址涉及到某一生產(chǎn)工藝和、或檢測(cè)方法，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明狀況：哪一個(gè)廠址執(zhí)行哪一步工藝，并給出全部廠址和廠名。生產(chǎn)過(guò)程和過(guò)程掌握描述適用時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)參照通論發(fā)酵產(chǎn)品1468TSE風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)1483。申請(qǐng)人應(yīng)供給以下信息：——概況〔含起始物料和全部中間體的構(gòu)造式的流程圖；——描述生產(chǎn)方法：包括全部工藝步驟，從起始物到分別的中間體至終產(chǎn)品；——具體描述生產(chǎn)過(guò)程的每一步，包括溶劑、試劑、催化劑、反響條件、分別純化的中一步，包括純化步驟。產(chǎn)某一批量的商業(yè)化批次，只要馬上供給批量給EDQM，也可以被授予證書(shū)。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，申請(qǐng)可變的或替代的批量需要經(jīng)過(guò)論證。入種產(chǎn)品中的雜質(zhì)。每位生產(chǎn)商都要聲明生產(chǎn)起始物質(zhì)時(shí)是否使用了動(dòng)物源性物質(zhì)。留意：合真正的發(fā)酵產(chǎn)品的要求，而不能當(dāng)作單純的半合成產(chǎn)品對(duì)待。方的責(zé)任劃分?！僭O(shè)使用某工藝，那么除非在其次、三工藝局部具體說(shuō)明，不得使用替代工藝。申請(qǐng)人應(yīng)供給由不同工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品的CoA以證明其雜質(zhì)范圍無(wú)明顯差異，不致影響標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)不能滿(mǎn)足上述條件，需要修改申請(qǐng)，刪除一種或幾種方法，以免消滅不同的標(biāo)準(zhǔn)范圍。刪掉的方法可以用在其他文檔中申請(qǐng)不同的證書(shū)。假設(shè)存在返工，需作為工藝的一局部〔如重進(jìn)展一步在工藝中已描述過(guò)的步驟。通常狀況下，重加工是不允許的〔與工藝不同的步驟可能會(huì)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)和、或雜質(zhì)范圍的變化。不過(guò)用該工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品可以單獨(dú)申請(qǐng)證書(shū)。允許回收試劑、中間體或終產(chǎn)品〔從母液或?yàn)V液中，但要確?；厥展に嚱?jīng)批準(zhǔn)，且回步純化，可看做重加工，這是不允許的。允許混批以獲得較大批次，但要確保混合前每一批都經(jīng)單獨(dú)檢驗(yàn)證明其終產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。物料掌握供給原料和溶劑的標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)物料是回收的，應(yīng)供給回收物料的經(jīng)論證的標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明在何種步驟中使用。假設(shè)生產(chǎn)中使用的溶劑中含有Ⅰ類(lèi)溶劑〔如苯的甲苯溶液，應(yīng)設(shè)立適宜限度并說(shuō)明其分析方法。分析方法。假設(shè)生產(chǎn)中使用了動(dòng)物源性物質(zhì)，需要供給病毒安全性和TSE方面的信息。植物源性物質(zhì)則需要充分表征以確定其適用性，并供給完整的污染程度狀況。少供給包括殘留溶劑和催化劑在內(nèi)的雜質(zhì)范圍和標(biāo)準(zhǔn)。或者適用時(shí)供給EP收載的起始物質(zhì)COS證書(shū)。析結(jié)果。關(guān)鍵步驟和中間體掌握并供給生產(chǎn)過(guò)程中分別出的中間體的質(zhì)量和掌握信息。工藝驗(yàn)證和、或評(píng)價(jià)如適用，需供給工藝驗(yàn)證和、或評(píng)估報(bào)告，尤其是包括過(guò)濾的滅菌工藝和無(wú)菌工藝。所以，假設(shè)要求在證書(shū)副標(biāo)題中注明“無(wú)菌EP5.1滅菌工藝的詳情；包括過(guò)濾除菌、除菌前的最大可承受微生物量〔生物負(fù)載量，所用的微生物截留過(guò)濾器的類(lèi)型和孔徑〔孔徑小于等于0.22μm的可不用論證，過(guò)程掌握〔器完整性〕以及最內(nèi)層包材的除菌方法。CEP和MA持有者需要了解：假設(shè)活性物質(zhì)滅菌后作為藥用終產(chǎn)品使用〔如無(wú)菌包裝的無(wú)菌粉末，活性物質(zhì)的滅菌過(guò)程需要作為藥品生產(chǎn)工藝的核心局部。所以藥品的申請(qǐng)文檔中需要提交完整信息或者由EDQM向有關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)供給評(píng)估報(bào)告。假設(shè)個(gè)論對(duì)生產(chǎn)工藝有其他要求〔如在個(gè)論的“生產(chǎn)”局部需要說(shuō)明其符合該方法的要求。對(duì)于生物產(chǎn)品，如肝素鈉，即使不要求在證書(shū)中說(shuō)明特定生物等級(jí)〔無(wú)菌或無(wú)細(xì)菌內(nèi)毒素〕文檔中也要說(shuō)明如何滅活和、或除去全部傳染性物質(zhì)。構(gòu)造表征及其他表征雜質(zhì)相關(guān)物質(zhì)滿(mǎn)足專(zhuān)論藥用物質(zhì)2034相關(guān)物質(zhì)局部和CPMP/QWP/1529/04通則藥用物質(zhì)雜質(zhì)掌握5.10的條款。列出全部可能由合成路徑產(chǎn)生或降解生成的雜質(zhì)，并爭(zhēng)論其可能的來(lái)源〔如起始物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑、中間體、降解產(chǎn)物等。同時(shí)說(shuō)明掌握雜質(zhì)所用的分析方法，并列出進(jìn)展比照，并比照其典型含量和建議的限度。告限或無(wú)視限〔如它們未在個(gè)論正文中列出，要說(shuō)明是否個(gè)論能掌握它們，并列出其保存時(shí)間和Rf值、檢出限和、或定量限。假設(shè)藥典不能掌握該雜質(zhì)，需要提出適宜的附加試驗(yàn)方法，并驗(yàn)證。說(shuō)明產(chǎn)品或其中間體的日常檢測(cè)中不存在的雜質(zhì)。產(chǎn)品批的色譜圖適當(dāng)放大并注釋?zhuān)瑫r(shí)供給峰面積的結(jié)果?！矊?zhuān)論中未提到的通論藥用物質(zhì)2034中的相關(guān)物質(zhì)局部?jī)?nèi)容〔與活性物質(zhì)的雜質(zhì)指南ICH要求全都CPMP/ICH/2737/99。設(shè)定適宜的限度并加以論證。特別的，當(dāng)含量超出定性限時(shí)需定性，超出鑒別限時(shí)需要鑒別。另外，適當(dāng)時(shí)可以用其他方法說(shuō)明雜質(zhì)范圍與已上市的產(chǎn)品全都。對(duì)于藥用物質(zhì)通論2034中相關(guān)物質(zhì)的要求里不包括的活性物質(zhì)，假設(shè)含有其他雜質(zhì)，需要供給定性限度，并在必要時(shí)供給毒理信息。對(duì)于有毒雜質(zhì)，文檔中必需說(shuō)明可接收限度如何確定。EMEACHMP指南關(guān)于致畸性〔EMEA/CHMP/QWP/251344/2023,20231月生效進(jìn)展。假設(shè)成品中可能存在致畸性雜質(zhì)，CEP申請(qǐng)文檔中必需說(shuō)明其符合指南要求。爭(zhēng)論可能的降解產(chǎn)物時(shí)，可以參考實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)、壓力試驗(yàn)或相關(guān)文獻(xiàn)。但是假設(shè)證書(shū)中不要求提出復(fù)驗(yàn)期，正式的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可不作要求。假設(shè)提出了合成的替代路徑，則需分別針對(duì)不同路徑爭(zhēng)論可能的雜質(zhì)。其它雜質(zhì)爭(zhēng)論有毒試劑的殘留，假設(shè)個(gè)論未供給適宜的檢測(cè)，需供給適宜的限度和檢測(cè)方法。假設(shè)個(gè)論中未供給適當(dāng)檢測(cè)〔如p、酸堿度等ICH指南溶劑殘留中未涉及的酸堿殘留〔如鹽酸、有機(jī)酸等〕關(guān)于殘留三乙胺，可以通過(guò)攝入毒性和遺傳毒性信息推算出PDE3.2mg/天〔日劑量10g時(shí)〕320ppm。320ppm可以作為一個(gè)參考限度。固然也可以通過(guò)批分析數(shù)據(jù)和最大日劑量證明可使用較高的限度。留意：這個(gè)限度不能馬上應(yīng)用于其它有機(jī)堿，他們的限度應(yīng)依據(jù)可得的毒理信息計(jì)算。殘留溶劑EP5.4CPMP/ICH/283/95的附錄：CPMP/VICH/502/99雜質(zhì)指南：溶劑殘留附錄Ⅰ，活性物質(zhì)中Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)溶劑殘留的標(biāo)準(zhǔn)〔CPMP/QWP/450/03,EMEA/CVMP/511/0。報(bào)告，技術(shù)審核部門(mén)〔TAB〕會(huì)做出是否可用的最終結(jié)論。2免去檢測(cè)，否則必需引入適宜的標(biāo)準(zhǔn)。有毒溶劑〔Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)，需要用特定檢測(cè)方法來(lái)限EPICH12方法計(jì)算，如：基于日劑量〔僅針對(duì)Ⅱ類(lèi)溶劑、低毒性溶劑〔Ⅲ類(lèi)溶劑〕可以通過(guò)枯燥失重限定〔一般不超過(guò)0.5%。對(duì)于前面工序中用到的溶劑，被除去或僅存微量，其掌握可以無(wú)視。假設(shè)個(gè)論0.5%，或無(wú)法進(jìn)展枯燥失重檢測(cè)，需要引入殘留溶劑的特定檢測(cè)。對(duì)于未列入通論或通則表4中但需在證書(shū)中列出的溶劑，需要供給適宜限度的毒理依據(jù)。掌握的溶劑要在證書(shū)中列出，并說(shuō)明相應(yīng)檢測(cè)方法和限度〔除了個(gè)論中列出的。殘留催化劑生產(chǎn)中使用催化劑時(shí)，需要供給足夠信息證明無(wú)金屬催化劑挾帶。如有殘留，需給出適宜的掌握限度和檢測(cè)殘留催化劑的閱歷證的方法。原料藥的掌握標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合現(xiàn)有的EP通論和個(gè)論要求。假設(shè)不能說(shuō)明個(gè)論對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的掌握力，尤其是相關(guān)物質(zhì)方面，那么需要供給其他檢測(cè)方法。任何其他的標(biāo)準(zhǔn)都必需經(jīng)論證。假設(shè)個(gè)論中包含生產(chǎn)局部，那么申請(qǐng)文檔也必需滿(mǎn)足該局部的要求。改版中的藥典假設(shè)藥典正在改版之中，個(gè)論的草案需在評(píng)價(jià)時(shí)納入考慮。既然此時(shí)個(gè)論并不完整，生產(chǎn)商的文檔中也可將這點(diǎn)考慮進(jìn)去。但是，在改版中的個(gè)論正式生效之前并不強(qiáng)制使用。分析過(guò)程假設(shè)使用了EP專(zhuān)論之外的標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，必需充分表達(dá)并驗(yàn)證〔見(jiàn)下文。假設(shè)需要作為專(zhuān)論的補(bǔ)充〔個(gè)論不完全時(shí)通論藥用物質(zhì)2034和5.10的要求，用TLC法掌握相關(guān)物質(zhì)的個(gè)論已經(jīng)不適用了。因而需要提CEP中。TLC法僅適用于很少狀況，如TLC法即可滿(mǎn)足通論藥用物質(zhì)20345.10的要求。同樣，可以用TLC法掌握特定相關(guān)物質(zhì)，而用肯定量個(gè)論中描述的定量方法掌握其他相關(guān)物質(zhì)。為完善文檔，需要單獨(dú)表達(dá)全部附加檢測(cè)方法。分析過(guò)程驗(yàn)證假設(shè)某一雜質(zhì)檢測(cè)方法不同于EP其它雜質(zhì)。供給及參比物質(zhì)的表征。假設(shè)使用附加或替代方法掌握終產(chǎn)品的質(zhì)量，需要充分驗(yàn)證或使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品穿插引用驗(yàn)證。供給典型圖譜。EP通法〔2.4.14殘留溶劑檢測(cè)通法〕中所述完全全都，不需要供給完整的驗(yàn)證，但需詳述該法并說(shuō)明其對(duì)于產(chǎn)品的適用性。關(guān)于殘留溶劑的測(cè)定，樣品制備方法和使用的體系〔A/B〕要指定。來(lái)自專(zhuān)論的方法或其他藥典方法不需完整驗(yàn)證，但特異性〔專(zhuān)一性〔專(zhuān)一性和檢測(cè)限、定量限。批分析EP個(gè)論的掌握力，應(yīng)當(dāng)供給至少2個(gè)批次的完整報(bào)告單。相關(guān)物質(zhì)含量低于1.0%的結(jié)果用兩位小數(shù)給出，如0.25%。當(dāng)文檔中包含不同級(jí)別時(shí)、不同或替代分析方批量應(yīng)當(dāng)與文檔中生產(chǎn)工藝中指定的最大批量相符。關(guān)于EP個(gè)論和可能的附加檢測(cè)限度，應(yīng)就報(bào)告結(jié)果進(jìn)展?fàn)幷?。?guī)格的論證如有補(bǔ)充或改進(jìn)試驗(yàn)，需說(shuō)明，并論證全部附加標(biāo)準(zhǔn)或偏差。爭(zhēng)論EP個(gè)論改版的必要性。省略的檢測(cè)如個(gè)論規(guī)定了指定雜質(zhì)的檢測(cè)方法〔如金屬催化劑、試劑、溶劑等CEP中需要明確說(shuō)明這點(diǎn)。但是，假設(shè)檢測(cè)，該產(chǎn)品應(yīng)符合個(gè)論。參比標(biāo)準(zhǔn)品假設(shè)使用工作標(biāo)準(zhǔn)品或官方、非官方標(biāo)準(zhǔn)品，而不用EP標(biāo)準(zhǔn)品，必需具體說(shuō)明〔如其鑒別、純度、含量等，并說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)品建立的過(guò)程。假設(shè)其他標(biāo)準(zhǔn)替代EPCR比照。容器密閉系統(tǒng)說(shuō)明容器密閉狀況并供給包材標(biāo)準(zhǔn)〔包括性狀和鑒別。如相關(guān)，需說(shuō)明符合CPMP/QWP/4359/03 一級(jí)塑料包指南要求，并要符合個(gè)論中儲(chǔ)存局部的要求〔如密閉容器。穩(wěn)定性正如現(xiàn)有活性物質(zhì)和相關(guān)終產(chǎn)品穩(wěn)定性試〔CPMP/QWP/122/02〕所述，對(duì)于官方藥復(fù)驗(yàn)期時(shí)〔申請(qǐng)表中明確說(shuō)明，需要遵循CPMP/QWP/122/02Rev1CPMP/QWP/609