維持治療的重要藥物中高度惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療腦膜白血病的治療和預(yù)防課件

Methotrexate/MTXALL維持治療的重要藥物中高度惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療腦膜白血病的治療和預(yù)防1Methotrexate/MTXALL維持治療的重要藥物1作用機(jī)制抑制DHFR酶，使細(xì)胞內(nèi)葉酸迅速減少，阻斷DNA合成、終止細(xì)胞復(fù)制。多谷氨酸化2作用機(jī)制抑制DHFR酶，使細(xì)胞內(nèi)葉酸迅速減少，阻斷DNA合成臨床藥理小劑量（5-10mg/m2）口服吸收良好，>25mg/m2必須注射給藥血漿水平多相分布，第一分布相幾分鐘，第二分布相半衰期2-3小時(shí)，第三分布相半衰期8-10小時(shí)。主要是原型經(jīng)腎臟排泄，少量通過(guò)肝酶的羥基化失活。3臨床藥理小劑量（5-10mg/m2）口服吸收良好，>25m不良反應(yīng)骨髓抑制（白細(xì)胞減少，血小板減少）胃腸道毒性（口腔粘膜炎，腹瀉，胃腸道出血）皮疹，肺炎，化學(xué)性肝炎肝臟纖維化，肝硬化腎毒性急性蛛網(wǎng)膜炎（頸強(qiáng)直、頭痛）慢性CNS毒性（癡呆、癲癇、昏迷）4不良反應(yīng)骨髓抑制（白細(xì)胞減少，血小板減少）4注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)血藥濃度甲酰四氫葉酸鈣解救水化堿化5注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)血藥濃度5CytosineArabinoside/Ara-CS期特異性藥物AML誘導(dǎo)緩解治療的重要藥物ALLLymphomaCML治療腦膜白血病6CytosineArabinoside/Ara-CS期特異作用機(jī)制在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)閍ra-CTP抑制DNA多聚酶整合入DNA，終止鏈的延伸7作用機(jī)制在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)閍ra-CTP7臨床藥理必須注射用藥，一般用5%GS稀釋血漿生物半衰期7-20分鐘脫氨基形成ara-U血漿清除緩慢，大劑量方案抑制ara-C的失活骨髓抑制毒性與給藥方法有關(guān)CSF濃度可達(dá)血漿濃度的50%在CSF中半衰期2小時(shí)8臨床藥理必須注射用藥，一般用5%GS稀釋8不良反應(yīng)普通劑量骨髓抑制惡心、嘔吐大劑量神經(jīng)系統(tǒng)毒性（＞50歲，共濟(jì)失調(diào)、言語(yǔ)不清、精神錯(cuò)亂、癡呆）胃腸道毒性（消化道潰瘍）肝臟毒性肺浸潤(rùn)草綠色鏈球菌肺炎鞘內(nèi)注射癲癇、精神狀態(tài)改變9不良反應(yīng)普通劑量9嘌呤類似物6-MP：AL維持治療硫唑嘌呤：6-MP前體藥物，免疫抑制劑別嘌呤醇：預(yù)防尿酸腎病6-TG：AL維持治療Fludarabine：CLL10嘌呤類似物6-MP：AL維持治療106-TG/6-MP的作用機(jī)制確切機(jī)制不清阻斷嘌呤合成6-MP/6-TG整合入DNA，被修復(fù)系統(tǒng)識(shí)別，導(dǎo)致凋亡MTX和6-MP協(xié)同作用116-TG/6-MP的作用機(jī)制確切機(jī)制不清116-TG/6-MP的臨床藥理6-MP口服吸收不規(guī)則，利用率16-50%食物和抗生素可減少吸收別嘌呤醇抑制6-MP的代謝6-MP減量75%6-TG無(wú)需減量126-TG/6-MP的臨床藥理6-MP口服吸收不規(guī)則，利用率16-TG/6-MP的不良反應(yīng)骨髓毒性輕度惡心、嘔吐輕度肝毒性136-TG/6-MP的不良反應(yīng)骨髓毒性13Fludarabine應(yīng)用CLL非去髓Allo-BMT膠原血管病機(jī)制抑制DNA聚合酶，整合入DNA和RNA經(jīng)腎臟排泄14Fludarabine應(yīng)用14HydroxyureaSphase-specificagentPolycythemiaveraCMLSicklecellanemia15HydroxyureaSphase-specificag臨床藥理和不良反應(yīng)臨床藥理口服吸收良好主要經(jīng)腎臟排泄不良反應(yīng)白細(xì)胞減少巨幼變惡心用于原發(fā)性血小板減少癥時(shí)，可能會(huì)增加AML的發(fā)生率16臨床藥理和不良反應(yīng)臨床藥理不良反應(yīng)16VincaAlkaloidsVincristine（VCR）Vinblastine（VLB）Vindesine（VDS）Navelbine（NVB）M期特異性藥物和微管蛋白結(jié)合17VincaAlkaloidsVincristine（VCR臨床藥理靜脈用藥70%肝臟代謝，糞便排泄Bil>3mg/dl，減量50%腎功能不全無(wú)需減量18臨床藥理靜脈用藥18不良反應(yīng)神經(jīng)毒性總劑量超過(guò)6mg/m2時(shí)/老年病人早期表現(xiàn)：肢端感覺(jué)異常、腱反射消失（可逆）足背屈及伸腕無(wú)力（常不可逆）顱神經(jīng)麻痹：聲帶癱瘓、復(fù)視、下頜痛單次給藥>3mg可導(dǎo)致自主神經(jīng)元?。侯B固性便秘、麻痹性腸梗阻稀釋性低血納外滲→強(qiáng)烈組織刺激性19不良反應(yīng)神經(jīng)毒性19不良反應(yīng)骨髓抑制VLB>VDS>VCR神經(jīng)毒性VCR>VDS>VLB20不良反應(yīng)骨髓抑制20AnthracyclineAntibioticsDoxorubicin：廣譜抗腫瘤，HD、NHLDaunorubicin：（＋ara-C）AMLIdarubicin：（＋ara-C）

AMLEpirubicinMitoxantrone：AMLTHP21AnthracyclineAntibioticsDoxor臨床藥理肝臟滅活只有IDA可以口服降低血漿峰濃度可能會(huì)減小心臟毒性THP只能用5%GS溶解，難溶于NS22臨床藥理肝臟滅活22不良反應(yīng)骨髓抑制、惡心、嘔吐（MTZ較輕）、粘膜炎（Adr）、脫發(fā)藥物外滲→組織壞死心臟毒性EF<40%停藥Adr，DNR450-550mg/m2IDA和MTZ風(fēng)險(xiǎn)較小IDA：600mg/m2MTZ沒(méi)用過(guò)Adr：140-160mg/m2MTZ用過(guò)Adr：100mg/m223不良反應(yīng)骨髓抑制、惡心、嘔吐（MTZ較輕）、粘膜炎（Adr）注意事項(xiàng)應(yīng)用前評(píng)價(jià)心臟功能僅能靜脈注射，避免藥物滲漏注意總累計(jì)劑量一般靜推時(shí)可以用NS溶解，但是THP用GSMTZ溶于5%GS（或NS）100ml靜滴30分鐘24注意事項(xiàng)應(yīng)用前評(píng)價(jià)心臟功能24EpipodophyllotoxinsVP-16（etoposide）HDAggressivelymphomaLeukemia與ara-C、Adr有協(xié)同作用VM-26（teniposide）AL與ara-C有協(xié)同作用25EpipodophyllotoxinsVP-16（etopo臨床藥理口服（吸收50-67%）或靜脈30-40%原型經(jīng)腎臟排泄生物半衰期15小時(shí)26臨床藥理口服（吸收50-67%）或靜脈26不良反應(yīng)靜脈滴注>30分鐘，以避免低血壓和支氣管痙攣白細(xì)胞減少、血小板減少惡心、嘔吐脫發(fā)發(fā)熱輕度肝酶升高周圍神經(jīng)元病繼發(fā)性AML（>2000mg/m2）（1-3年）27不良反應(yīng)靜脈滴注>30分鐘，以避免低血壓和支氣管痙攣27注意事項(xiàng)NS200-500ml（濃度<0.5mg/ml）不能與GS混合不能外漏滴注時(shí)間>半小時(shí)28注意事項(xiàng)NS200-500ml（濃度<0.5mg/ml）2BleomycinHD（ABVD）Aggressivelymphomas生殖細(xì)胞腫瘤導(dǎo)致DNA單鏈或者雙鏈的斷裂，作用于S期29BleomycinHD（ABVD）29臨床藥理靜脈、肌注、胸腹腔內(nèi)注射半衰期2-3小時(shí)經(jīng)腎臟排泄30臨床藥理靜脈、肌注、胸腹腔內(nèi)注射30不良反應(yīng)對(duì)于正常骨髓沒(méi)有抑制作用肺纖維化總量超過(guò)450mg>70歲有基礎(chǔ)肺病高濃度吸氧肺部放療史單次劑量>25mg/m2皮膚改變紅斑、色素沉著、過(guò)度角化、潰瘍、甲改變、脫發(fā)過(guò)敏31不良反應(yīng)對(duì)于正常骨髓沒(méi)有抑制作用31注意事項(xiàng)肌注或NS200ml靜滴用藥前用Dex5mg注意總量32注意事項(xiàng)肌注或NS200ml靜滴32L-asparaginase淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤B細(xì)胞ALLT細(xì)胞ALL淋巴瘤33L-asparaginase淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤33制劑大腸桿菌純化制劑一線藥物半衰期14~24小時(shí)Pegaspargase聚乙二醇和大腸桿菌酶結(jié)合用于過(guò)敏病人半衰期是普通制劑的5~10倍菊歐文氏菌純化制劑用于過(guò)敏病人34制劑大腸桿菌純化制劑34臨床藥理常用劑量6000IU/m2普通制劑5000~10000IU/m2，3天/次，3~4周Pegaspargase

2500IU/m2，2周/次靜滴時(shí)間>半小時(shí)稀釋后8小時(shí)內(nèi)使用35臨床藥理常用劑量6000IU/m235不良反應(yīng)過(guò)敏（皮試）蕁麻疹、低血壓、喉痙攣、心臟驟停肌肉注射發(fā)生率低抑制正常組織蛋白合成低白蛋白血癥凝血因子下降A(chǔ)T-III，PS，PC下降→動(dòng)靜脈血栓Fg，F(xiàn)II，F(xiàn)VII，F(xiàn)IX，F(xiàn)X→出血脂蛋白下降，甘油三酯顯著升高→急性胰腺炎36不良反應(yīng)過(guò)敏（皮試）36AlkylatingDrugsCTX廣譜，Leukemia，LymphomaIFoBCNUMelphalanMyleranChlorambucil37AlkylatingDrugsCTX37CTX80%經(jīng)腎臟排出水化稀釋后立即使用（1小時(shí)內(nèi)，>3小時(shí)分解）不良反應(yīng)骨髓抑制脫發(fā)消化道反應(yīng)口腔炎出血性膀胱炎（用藥后1-4w出現(xiàn)）38CTX80%經(jīng)腎臟排出38IFONS500-1000ml，3-4小時(shí)Mesna、水化不良反應(yīng)骨髓抑制消化道反應(yīng)脫發(fā)出血性膀胱炎39IFONS500-1000ml，3-4小時(shí)39BCNU可透過(guò)血腦屏障不良反應(yīng)消化道反應(yīng)遲發(fā)性骨髓抑制40BCNU可透過(guò)血腦屏障40MelphalanMM首選CLL不良反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)脫發(fā)口腔潰瘍41MelphalanMM首選41Myleran/BusulphanCML不良反應(yīng)消化道反應(yīng)骨髓抑制肺纖維化皮膚色素沉著生殖系統(tǒng)損害42Myleran/BusulphanCML42瘤可寧CLL不良反應(yīng)消化道反應(yīng)骨髓抑制偶有肝功能異常43瘤可寧CLL43其它44其它44三尖杉酯堿AML阻斷G1期細(xì)胞向S期移行，抑制或損傷G2期細(xì)胞，后者部分不能進(jìn)入M期靜脈用藥心肌毒性10%GS250-500ml，靜滴時(shí)間>3小時(shí)45三尖杉酯堿AML45鉑類Cisplatin（DDP）NS250ml，>6-8小時(shí)水化避光Carboplatin（CBP）GSNS均可，一般為5%GS，溶解后8小時(shí)內(nèi)滴入>15min水化低藥物濃度避光46鉑類Cisplatin（DDP）46氮烯咪胺ABVD5%GS或NS100-200ml，避光，>30分鐘，新鮮配制外滲→皮膚壞死47氮烯咪胺ABVD47AMSAAML二線藥物1.5ml（75mg）加入L-乳酸溶液13.5ml（自帶），混勻后溶于5%GS500ml中，1.5-3小時(shí)滴入禁忌于NS配伍，可沉淀48AMSAAML二線藥物48分化誘導(dǎo)劑49分化誘導(dǎo)劑49ATRAAPL不良反應(yīng)皮膚干燥、唇炎、輕度肝功能損害維甲酸綜合癥50ATRAAPL50ATRA綜合征ATRA綜合征發(fā)熱、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、呼吸困難、呼吸困難、心包積液、低血壓、體重增加、下肢水腫、腎功能衰竭、高膽紅素血癥、皮膚白血病浸潤(rùn)用藥4-30天處理停ATRA激素51ATRA綜合征ATRA綜合征51ATRA綜合征高組胺綜合征發(fā)熱、顏面皮膚潮紅、心動(dòng)過(guò)速、潰瘍病、休克無(wú)肺浸潤(rùn)或呼吸窘迫處理抗組胺藥激素52ATRA綜合征高組胺綜合征52ATRA綜合征高白細(xì)胞綜合征呼吸窘迫綜合征呼吸困難、紫紺、嚴(yán)重低氧血癥、肺浸潤(rùn)、精神神經(jīng)異常用藥第5、10、15天白細(xì)胞數(shù)>6、10、15容易出現(xiàn)處理別嘌呤醇、堿化尿液化療糾正DIC53ATRA綜合征高白細(xì)胞綜合征53ATRA綜合征高顱壓綜合征頭痛、嘔吐、頸抵抗、視乳頭水腫、CSF壓力升高CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白正常54ATRA綜合征高顱壓綜合征54砷劑疲勞感覺(jué)遲鈍輕度頭痛55砷劑疲勞55化療注意事項(xiàng)56化療注意事項(xiàng)56入院常規(guī)三大常規(guī)、血型、肝腎功能、血尿酸血常規(guī)、DC（周一、周四）尿