惡性黑色素瘤-病歷分享-課件

惡性黑色素瘤病歷分享2014.8.9-byRison惡性黑色素瘤病歷分享2014.8.9-byRison目錄病例分析疾病簡(jiǎn)介研究進(jìn)展目錄病例分析2病例分析病例分析3患者信息患者蘭××，男性，59歲，已婚；卡氏評(píng)分：80分。既往史：無(wú)特殊疾病史；家族史：否認(rèn)家族中腫瘤、傳染病及遺傳病史?；颊咝畔⒒颊咛m××，男性，59歲，已婚；卡氏評(píng)分：8042007.07因“右足跖趾關(guān)節(jié)處破潰，流膿，關(guān)節(jié)顯露”就診于福州某醫(yī)院普外科，行清創(chuàng)等對(duì)癥處理，未行病理活檢及進(jìn)一步治療。2012.11因上訴癥狀反復(fù)出現(xiàn)，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右足趾截肢術(shù)，術(shù)后未取病理。2014.03出現(xiàn)頭、面、背、腿部等全身多發(fā)黑色素痣，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，取右足腫物活檢術(shù)，標(biāo)本送檢艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所病理科，病理提示：（右足）惡性腫瘤。2014.04我院病理會(huì)診：診治過(guò)程2007.07診治過(guò)程5免疫組化免疫組化6黑色素痣及腫大淋巴結(jié)分布右腹股溝兩個(gè)腫大淋巴結(jié)（4×5cm，2×2cm

）右足趾黑色素痣分布黑色素痣分布黑色素痣及腫大淋巴結(jié)分布右腹股溝兩個(gè)腫大淋巴結(jié)右足趾黑色素痣7PET-CT示：右足拇指呈術(shù)后改變，呈高代謝，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，伴右側(cè)腹股溝區(qū)、右髂窩、右下肢皮下多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)頸后皮下（頸5平面）、左側(cè)腹壁皮下（腰3椎體上緣平面）、左大腿根部外后緣及左小腿上段前外側(cè)軟組織呈高代謝，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移.PET-CTRESULT原發(fā)病灶右側(cè)頸后右髂窩右下肢皮下右側(cè)腹股溝區(qū)PET-CT示：右足拇指呈術(shù)后改變，呈高代謝，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，8

診斷：1、惡性黑色素瘤（右足趾Ⅳ期）2、皮膚繼發(fā)惡性腫瘤3、淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤

病例資料病例資料9既往治療一覽表既往治療一覽表10惡性黑色素瘤？惡性黑色素瘤？惡性黑色素瘤：來(lái)源于黑色素細(xì)胞的高度惡性，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，對(duì)化療放療均不敏感的惡性腫瘤。多發(fā)于四肢末端、頭、頸部皮膚等，也可發(fā)生在軀干皮膚，少數(shù)于皮膚以外的黏膜部位，如直腸、肛門(mén)、食管和眼內(nèi)。Malignantmelanoma(MM)惡性黑色素瘤：來(lái)源于黑色素細(xì)胞的高度惡性，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，對(duì)12流行病學(xué)

中國(guó)07年國(guó)內(nèi)發(fā)病率0.46/10萬(wàn)，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.25/10萬(wàn)增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤；死亡率高，僅次于肺癌占第二位皮膚和粘膜黑色素瘤為中國(guó)黑色素瘤的主要亞型中國(guó)黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍分期、厚度為中國(guó)黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素，皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤中位年齡為45-50。流行病學(xué)中國(guó)07年國(guó)內(nèi)發(fā)病率0.46/10萬(wàn)，標(biāo)13臨床診斷臨床診斷14早期診斷皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結(jié)為“ABCDE法則”：A:非對(duì)稱(Asymmetry)，色素斑的一半與另一半看起來(lái)不對(duì)稱。B:邊緣不規(guī)則(Borderirregularity)，邊緣不整或有切跡、鋸齒等，不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形的輪廓。C:顏色改變(Colorvariation)，正常色素痣通常為單色，而黑色素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍(lán)、粉、黑甚至白色等多種不同顏色。D:直徑(Diameter)，色素斑直徑＞5～6mm或色素斑明顯長(zhǎng)大時(shí)要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑＞5mm的色素斑;直徑大于1cm的色素痣最好做活檢評(píng)估。E:隆起(Elevation)，一些早期的黑色素瘤整個(gè)瘤體會(huì)有輕微的隆起。--未病先防，即病防變?cè)缙谠\斷皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結(jié)為“ABCDE15臨床診斷病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。

S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。有條件者，可檢測(cè)相關(guān)的分子標(biāo)志物。臨床診斷病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn)16根據(jù)不同遺傳學(xué)特點(diǎn)---新的病理亞型分類

CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽(yáng)光損傷型；Non-CSD：非慢性陽(yáng)光損傷型根據(jù)不同遺傳學(xué)特點(diǎn)---新的病理亞型分類CurtinJA17特點(diǎn)中國(guó)黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴(kuò)增率約8%特點(diǎn)中國(guó)黑色素瘤基因突變情況182010年惡性黑色素瘤AJCC第7版分期(1)原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)灶無(wú)法評(píng)價(jià)T0無(wú)腫瘤證據(jù)Tis原位癌T1a厚度≤1.0mm，無(wú)潰瘍，有絲分裂率＜1/mm2T1b厚度≤1.0mm，有潰瘍，有絲分裂率≥1/mm2T2a1.01～2.0mm不伴潰瘍T2b1.01～2.0mm伴潰瘍T3a2.01～4.0mm不伴潰瘍T3b2.01～4.0mm伴潰瘍T4a＞4.0mm不伴潰瘍T4b＞4.0mm伴潰瘍2010年惡性黑色素瘤AJCC第7版分期(1)原發(fā)腫瘤19N淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)(N)Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)N0無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a隱性轉(zhuǎn)移(病理診斷)N1b顯性轉(zhuǎn)移(臨床診斷)N22～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a隱性轉(zhuǎn)移(病理診斷)N2b顯性轉(zhuǎn)移(臨床診斷)N2c非簇樣移行轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星灶(但無(wú)移行轉(zhuǎn)移)N3≥4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或簇樣轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)/移行轉(zhuǎn)移，或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)(N)20M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)價(jià)M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a皮膚、皮下組織，或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b肺轉(zhuǎn)移M1c其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移伴L(zhǎng)DH升高M(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移21CSCO臨床分期及診治流程CSCO臨床分期及診治流程22臨床分期臨床分期23診治流程診治流程24診治流程診治流程25診治流程診治流程26診治流程診治流程27治療治療28臨床治療原則盡早手術(shù)切除病變組織（根治性手術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)）配合化療、生物、物理、放療及中醫(yī)藥等綜合治療模式

臨床治療原則盡早手術(shù)切除病變組織（根治性手術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)29腫瘤內(nèi)科治療單純化療

-無(wú)明顯益處聯(lián)合化療免疫治療細(xì)胞因子治療過(guò)繼免疫治療免疫靶向治療疫苗靶向治療腫瘤內(nèi)科治療單純化療30化療化療31常用化療方案單藥DacarbazineTemozolomide聯(lián)合化療CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)常用化療方案單藥32DTICFDA最早批準(zhǔn)化療藥物客觀有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延長(zhǎng)總生存期毒副反應(yīng)：食欲下降、嚴(yán)重的惡心/嘔吐、骨髓抑制、流感樣癥狀常用劑量：

200mg/m2d1-5q3w或800-1000mg/m2d1q3w（CSCO）DTICFDA最早批準(zhǔn)化療藥物33TMZ&Fotemustine口服易吸收，毒副作用小，病人耐受性比較好能通過(guò)血腦屏障，可用于腦轉(zhuǎn)移

-NCCN推薦兩者均可作為轉(zhuǎn)移性MM的一線治療

TMZ在晚期MM的單藥有效率為15-20%與DTIC成為黑色素瘤化療的主要有效藥物常用劑量：TMZ：150mg/m2d1-5q4wFotemustine：100mg/m2d1q3wTMZ&Fotemustine34MM敏感的其他化療藥物鉑類：順鉑（單藥10-20%）20mg/m2d1-4或30mg/m2d1-3卡鉑（研究中，二線推薦）紫杉類：紫杉醇（單藥12-30%）250mg/m2q3w或90mg/m2qw多西紫杉醇（單藥5.7-16.7）100mg/m2q3w白蛋白結(jié)合型紫杉醇：260mg/m2d1q3w或100-150mg/m2d1qw長(zhǎng)春花堿MM敏感的其他化療藥物鉑類：35化療藥的地位（國(guó)內(nèi)）由于Ipi和Vemurafenib等尚未在國(guó)內(nèi)上市，化療藥物仍然是重要的治療手段。一線治療推薦DTIC單藥、替莫唑胺(TMZ)或TMZ/DTIC單藥為主的聯(lián)合治療(如聯(lián)合順鉑或福莫斯汀);二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案（2008NCCN）。長(zhǎng)期以來(lái)，DTIC是晚期黑色素瘤內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前其他化療藥物在總生存上均未超越DTIC?；熕幍牡匚唬▏?guó)內(nèi)）由于Ipi和Vemuraf36免疫治療免疫治療37免疫治療惡性黑色素細(xì)胞多具有特異性抗原，在患者血清中可查到自身腫瘤抗體存在有報(bào)道稱部分惡黑可有自發(fā)消退現(xiàn)象，提示本病與免疫有關(guān)免疫療法可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到殺滅殘余腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長(zhǎng)、防止腫瘤復(fù)發(fā)免疫逃逸、免疫耐受與黑色素瘤發(fā)病密切相關(guān)免疫治療惡性黑色素細(xì)胞多具有特異性抗原，在患者血清中可38細(xì)胞因子治療治療MM的細(xì)胞因子主要有IFN-2a/IL-2IFN-2a：1、目前為止，世界多個(gè)腫瘤中心及協(xié)作組分別進(jìn)行了低、中、高劑量干擾素的臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明可能僅高劑量干擾素對(duì)MM有效。2、高劑量的干擾素每周注射3次可使55%的病人有臨床療效以及50%的病人今后的1.5年病情無(wú)復(fù)發(fā)。IL-2：1、國(guó)外研究顯示高劑量白介素60-72Wiu/kg，靜脈注射1/8h,8-14次一周期,可獲得CR:6%，PR:16-20%細(xì)胞因子治療治療MM的細(xì)胞因子主要有IFN-2a/39過(guò)繼免疫療法過(guò)繼免疫治療研究最多的是:LAK(Lymphokineactivedkiller,淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞)腫瘤患者自體免疫細(xì)胞在體外經(jīng)大劑量IL-2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶消退，稱為L(zhǎng)AK美國(guó)六家醫(yī)療單位組織了對(duì)LAK/IL-2的臨床治療試驗(yàn)，結(jié)果顯示有效率9-35%TIL(Tumorinfiltratinglymphocyte,腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞)

TIL細(xì)胞是腫瘤組織分離出的淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2培養(yǎng)產(chǎn)生自體TIL加大劑量IL-2有效率達(dá)33%，皮下來(lái)源（49%）>淋巴結(jié)來(lái)源（17%）過(guò)繼免疫療法過(guò)繼免疫治療研究最多的是:40免疫靶向治療免疫調(diào)節(jié)性單克隆抗體治療包括：PD-1（Programmeddeath1，死亡因子1）激活后在淋巴細(xì)胞上表達(dá)的一種受體，參與系統(tǒng)抑制激活淋巴細(xì)胞的負(fù)調(diào)控，腫瘤利用此系統(tǒng)逃避宿主的免疫識(shí)別。Nivolumab(MDX-1106)Pembrolizumab(MK-3475)CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4)是T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體，對(duì)免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用。Ipilimumab(易普利單抗)Tremelimumab(曲美目單抗)免疫靶向治療免疫調(diào)節(jié)性單克隆抗體治療包括：412014ASCO新進(jìn)展：摘要LBA9000：抗PD-1單克隆抗體MK-3475治療411例黑素瘤患者的有效性和安全性研究。進(jìn)展期的不可切除的疾病ECOGPS0-1伊匹單抗治療過(guò)進(jìn)展的患者（Ipi-T)221例未接受過(guò)伊匹單抗治療的患者（Ipi-N)190例接受不同劑量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1單抗】。結(jié)果：ORR：Ipi-N組40%PFS:24WIpi-T組28%23W1年OS:69%這個(gè)藥物預(yù)期在美國(guó)能在今年下半年批準(zhǔn)。2014ASCO新進(jìn)展：摘要LBA9000：抗PD-1單克42摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1單抗）的I期臨床試驗(yàn)：Nivolumab未使用過(guò)Ipilimumab治療III/IV患者療效和安全性。這是一項(xiàng)PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究–62%的緩解超過(guò)24周，中位緩解持續(xù)期22.9個(gè)月–生存結(jié)果：2-yrOS:48%;3-yrOS:41%中位PFS達(dá)9.7個(gè)月2014ASCO新進(jìn)展：摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗P43摘要LBA9003：Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療BRAF突變的晚期黑素瘤患者的生存期、緩解時(shí)間和有效率的I期臨床研究在接收聯(lián)合治療的患者中有42%ORR和17%CRs和82%腫瘤的縮小最佳劑量治療過(guò)程中有62%存在3/4的不良反應(yīng):包括肝功酶異常，脂肪酶異常，淀粉酶異常，皮疹，結(jié)腸炎

BRAF狀態(tài),PD-L1的腫瘤染色與治療反應(yīng)無(wú)明顯的相關(guān)性患者的治療反應(yīng)與Nivolumab在啟動(dòng)之前的血漿伊匹單抗水平存在相關(guān)聯(lián)2014ASCO新進(jìn)展：摘要LBA9003：Ipilimumab聯(lián)合Nivoluma44摘要LBA9008：Ipilimumab（伊匹單抗）對(duì)比安慰劑治療根治性切除的Ⅲ期黑素瘤有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果安慰劑對(duì)于可切除的IIIa-c惡性黑色素瘤中位RFS:17mos，而伊匹單抗組為26mos(HR:0.75;P=.0013)所有的分期都有改善,不管是否初始有潰瘍,或者宏觀、微觀的淋巴結(jié)陽(yáng)性。Grade3/4不良反應(yīng)率:42%，52%Ipilimumab組退出治療。為了這些療效的取得，遭受了巨大不良反應(yīng)，這個(gè)是否值得？2014ASCO新進(jìn)展：摘要LBA9008：Ipilimumab（伊匹單抗）對(duì)比安45腫瘤疫苗通過(guò)患者體內(nèi)導(dǎo)入腫瘤抗原來(lái)激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。具有特異性高，效應(yīng)維持長(zhǎng)的特點(diǎn)。已成研究熱點(diǎn)之一。全細(xì)胞及細(xì)胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。。。--暫無(wú)生存益處數(shù)據(jù)--購(gòu)買(mǎi)不到--等待與其他藥物聯(lián)合的研究腫瘤疫苗通過(guò)患者體內(nèi)導(dǎo)入腫瘤抗原來(lái)激發(fā)患者的特異性抗腫46靶向治療靶向治療47靶向治療是未來(lái)的主要方向黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列