腦出血進(jìn)展與2010年指南解讀(白色)

腦出血研究進(jìn)展及2010年美國腦出血指南的解讀 ICH在評估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期,血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結(jié)果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結(jié)果分子標(biāo)志物進(jìn)一步明確在其病程的早期發(fā)生的事件最近ICH的研究主要集中在那些可以引起早期神經(jīng)性潰變并影響其遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的因素血腫的增長血腫周圍水腫帶的發(fā)展最終的組織損傷分子標(biāo)志物谷氨酸凝血酶細(xì)胞粘附分子-1白介素-1TNF-α分子標(biāo)志物與血腫周圍水腫帶相關(guān)一旦發(fā)生ICH，通常在3h以內(nèi)血腫周圍水腫帶的形成過程就已經(jīng)開始了，而在至少以后的72h會逐漸加重水腫帶形成機(jī)制Phase1Phase2Phase3血清釋出血塊退縮（<2d）凝血酶生成引發(fā)凝血連鎖反應(yīng)的激活（>3d）紅細(xì)胞裂解血紅蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)損害實驗室和人體的實驗中都發(fā)現(xiàn)給予凝血酶抑制劑后可以減少血腫周圍水腫帶的形成凝血酶關(guān)鍵角色凝血酶在血腫周圍組織中的毒性作用是由炎癥反應(yīng)、細(xì)胞毒性作用和血腦屏障的破壞介導(dǎo)高水平血清谷氨酸則和ICH后不良的神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)只有TNF-α水平和水腫帶體積有著獨立的相關(guān)性分子標(biāo)志物也許糖水平與MMP-9濃度之間的關(guān)系可以解釋為什么高血糖癥會與動靜溶栓后出現(xiàn)癥狀性ICH的高風(fēng)險聯(lián)系在一起分子標(biāo)志物與ICH并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸相關(guān)在使用靜脈內(nèi)tPA治療的患者中MMP-9基礎(chǔ)水平的抬升可以獨立的作為ICH的預(yù)警器MMPs，尤其是MMP-9，在急性缺血性卒中使用tPA后可能發(fā)生的出血并發(fā)癥中起到一定的作用此類酶中的MMP-9在血清中的水平與ICH發(fā)生后水腫的最初體積及后來的進(jìn)一步增大有關(guān)血漿中的細(xì)胞纖維連接蛋白水平的升高可能提示有內(nèi)皮損傷，而后者也是使用tPA治療后增加出血并發(fā)癥的可能機(jī)制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類鋅依賴的蛋白水解酶，可以降解內(nèi)皮基底層細(xì)胞纖維連接蛋白被認(rèn)為是血管內(nèi)皮中的一種糖蛋白分子標(biāo)志物 ICH在評估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期,血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結(jié)果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結(jié)果

ICH有關(guān)的獨立危險因素慢性動脈高壓酗酒抗凝治療危險因素危險因素功能恢復(fù)不良的獨立危險因素在ICH的危險因素中患者年齡患者在ICH發(fā)生前攝入酒精的總量超早期血腫周圍病灶性質(zhì)腦出血后1-4h內(nèi)頭顱CT顯示2/3的患者顯示血腫周圍的低密度病灶

超早期MRI超早期血腫周圍病灶性質(zhì)血凝塊血清成分析出液對于在超早期行微創(chuàng)手術(shù)治療的重要意義可在第一時間確定病灶性質(zhì)血腫擴(kuò)大新觀念以往的觀點認(rèn)為：腦出血以后，由于顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫會使出血在數(shù)分鐘內(nèi)很快停止出血后第一天所發(fā)生的神經(jīng)癥狀惡化主要是由于血腫周圍腦組織的水腫和壓迫因此，傳統(tǒng)治療不主張使用止血劑近年來的研究表明：腦出血早起血腫擴(kuò)大并不少見約1／3病例由于繼續(xù)出血或者再出血，會在癥狀出現(xiàn)后的最初幾個小時內(nèi)發(fā)生血腫繼續(xù)擴(kuò)大，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化所以，以阻止再出血為目標(biāo)的治療可能會有很好的臨床效果前瞻性和回顧性的研究表明：出血3小時之內(nèi)血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為18－38％并與神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化高度相關(guān)Brott等前瞻性研究腦出血3小時之內(nèi)，有38％復(fù)查CT后看到血腫體積增大了33％其中2／3發(fā)生在出血后1小時內(nèi)回顧性研究血腫擴(kuò)大發(fā)生在6小時之內(nèi)相對常見，6小時之后顯著降低。血腫擴(kuò)大新觀念繼發(fā)血腫擴(kuò)大進(jìn)一步的CTA血管造影技術(shù)通過造影劑滲透進(jìn)血腫已經(jīng)證實活動性出血能夠在癥狀出現(xiàn)后持續(xù)數(shù)小時在Murai等[12]和Becker等[13]發(fā)表的兩項研究中，平均6小時內(nèi)掃描的病例中分別有30％和46％的病人發(fā)生造影劑外滲，且越早掃描越容易發(fā)現(xiàn)，并且造影劑外滲與死亡率增加和繼發(fā)血腫擴(kuò)大均有關(guān)血腫擴(kuò)大的重要原因之一血腫擴(kuò)大的重要原因與發(fā)生時間等總之,機(jī)制不清、多根小動脈出血血壓增高甘露醇不當(dāng)使用血腫形態(tài)不規(guī)則抗凝劑與抗血小板藥物顱內(nèi)出血者的既往史入院時患者臨床表現(xiàn)凝血功能障礙,其他相關(guān)生物學(xué)分子標(biāo)記物6.5小時2小時

繼發(fā)血腫擴(kuò)大類似的相關(guān)報道雖然在具體數(shù)值上有一些差異，但均一致認(rèn)為腦出血后血腫擴(kuò)大較為常見，腦出血后血腫擴(kuò)大是神經(jīng)癥狀加重和預(yù)后不良的重要原因，發(fā)病后6小時內(nèi)為血腫擴(kuò)大的高發(fā)期，尤其在最初的幾個小時內(nèi).6小時以內(nèi)最多,6-24小時內(nèi)少數(shù),24小時后少見,活動性出血是導(dǎo)致血腫擴(kuò)大主要的原因。STICH而最新的一項國際外科手術(shù)治療腦出血小組在2005年的研究報告STICH[16]指出：超早期手術(shù)治療再出血的風(fēng)險性大，治療好轉(zhuǎn)率為26％，并不比傳統(tǒng)保守治療（治療好轉(zhuǎn)率為24％）更為有效，手術(shù)治療效果尚存在爭議，不值得推廣腦微出血(MRI梯度回波序列廣泛應(yīng)用)在不同人群中腦微出血的例子（GEMRI序列）A在顳葉和枕葉處有多個微出血灶的CAA病人

B在丘腦和皮質(zhì)－皮質(zhì)下結(jié)合處有多個微出血灶的CADASIL病人

C在深部結(jié)構(gòu)及皮質(zhì)－皮質(zhì)下結(jié)合處有微出血的

長期高血壓病史的病人。腦微出血腦微出血大腦微出血(總結(jié))大腦微出血的發(fā)生在人群中是不一樣的，發(fā)生率在健康人群中是最低的，缺血性卒中中等，在出血的情況下發(fā)生率最高。大腦微出血MRI上發(fā)現(xiàn)的微出血不再被認(rèn)為是偶然的，腦微出血是潛在的小血管病變的征象。應(yīng)在所有微出血的患者中:尋找相關(guān)的可變的危險因素最引人注目的則是未控制的高血壓。大腦微出血在有微出血證據(jù)的腦葉ICH患者中:其出血如限于腦葉區(qū)，就能可靠的診斷為可能CAA。在這些患者中，再發(fā)ICH和功能損害的最重要的危險因素是腦微出血灶的數(shù)目。大腦微出血抗凝可能提高這些患者再發(fā)ICH的風(fēng)險，因此盡可能的避免。相反地，在這種情況下，基于回顧數(shù)據(jù)的決策分析模型中提示了抗血小板治療引起出血的風(fēng)險可能不顯著或非常低治療決策應(yīng)權(quán)衡于患者缺血性的風(fēng)險和血栓性疾病。大腦微出血然而，在其他人群中，還需要進(jìn)一步的研究來確定腦微出血的風(fēng)險特別是健康年長人群，深部ICH的幸存者，缺血性卒中的患者?；诟邎鯩RI的新的成像方法可大規(guī)模的用于臨床，檢測腦微出血的敏感度也可得到提高。 ICH在評估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期,血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結(jié)果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結(jié)果計算機(jī)斷層掃描技術(shù)接下來2項研究1989

另外幾個小樣本隨機(jī)研究以后國際STICH研究

大型前瞻性隨機(jī)20051961自發(fā)性幕上ICH

前瞻性隨機(jī)對照研究陰性其結(jié)果均不能說明以手術(shù)治療基底節(jié)區(qū)的血腫可以改善患者的恢復(fù)國際STICH研究結(jié)果使用與預(yù)后有關(guān)的結(jié)局評估的方法503早期手術(shù)組530初期保守治療組1033名患者來自于27個國家83個中心平均手術(shù)時間是30h[25-75％的范圍是16-49h]各組的轉(zhuǎn)歸則由不同的轉(zhuǎn)歸閾值來評估預(yù)后差GCS評分血腫體積患者年齡預(yù)后分?jǐn)?shù)預(yù)后好國際STICH研究結(jié)果在隨機(jī)選擇外科手術(shù)的患者中有26％有好的結(jié)局，而相應(yīng)的選保守治療的是24％2STICH無法確定早期手術(shù)治療（隨機(jī)定為24小時）對于自發(fā)性幕上ICH的結(jié)局是有利的3133從STICH的所有結(jié)果看并不是全部的ICH病人施行手術(shù)都是無用的STICH排除了那些被主管的神經(jīng)外科醫(yī)生認(rèn)為需要早期手術(shù)清除血腫的病人國際STICH研究結(jié)果在特定的亞組分析中則顯示對于位置表淺（距皮層表面≤1cm）腦葉血腫手術(shù)治療可能具有優(yōu)勢國際STICH研究結(jié)果沒有實施手術(shù)，那么整體的手術(shù)治療皮質(zhì)下血腫益處可能會更為顯著初期保守治療組臨床情況明顯惡化原因140個患者（占26％）做了手術(shù)在出血后很快做了手術(shù)后，是否情況就將不會惡化STICH的結(jié)果沒有顯著的改變現(xiàn)狀皮層下或小腦的血腫直徑≥3cm意識障礙殼核的ICH＋GCS在7-12分基底節(jié)或丘腦＋GCS≤8國際STICH研究結(jié)果 ICH在評估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期,血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結(jié)果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結(jié)果rFVIIa在腦出血

超早期治療研究中的進(jìn)展腦出血超早期血腫擴(kuò)大

藥物止血治療的價值rFVIIa的概述肝臟合成，406個氨基酸維生素K依賴的單鏈糖蛋白酶原生理濃度低，僅為200?400ng/mL體內(nèi)作為外源性凝血途徑的啟動因子相對分子量大,約為50,000kDa血漿中的半衰期約為2-3小時VIIaNOVO-FVIIa:作用機(jī)理組織因子-呈遞細(xì)胞VaTFXaVIIaIIa血小板XaVaIIIIaXXaIIIIaXII纖維蛋白原纖維蛋白IIaIIaPlatelet活化的血小板腦出血超早期血腫擴(kuò)大以往的觀點不主張使用止血劑顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫血腫周圍腦組織的水腫和壓迫

現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)

1／3病例繼續(xù)出血或者再出血最初幾個小時內(nèi)（6h）血腫繼續(xù)擴(kuò)大伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化因此，以阻止再繼續(xù)出血為目標(biāo)的治療可能有很好的臨床效果。

國際外科手術(shù)治療腦出血小組（STICH）在2005年的研究報告：手術(shù)治療效果尚存在爭議

超早期手術(shù)治療再出血的風(fēng)險性大手術(shù)治療好轉(zhuǎn)率為26％傳統(tǒng)保守治療為24％

采用藥物超早期止血治療具有更加獨特的地位和治療價值STICH國際上大型臨床試驗：（一）2001．8～2002．10Mayer

etc.目的：判斷rFVIIa在腦出血早期治療的安全性和可行性對象：7個國家14個研究中心，納入48例腦出血病例性質(zhì)：小型II期臨床試驗（多中心隨機(jī)對照雙盲）方法：3小時內(nèi)分別接受安慰劑和rFVIIa（10、20、40、80、120、160μg/kg）治療

結(jié)果：觀察不同劑量副反應(yīng)的發(fā)生頻率

試驗結(jié)果：

從10到160μg/kg劑量范圍內(nèi)rFVIIa都是安全的。國際上大型臨床試驗：（二）2002．8～2004．3Mayer

etc.目的：驗證并評估不同劑量rFVIIa在腦出血早期減輕血腫擴(kuò)大的作用對象：20個國家73所醫(yī)院，納入399例腦出血病例性質(zhì)：大型IIb期臨床試驗（多中心雙盲安慰劑對照）方法：4小時之內(nèi)分別接受安慰劑或者rFVIIa（40、80和160μg/kg），分析24小時血腫增加的平均百分?jǐn)?shù)。

試驗結(jié)果：血腫體積相對減少了52％，總病變體積平均減少11ml，劑量依賴關(guān)系也十分顯著，3個月后總死亡率相對降低38％

應(yīng)監(jiān)測血糖，且建議維持血糖正常。（ⅠC）沒有證據(jù)表明治療發(fā)熱與預(yù)后的關(guān)系.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152GlucoseTemperatureNew

recommendation抽搐的患者應(yīng)該應(yīng)用抗癲癇藥物（ⅠA）持續(xù)EEG監(jiān)測可能被用于精神憂郁超過腦損傷程度的ICH患者（ⅡaB）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugs精神狀態(tài)改變且EEG捕捉到癲癇樣放電的患者可應(yīng)用抗癲癇藥物（ⅠC）

不建議預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物（ⅢB）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugsNew

recommendation★系統(tǒng)性應(yīng)用離子螯合劑去鐵敏可以改善ICH誘發(fā)的改變?！锶ヨF敏還可激動其他的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

目前的證據(jù)尚不足以給出任何推薦意見

Iron(電解質(zhì))Procedures/Surgery(手術(shù))ICH患者GCS評分小于或等于8

出現(xiàn)小腦幕疝的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重IVH，腦積水建議在腦血流自動調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上保持腦灌注壓在50-70mmHg（ⅡbC）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152ICPMonitoringandTreatmentNew

recommendation意識水平下降的腦積水患者可行腦室引流。（Ⅱa，B）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152Newrecommendation中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152

盡管腦室內(nèi)應(yīng)用r-tPA看起來并發(fā)癥發(fā)生率不高，但是這種治療方法的有效性和安全性仍處于研究階段。（ⅡbB）Intraventricularhemorrhage(IVH)Newrecommendation

123對于大多數(shù)ICH患者而言，手術(shù)的作用尚不確定。（Ⅱb,C）

(Newrecommendation)腦葉出血超過30ml且血腫距皮層表面1cm以內(nèi)者，可考慮開顱清除幕上血腫。（Ⅱb,B）

中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152Clotremoval小腦出血伴神經(jīng)功能惡化、腦干受壓和/或腦室梗阻致腦積水者應(yīng)盡快手術(shù)清除血腫。（ⅠB）。不推薦以腦室引流作為該組患者的初始治療。（Ⅲ,C）

(Newrecommendation)45早期開顱清除血腫可能增加再出血的風(fēng)險，從而產(chǎn)生負(fù)面作用。（Ⅲ，B）

中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152把立體定向設(shè)備或內(nèi)鏡單用，或與溶栓藥物聯(lián)用，以微創(chuàng)的方式清除血腫，其效果尚不確定，目前正處于研究階段。（Ⅱb，B）

(Newrecommendation)OutcomePrediction(預(yù)后的預(yù)測)GCS和NIHSSDNR和放棄技術(shù)支持年齡血腫體積合并IVH及IVH量位置預(yù)后早期積極治療以及最早從第二天開始DNR可能是正確的（ⅡaB）。先前存在DNR的患者不在此列PreventionofrecurrentICH(ICH復(fù)發(fā)的預(yù)防)riskofrecurrentICH（IIa，B）Newrecommendation初發(fā)ICH的出血部位

12高齡3口服抗凝藥物4載脂蛋