徐兵河乳腺癌綜合治療進(jìn)展

乳腺癌綜合治療進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐兵河自從二十世紀(jì)九十年代以來(lái)全球范圍內(nèi)乳腺癌的死亡率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)目前普遍認(rèn)為除了早期診斷以外綜合治療是使乳腺癌死亡率下降的重要原因之綜。1 療1療生Bonadonna率先于二十世紀(jì)七十年代開(kāi)展乳腺癌的輔助化療，所選擇的方案是CMF[1]在5（BJ訪0高0上[2]；同時(shí)，柳葉刀雜志（Lancet）發(fā)表了Mayor對(duì)194組隨機(jī)研究共145000早期乳腺癌的患者資料的薈萃分析，表明化療和內(nèi)分泌治療均能使死于乳腺癌的機(jī)率在15年時(shí)降低一半；六個(gè)月的以蒽環(huán)類為主的化療可以使診斷時(shí)50歲以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38％，診斷時(shí)在50－69歲的病人降低20％左右。含紫杉醇方案能進(jìn)一步降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)率和死亡率CALGB9344試驗(yàn)結(jié)在C方低17％與18％[3]。NSABPB-28試驗(yàn)果顯，單用AC方案比，AC加紫醇能復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低17％（風(fēng)險(xiǎn)比為0.8，=0.008）[4]。BCIRG001(BreastCancerlhp)是有關(guān)多西他賽的臨床試驗(yàn)[5]，結(jié)果顯示，含多西他賽的C的4和5（S為80％與75％，而C為71％與6％C人4和5年總生存率（OS）分別為89％與87％，C為5與1類。1臨驗(yàn)改變了傳統(tǒng)的點(diǎn)[6]。CALG1研究比較了劑量密集與常化療輔助療乳腺癌的療在準(zhǔn)AC方案中加入紫杉醇時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的3周給藥方法相比2周劑量密集案患者的DFS（風(fēng)險(xiǎn)比＝0.74，＝00072）與OS（風(fēng)險(xiǎn)比＝0.69,P=0.014）顯著提高，4年DFS和OS分別為75%比82%與90%比92%，復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低26%(＝0.010)與31%(=0.013)而每3周同時(shí)給藥與序貫給藥方案患者的DFS和OS無(wú)顯著差異。研究結(jié)果表明含紫杉醇的2周劑量密度方案的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的3周方案。傳統(tǒng)上乳腺癌的輔助化療一般依據(jù)受體和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況而定對(duì)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者一般應(yīng)考慮術(shù)后輔助化療而對(duì)淋巴結(jié)陰性的患者則選擇具有高危復(fù)發(fā)因素的患者進(jìn)行化療內(nèi)分泌治療的選擇則依據(jù)受體狀態(tài)只要受體陽(yáng)性的患者，均應(yīng)考慮術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。在2006年美國(guó)合癥（NCCN）乳腺癌輔助治療指南上，有關(guān)乳腺癌輔助化療發(fā)生了重大變化，強(qiáng)調(diào)了HER-2狀態(tài)在輔助療選擇的重要用。對(duì)HER-2陽(yáng)性的患者，術(shù)后輔治療，應(yīng)考選擇含妥珠單的聯(lián)合方案。最近新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表兩篇研究論文。一篇是Piccart-Gebhart報(bào)道的】HER（nAdt果【7A試驗(yàn)是乳腺癌國(guó)際（Breast】IntrntinalGoupG心II對(duì)HER-2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，在完成局部治療和最低4個(gè)周期化療后，隨機(jī)分為3組：第一組接受曲妥珠單抗治療2年（1694例，第二組接受曲妥珠單抗治療1年（1694例，第3組觀（13例。報(bào)了1年治組組的結(jié)中訪1年，共有347個(gè)事件數(shù)，其中，治療組127個(gè)，觀察組220比（P<0.001組DS為84尚組9組7有%臟。是NSABPB-31（NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject】tral-3和N98（ohCnalaeretetGrup的臨床試驗(yàn)結(jié)果【8?！恐饕容^A柔＋胺4周用（醇4加療2至5年3月5日，共有394個(gè)事件數(shù)。其中，治療組133個(gè)、對(duì)照組261個(gè)（比0.8，P<0.001。在3年時(shí)組S的為12％低3（P＝0.51和N1試驗(yàn)中I～V度充血性心衰或死于心臟病的病例數(shù)分別為4.1與2.9。以上臨床試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明2腺降6～2降3為HER-2陽(yáng)性的期乳腺患者提了一種效的治選擇藥它有能改寫(xiě)腺癌治應(yīng)從BB-31和N9831試驗(yàn)中可以看出序貫用藥的心臟毒性發(fā)生率較低但不能排除聯(lián)合用藥的療效可能更好。不難看出，乳腺癌的輔助化療，已經(jīng)從20世紀(jì)70年代CMF方案到80年代的蒽環(huán)類和90年代的紫杉類藥物發(fā)展到近年來(lái)生物治療與化療的聯(lián)合應(yīng)用，從常規(guī)用藥到密集化療這些研究進(jìn)展使乳腺癌的輔助化療取得了令人觸目的療[效，大大提高了早期可手術(shù)乳腺癌患者的生存率1-3]。[12 輔內(nèi)泌療他莫昔芬（TAM）是輔助治療應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物。第一個(gè)證實(shí)TAM輔助治療能提高患者生存率的試驗(yàn)由O（x t lOrgain于3表[1]0余淋巴結(jié)性或陰性者在術(shù)后機(jī)分為觀察組及TAM治療組（每日20mg，共2年，中位訪66個(gè)月，結(jié)果表，與對(duì)照組相，TAM能使復(fù)發(fā)率和死亡分別降低36%與29%。EBCTG[10]于1998年發(fā)表了55組共37000結(jié)服TM5年的10年DS和OS，低12%與19及19%與56%（P值均＜1服TM2年于1，5年于2年。NSAP-4試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了口服TAM能提高ER陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性患者的療效治療組和對(duì)照組患者的4年DFS分別為83與77（＜0.00001而NATO試驗(yàn)則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時(shí)間EBCTCG已經(jīng)證實(shí)5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14試驗(yàn)中，對(duì)無(wú)病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽(yáng)性患者再隨機(jī)分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年結(jié)果顯示服TM并未增加療效然而尚缺乏淋巴結(jié)陽(yáng)性患者使用TAM5年以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但目前一般認(rèn)為T(mén)AM的最佳給藥時(shí)間是連用5年。然而長(zhǎng)期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險(xiǎn)性。近年來(lái)，新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果對(duì)TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。ATAC(Arimidex，TamoxifenAloneorinCombination試驗(yàn)[11]是目前有正式乳驗(yàn)組96例那曲唑與TAM用于效訪68個(gè)與TM相曲唑（數(shù)55個(gè)，TM組61個(gè)，P＝01）（2比8P＝5（4比5P＝4（5比9，1。7。7經(jīng)服M5服間24癌為5與132例4年無(wú)病生存率分別為9％與8（p=0.00007這一結(jié)果表明在給予標(biāo)準(zhǔn)M療5唑5。組（BG1-98試驗(yàn)[12]是關(guān)于曲唑?yàn)榻?jīng)后期腺癌助治療與M的II臨試，組患者808為4組：A組M；B；C組M2唑3；D唑2貫M3過(guò)6比M低9（1。IS03（IntergroupExemestaneStudy031試驗(yàn)【13】共納入4742例絕經(jīng)后受體陽(yáng)的腺患，手后用2～3服2g機(jī)（2服g（0受M療2～3訪6和M事件（部復(fù)或處轉(zhuǎn)、側(cè)乳癌死亡分為183與266。與M相依坦未正風(fēng)為06P00)，分后3年了32％為%與86.8%，總生存率上沒(méi)有顯著差異。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果目前芳香化酶抑制劑已成為乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。關(guān)于戈舍瑞林輔助臨床試驗(yàn)，迄今有ZEBRA(zoladeybreastcancerresearchassociation等5組結(jié)果顯示:①對(duì)ER陽(yáng)性患者,戈舍瑞林與CMF方案的療效(DFS加M用CF③F瑞加M于F。④CAF與CAF加戈舍瑞林相比,趨勢(shì)顯示后者更有,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差P=.0。1.3 新輔助療Huceon等報(bào)道了Abeden試驗(yàn)的5年隨訪果。擇腫塊局晚期（T34或N2予CAP胺10gm2素5m/m2堿1m2龍g用54效（CR或PR，隨分接受CAP或多西紫杉醇10gm2）各4周期，（10m/m2療4組25成了8中2（6在4期P（PR或CR隨后有50例接受了4周期CAP47例接受了4周期多西他賽治療。兩組臨床有效率分別為94％與66（p0.01理C（R為4與6％（p=0.04，提示接受進(jìn)一步多西他賽治療能夠獲得更好的效果。在中位隨訪65個(gè)月時(shí)兩組存率別為93％與7％（p=.04）,別有12例和4例死亡該試證實(shí)在術(shù)前療方中加用西他能增加pCR這是第一個(gè)證實(shí)含有多西他賽的術(shù)前化療方案能夠顯著提高5年生存率。1.4個(gè)體化治療輔助內(nèi)分泌治療是個(gè)體化或稱量體裁衣輔助治療的最好范例多年來(lái)的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)只有激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者采用輔助內(nèi)分泌治療才能取得較好療效。臨床上，雌激素受體（ER、芳香化酶、黃體生成素釋放激素（LHR）受體是內(nèi)分泌治療的常用靶點(diǎn)。個(gè)體化輔助化療的研究尚處于探索之中一般認(rèn)為淋巴結(jié)陽(yáng)性患者從輔助化療中的受益大于陰性患者，1～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者采用多西他賽聯(lián)合方案的療效優(yōu)于FAC方案；而ER陰性比陽(yáng)性患者從輔助化療中獲益更多。奧地利學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TAM對(duì)ER陽(yáng)性細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用需要p27參與，p27KIP1功能缺失可能與TAM耐藥關(guān)因，p27水平可為助分治療療效預(yù)指外作發(fā)現(xiàn)TAM治療敗與P-P8密切相所在復(fù)發(fā)時(shí)ER和Her2陽(yáng)性腫均有P-P8表達(dá)上基以結(jié)學(xué)認(rèn)，對(duì)于Her2陽(yáng)性患內(nèi)泌療合抗Her2治療能今研的個(gè)向。另外，許多研究人員對(duì)環(huán)氧合酶(COX-2)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p27KI1DNA修復(fù)基因多態(tài)性對(duì)化療敏感性及患者預(yù)后的影響進(jìn)行了研究。近年來(lái)應(yīng)用微陣列技術(shù)分析乳腺癌分子異質(zhì)性以及指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療受到了廣泛關(guān)注，但仍未臨床常規(guī)應(yīng)Pro等首次報(bào)道了臨床ER陽(yáng)性與陰性乳腺癌基因表達(dá)譜的差andeVijve等【14】發(fā)現(xiàn)70個(gè)基因與既未接受全身療淋結(jié)陰乳癌預(yù)相關(guān)者為用標(biāo)譜使接輔助化的者率降低30％，從而免度療。2 手術(shù)療手術(shù)圍小保乳術(shù)多多個(gè)期床驗(yàn)已證保手與乳房切除療相.n的Chan報(bào)道了362例乳腺癌采用新輔助乳的隨間65（0－0結(jié)，5（R（R轉(zhuǎn)為14和6％床N2和N3腫徑>2m、多灶性殘存腫瘤、脈管瘤栓是R和R目的。3 療，趨過(guò)5cm或窩淋超過(guò)4個(gè)，術(shù)療些果部房（PB）與常規(guī)放療效果相似i道9例早行，床行照方質(zhì)射訪65個(gè)月復(fù)發(fā)2例，側(cè)乳乳癌3例。累積局部復(fù)發(fā)率為1％。配對(duì)分析顯示PI與全乳照（1（p=o.65受PBI治療患者的美容效果達(dá)到好和極好者為98％。另外許多學(xué)者對(duì)術(shù)中放療調(diào)強(qiáng)放療進(jìn)行了研究這些研究結(jié)果對(duì)傳統(tǒng)的術(shù)后放療提出了挑戰(zhàn)，但對(duì)其療效的評(píng)價(jià)仍需要前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。4小結(jié)綜上所述，綜合治療是乳腺癌的治療方向。將手術(shù)、放療、化療、生物治療等有機(jī)地進(jìn)行綜合對(duì)每個(gè)患者制訂“量體裁“式的個(gè)體化方案進(jìn)行治療將有助于提高乳腺癌的治療效果。【參考文獻(xiàn)】[1]徐兵河.改變?nèi)橄侔┡R床實(shí)踐的重要臨床試驗(yàn)的回顧與評(píng)述.中國(guó)癌癥雜志200，1（5：40－412.[2]BonadonnaG,MoliterniA,ZambettiM,etal.30years’followupofrandomizedstudiesofadjuvantCFineleetae:ortstudy.BJ,0,3:-0[]n,yA,i,t.pdsmaglpaclitaxelbutnotfromescalatingdoxorubicindosenntynrsheyt.Jn,,.]s,BryantJ,LemberskyBC,etal.paclitaxel(T)followingdoxorubicin/cyclophosphamide(AC)asadjuvantchemotherapyfornode-positivebreastcancer:ResultsfromNSABPB-28.ProcAmSocClinOncol,2003,22:12A(Abstr12).]c,z,n,t.eⅢlgC,,)hC,,)neadjuvanttreatmentofnodepositivebreastcancer(BC)patients:interimanalysisoftheBCIRG001study.ProcAmSocClinOncol,2002,21:36a(Abstr141).[6]CitronML,BerryDA,CirrincioneC,etal.Randomizedtrialofdose-denseversusconventionallyscheduledandsequentialversusconcurrentcombinationchemotherapyaspostoperativeadjuvanttreatmentofnode-positiveprimarybreastcancer;firstreportofintergrouptrailC9741/CancerandleukemiaGroupBtrial9741.JClinoncol,2003,21(8):1431-1439.[] PicartGebartMJ,ProtcerM,Leylad-onsB,etal.bafteradjuvantchmtepyinHER-oivebet.NewEnglJMed,200,35(16:160-172.[8]RoondEH,PerezEA,BryatJ,etal.TbpsadjuvantcheothrapforoperableHER2-positivebrat.NewEglJMed,200,35(16:163-184.[9]徐兵河.乳腺癌內(nèi)分泌治療的策略與評(píng)價(jià).中華腫瘤雜志,2003,