新生兒圍產(chǎn)期顱內(nèi)出血的多中心臨床研究

新生兒圍產(chǎn)期顱內(nèi)出血的多中心臨床研究

隨著醫(yī)學(xué)研究和技術(shù)的發(fā)展，各種臨床醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用也得到了創(chuàng)新、改革和深化。在循證醫(yī)學(xué)模式的推動(dòng)下,臨床診療技術(shù)的應(yīng)用及其效果的確定已經(jīng)不再單純停留在對(duì)某一醫(yī)療中心、某幾個(gè)、幾十個(gè)甚至幾百個(gè)病例應(yīng)用療效的評(píng)估結(jié)果之上,而是通過由多中心、隨機(jī)和以盲法為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn),或?qū)υS多單中心樣本的技術(shù)和藥物應(yīng)用結(jié)果進(jìn)行多項(xiàng)研究的合成性綜合分析(metaanalysis,即“薈萃分析”),來確定該項(xiàng)技術(shù)或方法應(yīng)用的療效和價(jià)值;其中新生兒學(xué)科是這種多中心臨床試驗(yàn)與薈萃分析最為活躍與結(jié)果最多的領(lǐng)域之一。本講座試圖綜合這些結(jié)果,利用較新的多中心臨床資料和國際循證醫(yī)學(xué)資料庫(Cochranedatabase)中的薈萃分析資料,以及目前對(duì)有關(guān)技術(shù)應(yīng)用的一些基礎(chǔ)研究結(jié)果,對(duì)當(dāng)前新生兒疾病診治中的技術(shù)熱點(diǎn)加以探討,以充實(shí)和更新廣大讀者在這些技術(shù)應(yīng)用療效上的理念?？够煅幎拘栽囼?yàn)圍產(chǎn)期顱內(nèi)出血(ICH)一直是新生兒特別是早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重疾病,重者不僅可引起不同程度顱腦損害如腦積水、皮質(zhì)軟化、癲和智能障礙等,也是引起圍產(chǎn)期新生兒死亡的重要疾病。幾十年來圍產(chǎn)學(xué)界一直致力于對(duì)ICH的防治,采取了種種預(yù)防和干預(yù)措施,但I(xiàn)CH發(fā)病率的下降至今仍不明顯,其原因是目前的種種預(yù)防和干預(yù)措施的效果不很顯著。幾十年來,應(yīng)用不同藥物對(duì)早產(chǎn)兒ICH進(jìn)行預(yù)防,似乎已成為一些國家和我國許多地區(qū)的一種通行實(shí)踐。自80年代起首先在美國和歐洲一些國家,應(yīng)用苯巴比妥對(duì)出生后早產(chǎn)兒進(jìn)行ICH特別是腦室內(nèi)出血(IVH)的預(yù)防。從80年代初、中期至90年代,不斷有國內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于降低ICH發(fā)病的療效報(bào)告,這些報(bào)告絕大多數(shù)是由單個(gè)醫(yī)療中心所完成的。事實(shí)上早期的報(bào)告對(duì)療效肯定的多,后期的報(bào)告對(duì)療效肯定的少。在循證醫(yī)學(xué)的模式發(fā)展以后,人們對(duì)應(yīng)用苯巴比妥預(yù)防ICH療效的多中心大樣本和薈萃分析逐漸增多,因而對(duì)其療效也有了更接近客觀真實(shí)的評(píng)估。其中為國際圍產(chǎn)學(xué)界所普遍接受的為新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEnglandJournalofMedicine)1997年所發(fā)表的美國多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果,該試驗(yàn)共有10個(gè)圍產(chǎn)中心參加,總共包含了4500多例產(chǎn)婦,其中600多例因24h內(nèi)早產(chǎn)分娩而分別被隨機(jī)應(yīng)用苯巴比妥或安慰劑的臨床試驗(yàn),在分娩后應(yīng)用雙盲法對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行頭顱B超檢查,結(jié)果顯示產(chǎn)前應(yīng)用苯巴比妥并沒有減少早產(chǎn)兒ICH的發(fā)生。該試驗(yàn)為一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)模式的隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn),而且是一種標(biāo)準(zhǔn)的雙盲和前瞻性研究,因?yàn)樵撛囼?yàn)為嬰兒出生前24h內(nèi)先獲得試驗(yàn)藥物因而祛除了出生前后可能的摻雜因素,因而結(jié)果較為可靠。同樣,越來越多的薈萃分析也得出結(jié)論,對(duì)生后早產(chǎn)兒應(yīng)用苯巴比妥預(yù)防ICH無明顯療效,也不值得繼續(xù)推薦在臨床上使用。應(yīng)用苯巴比妥后可能導(dǎo)致出生時(shí)Apgar評(píng)分的下降,并且對(duì)直至2歲時(shí)的智能發(fā)育結(jié)果不利。那么究竟有沒有什么方法可以預(yù)防早產(chǎn)兒的ICH呢?除了盡量減少對(duì)早產(chǎn)兒的各種操作(notouchmethod)和盡量保持液體容量平衡、維持穩(wěn)定血壓等做法之外,目前沒有一種公認(rèn)和普遍接受的做法。當(dāng)然,也有許多新的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前有薈萃分析報(bào)告靜脈應(yīng)用消炎痛(indomethacin)可以降低IVH的程度,特別是減少4度IVH的發(fā)生(相對(duì)危險(xiǎn)度RR=0.66,95%可信限CI=0.53~0.82),但不能完全降低ICH的發(fā)生率;另一項(xiàng)薈萃分析則顯示,對(duì)即將早產(chǎn)的母親應(yīng)用VitK可部分減少各種程度IVH的發(fā)生(RR=0.82,95%CI=0.45~1.25),盡管這種顯著性不很明顯。對(duì)于IVH發(fā)生后的干預(yù),重點(diǎn)是促進(jìn)出血的吸收和防止腦室擴(kuò)大甚至發(fā)生腦積水。因?yàn)槟X室內(nèi)直接穿刺直接放液易造成感染,因而這種做法已普遍終止。其中間方法是在硬腦膜下放置連通腦室的引流———儲(chǔ)液囊,再對(duì)該囊進(jìn)行穿刺。這一做法雖然減少了感染的發(fā)生,但因?yàn)槲茨茏罱K減少腦室引流術(shù)而基本被臨床所放棄。連續(xù)腰穿在90年代初、中期開始,國外有學(xué)者提出并應(yīng)用于臨床的IVH患兒,國內(nèi)在少數(shù)單位也有小樣本的應(yīng)用,國內(nèi)外均出現(xiàn)肯定及否定其療效的單中心、小樣本報(bào)告。近年的薈萃分析結(jié)果表明,連續(xù)腰穿不僅不能減少腦室擴(kuò)大和腦積水的發(fā)生,而且增加了中樞感染的發(fā)生。目前對(duì)ICH、IVH發(fā)生后的干預(yù)還有不少研究在進(jìn)行中,包括應(yīng)用鏈激酶、纖維蛋白溶解物等方法,但尚未證明真正有效。比較有效的方法為應(yīng)用纖維腦室鏡早期探查出血灶并予以止血、祛除血塊等。有作者報(bào)告早期應(yīng)用外引流以減少腦室擴(kuò)張的積極方法。但這些技術(shù)目前仍然停留在臨床實(shí)驗(yàn)中,且侵襲性較強(qiáng),技術(shù)操作比較復(fù)雜,不易推廣。值得引起重視的是對(duì)早產(chǎn)兒應(yīng)用多種凝血因子補(bǔ)充(新鮮血漿),不失為一種預(yù)防和減輕IVH簡便實(shí)用的方法,或聯(lián)合應(yīng)用利尿劑防止腦室擴(kuò)張和腦積水的發(fā)生。根據(jù)新生兒實(shí)際情況進(jìn)行評(píng)估新生兒產(chǎn)時(shí)窒息在國內(nèi)外均有一定的發(fā)病率,國內(nèi)一般為4%~10%左右。由于產(chǎn)時(shí)窒息發(fā)生前后對(duì)重要臟器尤其是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成可逆和不可逆性損害,這對(duì)嬰兒生后的運(yùn)動(dòng)與智能影響較大,因而產(chǎn)時(shí)窒息的評(píng)估生命功能和重要臟器功能牽涉到復(fù)蘇及預(yù)后兩方面問題。自從1952年VirgiaiaApgar提出了新生兒出生時(shí)生命功能評(píng)分(即Apgar評(píng)分)以來,這一方法在世界各地被沿用至今。盡管Apgar評(píng)分不斷受到許多學(xué)者對(duì)其不足的指出與批評(píng),特別是這一方法并不能完全反映圍產(chǎn)期缺氧的實(shí)質(zhì)即胎兒在宮內(nèi)的缺氧過程與程度,也不能準(zhǔn)確預(yù)計(jì)圍產(chǎn)期(生后)可能的死亡情況及嬰兒今后神經(jīng)系統(tǒng)的受損程度和可能的智障程度,但至今還未能有一個(gè)更好的方法來取代Apgar評(píng)分。事實(shí)上,有許多研究發(fā)現(xiàn),Apgar評(píng)分對(duì)足月或近足月新生兒的預(yù)后還是有一定預(yù)見性的,如Casey等通過10年中對(duì)15萬新生兒樣本的研究發(fā)現(xiàn),Apgar<3分的新生兒生后死亡的危險(xiǎn)性最高,該研究甚至還發(fā)現(xiàn)Apgar評(píng)分預(yù)見死亡的準(zhǔn)確性高于出生時(shí)的臍血pH值。不過,更多的研究揭示了Apgar評(píng)分所具有的缺點(diǎn),如評(píng)分的主觀性;和經(jīng)驗(yàn)有關(guān);早產(chǎn)兒特別是<34周胎齡早產(chǎn)兒由于其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟,所得評(píng)分往往較低;以及由于時(shí)間倉促而帶來評(píng)分的粗糙等等。因此,更多的學(xué)者還在不斷探索更好的、敏感性更高的生命功能與臟器受損的評(píng)分系統(tǒng),至今為止的資料表明臍血pH<7.00和剩余堿缺失(BE=-20mEq/L)為多數(shù)研究所發(fā)現(xiàn)的可能導(dǎo)致圍產(chǎn)期及今后神經(jīng)發(fā)育預(yù)后不良的指標(biāo)。為了更好地應(yīng)用Apgar評(píng)分對(duì)新生兒進(jìn)行評(píng)估,國際兒科急救學(xué)會(huì)曾在80年代末提出應(yīng)用Apgar評(píng)分的規(guī)范,即以生后1min、和5min評(píng)分為主,至評(píng)分>7分可不再評(píng)分,如持續(xù)<7分則評(píng)至生后20min為止,20min以后應(yīng)根據(jù)新生兒危重病評(píng)分方法進(jìn)行評(píng)分,來評(píng)估各臟器的功能,而不應(yīng)繼續(xù)用簡單的Apgar評(píng)分來評(píng)估。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)和兒科學(xué)會(huì)在1996年提出Apgar評(píng)分的應(yīng)用和濫用問題,其主要背景除上述之外,還包括了由流行病學(xué)資料所顯示的Apgar評(píng)分結(jié)果與神經(jīng)系統(tǒng)損害結(jié)果的不一致性,如在5min評(píng)分低而10min內(nèi)改善至>4分的嬰兒中,至7歲時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害僅為1%左右;另一方面,事實(shí)上有神經(jīng)系統(tǒng)損害的兒童中,75%在出生時(shí)Apgar評(píng)分是正常的。因此,該兩個(gè)學(xué)會(huì)聯(lián)合提出判斷產(chǎn)時(shí)窒息預(yù)后不良或是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損害,應(yīng)根據(jù)以下4點(diǎn)加以判斷:(1)臍動(dòng)脈血標(biāo)本顯示重癥酸中毒(pH<7.00);(2)Apgar評(píng)分0~3分持續(xù)5min以上;(3)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)急性損害癥狀如驚厥、昏迷、肌張力減退等表現(xiàn);(4)有多臟器(3個(gè)以上)功能損害的表現(xiàn)。總之,在目前沒有更好的評(píng)估出生時(shí)生命和臟器功能的完善評(píng)分方法出現(xiàn)以前,應(yīng)盡可能的規(guī)范實(shí)行Apgar評(píng)分,并且遵循上述4點(diǎn)綜合評(píng)判方法來估計(jì)新生兒可能的預(yù)后,實(shí)施正確的復(fù)蘇救治方法。肺表面活性物質(zhì)亞型的檢測呼吸窘迫綜合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)又名肺透明膜病(HMD),是早產(chǎn)兒最主要的發(fā)病和死亡因素,約占新生兒死亡率的20%。由于RDS的高發(fā)病率和高死亡率,在分娩前通過實(shí)驗(yàn)室手段評(píng)估胎兒的肺成熟度(fetallungmaturity,FLM),一方面可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡可能推遲分娩時(shí)間或給予皮質(zhì)醇促進(jìn)胎兒肺發(fā)育,另一方面也可以根據(jù)情況終止妊娠。長期以來產(chǎn)前診斷預(yù)測新生兒肺成熟度的技術(shù)一直應(yīng)用于臨床,利用薄層層析的方法檢測羊水中卵磷脂/鞘磷脂(L/S)和磷脂酰甘油為評(píng)估FLM的生化學(xué)指標(biāo),但層析的方法復(fù)雜且耗時(shí)較長。目前第二代的熒光旋光法已替代了層析方法檢測羊水中表面活性物質(zhì)的含量,其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是:表面活性物質(zhì)≥55mg/g時(shí)判斷為成熟,40~54mg/g為介于成熟與不成熟之間,≤39mg/g為不成熟。評(píng)價(jià)FML另一指標(biāo)為二棕櫚酰磷酯酰膽堿(dipalmitoylphospatidylcholine,DPPC),它能確切地預(yù)見胎兒的肺成熟度和RDS發(fā)生的可能性,其敏感性達(dá)到100%,特異性達(dá)到96%。另外有文獻(xiàn)報(bào)道,α_淀粉酶與葡萄糖的比值≥6時(shí),對(duì)于產(chǎn)前預(yù)見胎兒的肺成熟具有較高的診斷價(jià)值(95.8%),但目前尚未在臨床普及應(yīng)用。近年來對(duì)RDS的研究已深入到研究肺表面活性物質(zhì)的亞型中。親水的表面活性蛋白A(surfactantproteinA,SP_A)和D(surfactantproteinD,SP_D)是水溶性的,屬于C型凝集素總科的Collectin亞型。肺的Collectin、SP_A、SP_D通過基因圖譜證實(shí)在10號(hào)染色體,人類SP_A和SP_D基因位于10q22-q23。肺的Collectin由II型肺泡上皮細(xì)胞和Clara細(xì)胞合成。盡管有一些證據(jù)表明肺和消化道的上皮細(xì)胞都能產(chǎn)生密切相關(guān)的表面活性物質(zhì),但SP_A和SP_D在肺的表達(dá)最為突出,認(rèn)為肺內(nèi)SP_A的大量限制性表達(dá)是特異的肺部疾病的標(biāo)記,利用多克隆和單克隆抗體檢測人類脫輔基蛋白SP_A的確切含量,結(jié)合磷脂的分析能更確切的預(yù)見胎兒的肺成熟度。檢測SP_A和cDNAs和特異性的抗體是定性SP_A最有用和敏感的工具。通過檢測氣管內(nèi)SP_A的含量能動(dòng)態(tài)監(jiān)測RDS患兒內(nèi)源性表面活性物質(zhì)的分泌。應(yīng)用人類SP_A單克隆抗體(PC6和PE10)免疫組化方法對(duì)死于透明膜病患兒進(jìn)行病理檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些在成人II型肺泡上皮細(xì)胞沉積的抗體顆粒,在RDS新生兒的II型肺泡上皮細(xì)胞中幾乎沒有沉積,但RDS恢復(fù)后,因其他因素死亡的新生兒II型肺泡上皮細(xì)胞中存在陽性沉積。已經(jīng)證實(shí)20周內(nèi)的胎兒Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上沒有SP_A單克隆抗體顆粒的沉積,而在31周的早產(chǎn)兒II型肺泡上皮細(xì)胞可以觀察到散在的抗體沉積,隨著孕周的增加抗體沉積也增加,說明隨著胎兒的成熟,肺泡液中SP_A的濃度升高。因此,SP_A抗體沉積法是反映肺泡表面活性物質(zhì)存在和數(shù)量的很好指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道利用酶聯(lián)免疫法檢測血漿中的SP_A和人類SP_A單克隆抗體也是預(yù)見RDS發(fā)展的有利標(biāo)記。表面活性物質(zhì)(SP)替代療法是目前臨床上治療新生兒RDS的有效方法,上世紀(jì)60年代初人們將(DPPC)應(yīng)用于臨床,盡管DPPC是肺表面活性物質(zhì)的基本成份,這種脂質(zhì)抽提物能夠被迅速吸收,但不能產(chǎn)生維持表面張力的管狀髓磷脂。合成并貯存于肺泡II型細(xì)胞的SP要到達(dá)肺泡氣液交界處發(fā)揮其維持肺泡的形狀和表面的穩(wěn)定性生理作用,表面活性磷脂聚集形成管狀的髓磷脂時(shí)需要SP_A、SP_B和鈣的存在,SP_A、SP_B和SP_C能提高DPPC的氣液交界面的吸收。目前應(yīng)用的大多數(shù)表面活性物質(zhì)替代物是從動(dòng)物的肺組織分離的,分離和純化過程中去除了親水蛋白SP_A和SP_D,僅剩下脂質(zhì)和極少量疏水蛋白。有證據(jù)表明SP_A的缺乏不能破壞外源性表面活性物質(zhì)的物理效果,而SP_B的缺乏則嚴(yán)重破壞了表面活性物質(zhì)的功能。因此DPPC是目前外源性表面活性物質(zhì)的基本成份,但它不能單獨(dú)作為表面活性物質(zhì)的替代物。臨床上人工合成的表面活性物質(zhì)的效果低于動(dòng)物體內(nèi)提取的,不同動(dòng)物提取的表面活性物質(zhì)在臨床中的療效也有差異,如豬肺組織的表面活性物質(zhì)提取物的活性高于牛肺部的。應(yīng)用外源性表面活性物質(zhì)的劑量通常在80~200mg/kg之間。surfactant_TA的劑量在120mg/kg比60mg/kg更有效;在治療嚴(yán)重的新生兒RDS時(shí),Curosurf的起始劑量200mg/kg比100mg/kg時(shí)作用更大,而預(yù)防RDS的適當(dāng)劑量為100mg/kg,同時(shí)輔以含氧30%的通氣。間斷正壓通氣(intermittentpositivepressureventilation,IPPV)與表面活性物質(zhì)并用是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。IPPV主要存在插管后引起的氣道和包括最終發(fā)展成慢性肺部疾病(chroniclungdisease,CLD)在內(nèi)的肺損傷等問題,表面活性物質(zhì)已經(jīng)部分改善了這一問題。通過鼻導(dǎo)管或面罩持續(xù)的擴(kuò)張壓力的通氣(continuousdistendingpressure),能有效的預(yù)防CLD等RDS并發(fā)癥的發(fā)生。不同給藥劑量時(shí)茶堿的泄漏是一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)(自然藥動(dòng)學(xué))的1.呼吸暫停常發(fā)生于早產(chǎn)兒,與新生兒的發(fā)病和死亡率顯著相關(guān),傳統(tǒng)的治療方法包括氨茶堿、咖啡因和氧氣聯(lián)合應(yīng)用等綜合治療。早產(chǎn)兒氨茶堿的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)與較大兒童和成人有顯著不同,首先在茶堿代謝中許多起主要作用的酶在早產(chǎn)兒的活力明顯低下,再者由于腎性和非腎性(酶代謝途徑)的茶堿排泄不成熟,早產(chǎn)兒在一段時(shí)間接受茶堿治療后會(huì)出現(xiàn)咖啡因的蓄積。另外新生兒茶堿的治療指標(biāo)難以控制,通常應(yīng)用氨茶堿以減少呼吸暫停發(fā)作頻度,治療嚴(yán)重相關(guān)疾病的劑量(5~12mg/L)僅略低于它產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量(13~15mg/L),所以新生兒和小嬰兒易于發(fā)生用藥過量。在成人和較大兒童,提高氨茶堿給藥濃度會(huì)引起藥物代謝主要途徑(酶代謝途徑)的飽和。茶堿在大多數(shù)治療劑量或無毒性劑量的情況下,按一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)(first_order)排泄(主要特點(diǎn)是藥物濃度按恒定的比值減少,例如:藥物排泄率與藥物留在體內(nèi)的濃度成正比),相反當(dāng)超劑量用藥時(shí),藥物的排泄機(jī)制可能會(huì)由于主要代謝途徑的飽和而導(dǎo)致濃度依賴性排泄,此時(shí)血漿藥物濃度的明顯下降是遵循米氏方程或零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero_order)排泄(基本特征是血藥濃度以恒量衰減,例如:藥物的排泄量與血藥濃度間無比例關(guān)系)。在成人和年長兒,濃度大于20mg/L時(shí)茶堿的排泄表現(xiàn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)向零級(jí)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)換的模式,其中零級(jí)排泄動(dòng)力學(xué)在年長兒的茶堿毒性濃度時(shí)有報(bào)道。而在新生兒或早產(chǎn)兒,當(dāng)血漿藥物濃度比推薦濃度高幾倍時(shí),藥物清除仍表現(xiàn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué),因此藥物易于蓄積而致中毒。目前報(bào)道早產(chǎn)