多重耐藥鮑曼不動桿菌流行與診治課件

多重耐藥鮑曼不動桿菌流行及治療感染科俞云松

多重耐藥鮑曼不動桿菌流行及治療1不動桿菌主要引起院內(nèi)感染王睿等.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)生出版社.2006版不動桿菌可導致呼吸道感染、敗血癥、泌尿系感染、腦膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和敗血癥最為常見腦膜炎肺炎敗血癥腹膜炎泌尿系感染不動桿菌主要引起院內(nèi)感染王睿等.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)2不動桿菌屬細菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌至少可分45個基因組其中至少32個已命名：①鮑曼不動桿菌（A.

baumanii）②醋酸鈣不動桿菌（A.

calcoacelicus）③醫(yī)院不動桿菌（A.

nosocomialis）④瓊氏不動桿菌（A.

junii）⑤洛菲不動桿菌（A.

lwoffii）⑥溶血性不動桿菌（A.

haemolyticus）A.baumanniiA.gerneri

A.kookii

A.rudisA.baylyi

A.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soli

A.bereziniaeA.gyllenbergii

A.nosocomialisA.tandoii

A.boissieriA.haemolyticusA.parvus

A.tjernbergiaeA.bouvetii

A.indicusA.pittiiA.towneri

A.brisouiiA.johnsonii

A.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticus

A.junii

A.radioresistensA.venetianus不動桿菌屬細菌是不發(fā)A.baumanniiA.gerne3細菌的大小與形態(tài)細菌的形態(tài)球菌桿菌螺菌弧菌螺形菌細菌的大小與形態(tài)細菌的形態(tài)球菌桿菌螺菌弧菌螺形菌4常用鑒定方法(一)

傳統(tǒng)的表型鑒定法優(yōu)點：自動化

鑒定速度快缺點：區(qū)分能力差

準確性也很差有研究顯示，25%以上的Acb復合物被錯誤鑒定為鮑曼不動桿菌。常用鑒定方法(一)

傳統(tǒng)的表型鑒定法優(yōu)點：自動化有研究顯示，5

常規(guī)實驗室僅能鑒定10種鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、未命名的基因種3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱為“鮑曼不動桿菌群”，臨床實驗室也報：“鮑曼復合醋酸鈣不動桿菌”或鮑曼不動桿菌復合體。

鑒定鮑曼不動桿菌：16sRNA,23sRNA,51-like-OXA

常規(guī)實驗室僅能鑒定10種6常用鑒定方法(二)

MALDI-TOFMS優(yōu)點：自動化鑒定速度更快（40min）廉價缺點：檢測原理主要基于核糖體蛋白質(zhì)，數(shù)據(jù)庫不完善，檢測錯誤率高。針對不動桿菌屬常用鑒定方法(二)

MALDI-TOFMS優(yōu)點：缺點：檢測7常用鑒定方法(三)

檢測其自身專屬的、固有的blaOXA基因缺點：相關性存爭議，部分OXA基因來源不明。blaOXA-51基因可能被插入轉(zhuǎn)座序列，也可能由質(zhì)粒攜帶進行水平遷移。常用鑒定方法(三)

檢測其自身專屬的、固有的blaOXA基因8常用鑒定方法(四)

16SrRNA分類法缺點：不能將菌株準確地鑒定到種水平。不能作為進化依據(jù)。優(yōu)點：序列保守，數(shù)據(jù)庫完善，能將菌株準確地鑒定到屬水平。常用鑒定方法(四)

16SrRNA分類法缺點：不能將菌9常用鑒定方法(五)

rpoB分類法缺點：序列變異性大，引物設計難度大。數(shù)據(jù)庫不完善。優(yōu)點：與全基因組測序結果一致性好，能將菌株準確地鑒定到種水平。常用鑒定方法(五)

rpoB分類法缺點：序列變異性大，引10PLoSOne.2013;8(1):e54287.doi:10.1371/journal.pone.0054287.Epub2013Jan24.優(yōu)點：最可靠的鑒定手段。缺點：費時費力，對實驗室要求高，無法大規(guī)模應用于臨床。常用鑒定方法(六)

全基因組測序分類法PLoSOne.2013;8(1):e54287.do11IsolatesrpoB(n)16SrRNA(n)VITEK2(n)MALDI-TOFMS(n)A1-A189A.pittii/A.calcoaceticus(189)Acbcomplex(329)Acbcomplex(180),A.lwoffii(8)*A.haemolyticus(1)*Acbcomplex(188),E.coli(1)*A190-A195A.oleivorans/A.calcoaceticus_RUH2202(6)Acbcomplex(6)Acbcomplex(140)A196-A329A.nosocomialis(134)Acbcomplex(131),A.lwoffii(3)*A330-A353A.baumannii(24)A.baumannii(35)Acbcomplex(35)*Non-Acinetobaterspp.(1)*A354-A364A.genomicspecies33YU(11)Acbcomplex(34)A365-A366A.haemolyticus(2)A.haemolyticus(2)Acbcomplex(2)*A.haemolyticus(2)A367-A370A.johnsonii/A.lwoffii_WJ10621(4)A.johnsonii(4)A.lwoffii(2)*,Acbcomplex(2)*A.johnsonii(4)A371-A395A.junii/A.grimontii(25)A.junii/A.grimontii(25)A.junii(16),A.haemolyticus(2)*,A.lwoffii(3)*A.junii(25)Acbcomplex(4)*A396-A404A.soli(9)A.bereziniae/A.soli(9)A.lwoffii(1)*,Acbcomplex(8)*Non-Acinetobaterspp.(6),Acbcomplex(3)*A405-A408A.bereziniae(4)A.bereziniae/A.soli(4)A.lwoffii(4)*Acbcomplex(4)*A409A.ursingii(1)A.ursingii(1)Acbcomplex(1)*Acbcomplex(1)*臨床常見不動桿菌屬細菌

（不同分類法結果比較）Note:*indicatesmis-identification.IsolatesrpoB(n)16SrRNA(n)VI12通用定義：對三種以上不同類別的抗菌藥物耐藥的細菌

多重耐藥菌（MDR）：不同菌種定義不完全一致通用定義：對三種以上不同類別的抗菌藥物耐藥的細菌

多重耐13

多重耐藥菌（Multidrug-resistance)：

對以下≥3類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81針對主要非發(fā)酵菌多重耐藥菌（Multidrug-resistanc14XDRvsXDRXDRTextresistancetoallbut1or2ExtensiveDrugResistantExtremeDrugResistantcompletelossofantibioticoptionsMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122DavidL.Paterson,etal.CID2007:45(1):1179-1181XDRvsXDRXDRTextresistanceto15XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122XDRPDRMDRresistanceto≥3clas16AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineAntipseudomonalpenicillinsPDR171990－2004年，澳大利亞兩家醫(yī)院，51例患者腦外科術后合并腦室置管術前頭孢唑啉1gq8h預防感染術后地塞米松至少5天，最大劑量4mg/8h隨訪至患者院內(nèi)死亡或出院

基礎資料JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913MDRAB腦膜炎1990－2004年，澳大利亞兩家醫(yī)院，51例患者18流行病學術后發(fā)生腦膜炎時間25+15d(7–89d)29例腦室置管連接Ommaya池發(fā)生腦膜炎時腦室置管留置時間22.7+14d(5–72)35例患者因其他感染接受過抗生素48例有連續(xù)的定植菌篩查資料，其中18例在腦膜炎發(fā)病前7天內(nèi)檢測出有鮑曼不動桿菌定植JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913流行病學術后發(fā)生腦膜炎時間25+15d(7–89d)19術后非發(fā)酵菌中樞感染高危因素腦脊液漏伴發(fā)切口感染手術時間長腔道入口手術病情危重腦室外引流管二次手術LancetInfectDis.2009;9(4):245–255.術后非發(fā)酵菌中樞感染高危因素腦脊液漏LancetInfec20臨床表現(xiàn)發(fā)熱100%,輕度意識障礙49%,頭痛26%，抽搐7.8%腦膜炎的診斷時間35+16h(2–72)6/39出現(xiàn)腦膿腫JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913臨床表現(xiàn)發(fā)熱100%,JournalofAntimic21微生物學混合感染17例，33.3%，包括銅綠假單胞菌5例表皮葡萄球菌5例金黃色葡萄球菌3例糞腸球菌2例陰溝腸桿菌2例JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913微生物學混合感染17例，33.3%，包括Journalof22抗菌藥物使用JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913抗菌藥物使用JournalofAntimicrobial23病死相關因素年齡腦脊液白細胞數(shù)植入異物是否拔除JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913病死相關因素年齡JournalofAntimicrobi24多重耐藥鮑曼不動桿菌所致腦膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET監(jiān)測腦脊液培養(yǎng)菌第一位：不動桿菌?。?！高危因素：手術或外傷、留置引流管多重耐藥鮑曼不動桿菌所致腦膜炎快速增加TheLancet25神經(jīng)外科醫(yī)院感染病原學肺部感染：銅綠、肺克、不動、金葡術后顱內(nèi)感染：凝固酶陰性葡萄球菌、不動桿菌、金葡菌神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應用專家共識（2012）中華醫(yī)學雜志神經(jīng)外科醫(yī)院感染病原學肺部感染：銅綠、肺克、不動、金葡神經(jīng)外26院內(nèi)鮑曼不動桿菌肺炎2010年CHINET提示不動桿菌占所有呼吸道分離菌的19.4%、其中鮑曼不動桿菌占17.5%最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌位于我國院內(nèi)獲得性肺炎臨床分離菌的第一位，占所有分離菌的29％左右院內(nèi)鮑曼不動桿菌肺炎2010年CHINET提示不動桿菌占所有27非發(fā)酵菌成為HAP最主要分離菌劉又寧中國14家大型教學醫(yī)院HAP臨床調(diào)查非發(fā)酵菌成為HAP最主要分離菌劉又寧中國14家大型教學醫(yī)院28鮑曼不動桿菌血流感染國外：鮑曼不動桿菌成為5種最常見的導致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌）2010年CHINET監(jiān)測顯示血流感染不動桿菌屬占3.9%，其中鮑曼不動桿菌占3.4%高危因素：導管留置鮑曼不動桿菌血流感染國外：鮑曼不動桿菌成為5種最常見的導致血29患者，男性，36歲，因“機械滾壓傷后45天，反復發(fā)熱1月”3.14入院。45天前，滾壓傷后在當?shù)卦\斷：多發(fā)傷，外傷性肝破裂、腹腔內(nèi)出血、骨盆骨折，左恥骨上支骨折，左髖臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髖關節(jié)脫位急診行：剖腹探查術+肝臟修補術+腸系膜修補術+左側大腿、膝部、臀部、背部清創(chuàng)術亞胺培南卡泊芬凈術后ICU逐漸好轉(zhuǎn)并脫機，但仍有反復發(fā)熱。1周前畏寒高熱，再次插管。美羅培南萬古霉素12天亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦3天血培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌-敗血癥？拔除深靜脈置管后體溫曾好轉(zhuǎn)痰培養(yǎng)：大量白念珠菌少量金葡菌患者，男性，36歲，因“機械滾壓傷后45天，反復發(fā)熱1月”330不動桿菌皮膚軟組織感染特點外傷，尤其是槍戰(zhàn)傷、災難及交通事故等開放傷口患者多發(fā)生于留置引流管或外固定的患者外傷后診斷不動桿菌皮膚軟組織感染平均15天多混合感染占ICU皮膚軟組織感染的2.1%ClinicalInfectiousDiseases2008;47:444–9不動桿菌皮膚軟組織感染特點外傷，尤其是槍戰(zhàn)傷、災難及交通事故31不動桿菌SSTI特點39%可出現(xiàn)蜂窩織炎和壞死性筋膜炎可出現(xiàn)水皰，合并出血感染病死率約15％可繼發(fā)敗血癥，并增加死亡率多有合并其他細菌混合感染（陰溝腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬）ClinicalInfectiousDiseases2008;47:444–9不動桿菌SSTI特點39%可出現(xiàn)蜂窩織炎和壞死性筋膜炎Cli32鮑曼不動桿菌燒傷創(chuàng)口感染MDRAB可在燒傷病房流行占燒傷創(chuàng)口感染的11.3%，其中46％發(fā)展為菌血癥最高粗死亡率52％ClinInfectDis1999;28:59–66Burns27(2001)140–144ClinInfectDis1996;22:1026–32鮑曼不動桿菌燒傷創(chuàng)口感染MDRAB可在燒傷病房流行Clin33不動桿菌UTI占ICU尿路感染的1.6%一般為留置管相關UTI很少引起健康人群社區(qū)感染除非有梗阻因素Clin.Infect.Dis.41:848–854.CLINMICROBIOLREV.2008,538–582不動桿菌UTI占ICU尿路感染的1.6%Clin.Infe34其他感染心內(nèi)膜炎眼內(nèi)炎腸炎婦科炎癥其他感染心內(nèi)膜炎35Respirology(2009)14,1200–1205.社區(qū)獲得性鮑曼不動桿菌肺炎Respirology(2009)14,1200–1236社區(qū)獲得性不動桿菌感染PubMed6項回顧性研究：3項臺灣、1項香港、2項澳大利亞80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染基礎疾病包括：COPD、腎臟疾病、糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤抽煙和酒精過量也可能為危險因素熱帶、亞熱帶溫濕氣候是關鍵EurJClinMicrobiolInfectDis(2007)26:857–868社區(qū)獲得性不動桿菌感染PubMed6項回顧性研究：3項臺灣37鮑曼不動桿菌感染危險因素長時間住院入住監(jiān)護室接受機械通氣侵入性操作抗菌藥物暴露嚴重基礎疾病

Munoz-PriceLS,RobertAW.AcinetobacterInfection.NEnglJMed.2008,358:1271-81

鮑曼不動桿菌感染危險因素長時間住院Munoz-PriceL38病原學診斷采集血液、腦脊液等體液標本時，應嚴格皮膚消毒、避免污染臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量呼吸道標本半定量、定量培養(yǎng)能夠為臨床提供重要參考價值鮑曼不動桿菌皮膚感染取樣：淺表、開放性膿庖和創(chuàng)口感染:清創(chuàng)后，使用拭子在創(chuàng)口涂抹蜂窩織炎和丹毒：穿刺針抽吸組織取樣復雜性皮膚軟組織感染：取深層組織進行培養(yǎng)病原學診斷采集血液、腦脊液等體液標本時，應嚴格皮膚消毒、避免39顱內(nèi)感染早期診斷是否體溫超過預期？意識改變？顱內(nèi)壓改變？外周血炎癥指標？腦脊液常規(guī)、生化腦脊液革蘭染色涂片、培養(yǎng)浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院顱內(nèi)感染早期診斷是否體溫超過預期？浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)40腦脊液標本采集腦室引流管腰大池置管腰穿浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腦脊液標本采集腦室引流管浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院41中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原菌分布AliciaIH,JonathanRE,JeanP,etal.Antimicrobial-ResistantPathogensAssociatedWithHealthcare-AssociatedInfections:AnnualSummaryofDataReportedtotheNationalHealthcareSafetyNetworkattheCentersforDiseaseControlandPrevention,2006-2007.InfectionControlandHospitalEpidemiologyVol.29,No.11,996-1011.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原菌分布AliciaIH,Jonat42病原體和耐藥性評估革蘭陽性菌：經(jīng)驗用藥時一定需要覆蓋

一般苯唑西林耐藥（MRSA或MRSE）

（萬古霉素或利奈唑胺？）革蘭陰性菌：腸桿菌科？碳青霉烯類耐藥？

（三代？復合制劑？碳青霉烯類？或CRKp？）

非發(fā)酵菌？碳青霉烯類耐藥？CRAB浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院病原體和耐藥性評估革蘭陽性菌：經(jīng)驗用藥時一定需要覆蓋浙江大學43鮑曼不動桿菌肺炎

（定植or感染）與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學改變宿主因素，包括基礎疾病、免疫狀態(tài)、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣時間等先期抗菌藥物使用（尤其是：碳青霉烯類的暴露）從標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義2次以上痰培養(yǎng)顯示純鮑曼不動桿菌生長或優(yōu)勢生長

鮑曼不動桿菌肺炎

（定植or感染）與肺炎相符合的臨床癥狀、體44標本質(zhì)量評估－痰涂片低倍鏡下觀察20-40個視野，合格痰標本上皮細胞<10個/低倍視野，白細胞>25個/低倍視野標本質(zhì)量評估－痰涂片低倍鏡下觀察20-40個視野，合格痰標本45革蘭染色見大量的白細胞，并見白細胞吞噬或伴行大量形態(tài)一致的細菌培養(yǎng)生長大量非上呼吸道正常菌，其菌體形態(tài)與痰涂片所見一致痰涂片鏡檢結果與痰培養(yǎng)結果一致，結合臨床診斷，可判斷為病原菌。痰涂片和培養(yǎng)結果的判定革蘭染色見大量的白細胞，并見白細胞吞噬或伴行大量形態(tài)一致的細46鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌感染47涂片染色未見細菌培養(yǎng)見中量鮑曼不動桿菌，應考慮定植或污染涂片染色未見細菌培養(yǎng)見中量鮑曼不動桿菌，應考慮定植或污染48定植or感染？

VAP－細菌學標準侵入性：防污染樣本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：氣管內(nèi)吸出物定量培養(yǎng)(QEA)Chest2002;122;662-668定植or感染？

VAP－細菌學標準侵入性：Chest20049Chest2002;122;662-668該研究顯示：臨床診斷VAP的QEA折點：105cfu/mlEarlyuseofQEAishelpfultoclinicalphysiciansindecisionmakingwithregardtoantibioticsuse.Chest2002;122;662-668該研究顯示：臨床50細菌載量與VAP的發(fā)生CID2010;51:S59–66細菌載量與VAP的發(fā)生CID2010;51:S59–6651痰培養(yǎng)的排除價值痰培養(yǎng)的細菌可以是定植，也可是感染細菌大多很容易長，引起HAP的病原體多次培養(yǎng)陰性的機會少培養(yǎng)陽性結果可用于降階梯治療，多次培養(yǎng)，可排除未培養(yǎng)到的病原體CID2010;51:S93–9痰培養(yǎng)的排除價值痰培養(yǎng)的細菌可以是定植，也可是感染CID252ClinMicrobiolInfect2010;16:902–908ICU感染的病原菌篩查的攜帶MDR菌？難以辨別的感染和定植！ClinMicrobiolInfect2010;1653不動桿菌耐藥機制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.2008;358:1271-81.不動桿菌耐藥機制L.SilviaMunoz-Price54鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和過度表達AdeABC系統(tǒng)beta-內(nèi)酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷類修飾酶喹諾酮：parC、gyrAbeta-內(nèi)酰胺：PBP2氨基糖苷類：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位點鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥機制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜OMPs(22、22.5、29、355AntonY.Peleg,etal.CMR.2008,21:538–582.OXA酶是最重要的

耐藥機制AntonY.Peleg,etal.CMR.2056OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶基因組序列分析證實OXA-23基因已經(jīng)整合進入鮑曼不動桿菌染色體插入序列ISAba1介導OXA基因的獲得及其高水平表達，基因序列在Genebank登錄號：DQ923478、DQ923479OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶基因組序列分析證57Carbapenem-Hydrolyzing

classD-β-Lactamases(CHDLs)Carbapenem-Hydrolyzing

class58B類酶（MBL）在鮑曼不動桿菌中發(fā)現(xiàn)過的MBL：VIMIMPSIMSIM-1亞胺培南MICsof8–16mg/LNDM僅對多粘菌素和替加環(huán)素敏感介導高水平碳青霉烯類抗生素耐藥，且可水解氨曲南之外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素B類酶（MBL）在鮑曼不動桿菌中發(fā)現(xiàn)過的MBL：介導高水平碳59DistributionofNDM-1positiveisolatesYellowregion：screenedareas

:sourceofpositiveisolatesDistributionofNDM-1positive60多重耐藥鮑曼不動桿菌已成為全球最重要的“超級細菌”統(tǒng)一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB

的命名及檢測規(guī)范鮑曼不動桿菌感染的診治和防控中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-7932位專家共同發(fā)起323位專家參與歷時7月余，專題討論會12場多重耐藥鮑曼不動桿菌已成為全球最重要的“超級細菌”統(tǒng)一MDR61常用于治療鮑曼不動桿菌的抗菌藥物特點中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識藥物種類藥物特點舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑舒巴坦及舒巴坦合劑對鮑曼不動桿菌屬具良好的抗菌活性，目前國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET細菌耐藥顯示，目前國內(nèi)臨床使用抗菌藥中，頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率最低碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌敏感株的抗菌活性強但近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥性上升迅速，全球范圍內(nèi)(包括中國)的耐藥率在50％以上氨基糖苷類這類藥物多與其他抗菌藥聯(lián)合治療敏感鮑曼不動桿菌感染目前我國鮑曼不動桿菌對阿米卡星的耐藥率超過50％多粘菌素類臨床應用的多為多粘菌素E，鮑曼不動桿菌對其耐藥率低，但異質(zhì)性耐藥極易發(fā)生替加環(huán)素近期發(fā)現(xiàn)其耐藥菌株明顯增加、常需與其他抗菌藥物聯(lián)合用2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案常用于治療鮑曼不動桿菌的抗菌藥物特點中國鮑曼不動桿菌感染診治62142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率耐藥率(%)劉又寧教授HAP調(diào)查142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率耐藥率(%)劉又寧教授HA63β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性一般來說，抑制物不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計，但是以下情況例外:Sulbactam：擬桿菌屬、不動菌屬、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋體β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性一般來說，抑制物不滅活PBPs，因64被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布被舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.An65根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合治療XDR/PDRAB《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-79去除人工材料或留置管極為重要根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR66MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環(huán)素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志2012,92(2):76-85MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥67MIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/LMIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(268通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK6912志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理鹽水

連續(xù)靜滴1h連續(xù)靜滴4h血藥濃度及PK/PD參數(shù)11個時間點采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g連續(xù)靜滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g靜滴舒巴坦血藥濃度及PK/PD參數(shù)檢測換算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml70%T>MICAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.%T>MICAntimicrobAgentsChemot71PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam1.0g)MIC值72通過對比多粘菌素單藥與高劑量的氨芐西林/舒巴坦對治療MDR-AB所致VAP的療效觀察JInfect.2008;56(6):432-6.通過對比多粘菌素單藥與高劑量的氨芐西林/舒巴坦對治療MDR-73比較不同劑量舒巴坦對MDR-AB所致VAP的療效觀察氨芐西林/舒巴坦兩種劑量：6/3g或者8/4g,q8hScandJInfectDis.

2007;39(1):38-43.比較不同劑量舒巴坦對MDR-AB所致VAP的療效觀察氨芐西林74舒巴坦體外協(xié)同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401舒巴坦體外協(xié)同InternationalJournalo75

Synergybetween

MeropenemandsulbactamKoWCetal.JAntimicrobChemother2005XDR的治療：舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類

Synergybetwe76XDR-AB體外協(xié)同試驗1.含舒巴坦制劑＋碳青霉烯類抗生素或多黏菌素E＋碳青霉烯類抗生素具有較好的相加效應2.多利培南＋多黏菌素E具有良好的殺菌效應，且24小時后無再生長（regrowth）現(xiàn)象DiagnMicrobiolInfectDis2011;70:246-52XDR-AB體外協(xié)同試驗1.含舒巴坦制劑＋碳青霉烯類抗生素或77鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–33939-43版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯1.3978MDR鮑曼不動桿菌感染：

亞胺培南聯(lián)合舒巴坦顯示出良好的協(xié)同作用菌株7菌株8對43株MDR鮑曼不動桿菌的體外研究顯示：亞胺培南+舒巴坦顯示出良好的協(xié)同性，與亞胺培南單藥相比顯著抑制菌株生長。SongJY,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(2):317-22.MDR鮑曼不動桿菌感染：

亞胺培南聯(lián)合舒巴坦顯示出良好的協(xié)同79MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用1.JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療80舒巴坦生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1%腦膜炎時增加到血藥濃度的32%舒巴坦使用劑量4-6h

碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞感染的重要選擇JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.舒巴坦生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1%Journalo81CRAB治療-含舒巴坦制劑對不動桿菌具有固有的抗菌活性.根據(jù)體外藥敏實驗結果選擇用藥.降低感染死亡率.國外報道對于嚴重感染者,舒巴坦的推薦劑量為6g/d,甚至在12g/d時仍有較好的安全性,但在治療效果上與9g/d組并無統(tǒng)計學差異.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.CRAB治療-含舒巴坦制劑對不動桿菌具有固有的抗菌活性.Cl82藥物方案劑量（菌株及嚴重程度）舒巴坦單用/聯(lián)合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(國外)復合制劑(C/S)單用/聯(lián)合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯類單用/聯(lián)合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米諾/多西環(huán)素聯(lián)合100mgq12h靜脈或口服氨基糖苷類(阿米卡星)聯(lián)合15～20mg/kg/d(國外)，國內(nèi)0.6g/d嚴重感染且腎功正常，加至0.8g/d多粘菌素E聯(lián)合2.5～5mg/kg/d或200~400萬U/d，分2～4次替加環(huán)素聯(lián)合100mg首次，50mgq12h方案及處方劑量《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》藥物方案劑量（菌株及嚴重程度）舒巴坦單用/聯(lián)合83LPS缺陷介導鮑曼不動桿菌對多黏菌素耐藥多黏菌素E耐藥株LPS缺失多黏菌素E耐藥鮑曼不動桿菌外膜缺陷LPS合成相關基因突變導致LPS缺失多黏菌素作用靶位點改變AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4971-7AntimicrobAgentsChemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介導lpx基因失活LPS缺陷介導鮑曼不動桿菌對多黏菌素耐藥多黏菌素E耐藥株LP84AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素的異質(zhì)性耐藥24小時85AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用多粘菌素E依賴性性生長多粘菌素E依賴性性生長86選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5μg/mlTECO:>256μg/mlZP6-200P5-1ZP6選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCI87多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用

CasereportCo:32μg/mlSul:2μg/ml

Co:4μg/mlSul:0.5μg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用

CasereportCo88CRAB的治療-多黏菌素靜脈應用多黏菌素治療總有效率為57%~>80%.腎功能損害的發(fā)生率約為0~37%.霧化吸入有助于減少全身用藥的副作用,并在局部組織達到較高的藥物濃度.仍需進一步臨床對照研究證實.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.CRAB的治療-多黏菌素靜脈應用多黏菌素治療總有效率為57%89總體有效率為15%~80%.（并非針對Ab）

設計（部位/病原菌混雜、樣本量、聯(lián)合方案）仍需對照研究證實

ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.設計AbHAP,BSI,UTI,IAI,SSTIAb病例數(shù)總體療效(%)腎毒性(%)神經(jīng)毒性前瞻69,12,5,6,671vs1280Vs2731NA前瞻53,16,1836vs6915

vs17NA前瞻Y21vs1457

Vs5724

前瞻78,12,8,3(CNS)4377%91例前瞻30,0,26,4,191285%8.8NA回顧21,10,36,0,57378%14.3回顧Y1002925%(HAP)21回顧84,35,23,0,12,2(CNS)875%18.66例回顧1002570%107例總體有效率為15%~80%.（并90多粘菌素腎、神經(jīng)毒性LindenandPaterson,CID2006:43(Suppl2)

91多粘菌素腎、神經(jīng)毒性LindenandPaterson,多粘菌素E：應用建議濃度依賴殺菌、誘導耐藥肺組織穿透力低需聯(lián)合其他藥物（含舒巴坦制劑或碳青霉烯）監(jiān)測腎功能，避免聯(lián)合腎毒性藥物異質(zhì)性耐藥其他藥物敏感性部分恢復耐藥率30.6%（韓國）KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；YoungKyoung,DMID2009,64:43-51多粘菌素E：應用建議濃度依賴殺菌、誘導耐藥耐藥率3092替加環(huán)素-PK/PD抑菌劑靜脈應用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480替加環(huán)素-PK/PD抑菌劑JournalofAntimi93替加環(huán)素的藥代參數(shù)和藥敏折點參數(shù)100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原體SIR金黃色葡萄球菌≦0.5肺炎鏈球菌≦0.06其他鏈球菌≦0.25腸球菌≦0.25腸桿菌科細菌≦24≧8流感嗜血桿菌≦0.25厭氧菌≦4不動桿菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.替加環(huán)素的藥代參數(shù)和藥敏折點參數(shù)100mgonceCmax94多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿菌（784株）其它不動桿菌（25株）藥物MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亞安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美羅培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米諾環(huán)素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加環(huán)素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿95替加環(huán)素中樞感染無適應征腦脊液濃度低，平均0.015μg/mL土耳其兩例XDRAB所致術后腦膜炎，聯(lián)合替加環(huán)素、美羅培南、奈替米星治療成功InternationalJournalofInfectiousDiseases14S(2010)e224–6JAntimicrobChemother2006;58:1221–29.Infection.2011Dec;39(6):515-8

替加環(huán)素中樞感染無適應征InternationalJour96替加環(huán)素治療顱內(nèi)不動桿菌感染？藥代動力學不支持，血腦屏障穿透力低－100mg靜脈給藥90min后：CSF濃度0·015μg/mL(血清濃度0·306[SD0·15]μg/mL)24h后：CSF濃度0·025μg/mL(血清濃度0·062μg/mL)－遠低于鮑曼不動桿菌的MIC值替加環(huán)素治療顱內(nèi)不動桿菌感染？藥代動力學不支持，血腦屏障穿透97替加環(huán)素線性藥代動力學特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.替加環(huán)素線性藥代動力學特性MuralidharanG,e98替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高替加環(huán)素100mg與75mg相比，血藥濃度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月間進行的一項全球性、臨床2期、多中心、隨機雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h時間(h)替加環(huán)素血藥濃度(ng/ml)替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高替加環(huán)素100mg與75mg相99百分比(%)治療重癥患者，大劑量替加環(huán)素療效更優(yōu)治療重癥感染患者，大劑量替加環(huán)素的細菌清除率(主要為MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規(guī)劑量2009年6月-2012年5月間進行的一項研究，觀察應用大劑量替加環(huán)素治療ICU重癥感染患者療效是否更優(yōu)，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.百分比(%)治療重癥患者，大劑量替加環(huán)素療效更優(yōu)治療重癥感染100替加環(huán)素不同抗菌藥物組合對鮑曼不動桿菌體外聯(lián)合作用結果替加環(huán)素聯(lián)合藥敏替加環(huán)素不同抗菌藥物組合對鮑曼不動桿菌體外聯(lián)合作用結果替加環(huán)101CRABmeningitiscefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE102CRABmeningitiscefoperazone/s術后第二周患者，女性，于2010-5-11在行橋小腦角腫瘤切除術。術后患者出現(xiàn)鼻孔流液，考慮腦脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持續(xù)引流。術后體溫一直正常。2010-5-20開始發(fā)熱，體溫39度，頭痛明顯。舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鮑曼術后第二周患者，女性，于2010-5-11在行橋小腦角腫瘤切103腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)日期WBC個/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培養(yǎng)5.20200097.5187352121醋酸鈣鮑曼不動桿菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培養(yǎng)陽性腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)日期WBCN%蛋白葡萄糖氯化物培養(yǎng)5.104腦脊液培養(yǎng)結果腦脊液培養(yǎng)結果105王某某（6XXXXX，27y/M）甘肅蘭州（蘭州大學第二醫(yī)院住院病人）；腦外科術后鮑曼不動桿菌敗血癥顱內(nèi)感染；超級細菌感染病人診治106王某某（6XXXXX，27y/M）超級細菌感染病人超級細菌感染病人診治任建安教授南京軍區(qū)南京總醫(yī)院主任醫(yī)師中華醫(yī)學會外科學分會感染與危重病學學組組長。2013-12-15，胰腺Whipple手術術后鮑曼不動桿菌腹腔感染、肝膿腫及敗血癥李東良教授南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽病中心副主任，肝膽內(nèi)科主任2013-12-1，肺炎克雷伯菌肝膿腫敗血癥及眼內(nèi)膿腫患者的治療107超級細菌感染病人診治任建安教授李東良教授107有效防控不動桿菌感染加強抗菌藥物臨床管理嚴格遵守無菌操作和感染控制規(guī)范阻斷鮑曼不動桿菌的傳播途徑

手衛(wèi)生接觸隔離環(huán)境消毒篩查及去定植2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》有效防控不動桿菌感染加強抗菌藥物臨床管理2011年《中國鮑曼108定植感染未感染耐藥菌患者感染耐藥菌患者個體因素：抗生素使用年齡原發(fā)疾病定植免疫系統(tǒng)合并疾病醫(yī)療機構因素：洗手手套,隔離衣,口罩的使用患者/家屬對隔離的態(tài)度病房擁擠定植患者的隔離護士/患者比率環(huán)境清潔護工的依從Harrisetal.CID2006:43(Suppl2)109定植感染未感染耐藥菌患者感染耐藥菌患者個體因素：醫(yī)療機構因素WhyABspreadsowidely？Acinetobacterspp.isubiquitousinnature,humanskinandmucous

A.baumanniiisnotatypicalenvironmentalorganismSeverecommunity-acquiredA.baumanniiinfectionsintropicalclimatesPerezF,etal.AAC,2007,51:3471-84.

WhyABspreadsowidely？Acinet110AnywhereintheICUenvironmentalresilienceWhyABspreadsowidely？Jawadetal.JCM1996;