細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

PAGEPAGEPAGE1第七章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病【參考答案】一、單選題1.E2.B3.D4.D5.C6.D7.D8.C9.D10.C11.E12.E二、問(wèn)答題1.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由受體或能接受信號(hào)的其他成分（如離子通道和細(xì)胞粘附分子）以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成。受體接受細(xì)胞信號(hào)后，能激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)對(duì)靶蛋白的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間具有相互聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常與疾病，如腫瘤、心血管病、糖尿病、某些神經(jīng)精神性疾病以及多種遺傳病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2.腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的。腫瘤早期的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤細(xì)胞的高增殖、低分化、凋亡減弱有關(guān)。而晚期則是控制細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性。其中可引發(fā)腫瘤過(guò)度增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為：①促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)強(qiáng)，如自分泌或旁分泌的生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多、某些生長(zhǎng)因子受體過(guò)度表達(dá)或受體組成型激活、細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分如小G蛋白R(shí)as的突變導(dǎo)致Ras自身GTP酶活性下降等；=2\*GB3②抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱等，如TGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，結(jié)果導(dǎo)致腫瘤增殖失控。3.自身免疫性受體病是由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗某種受體的自身抗體所致?？故荏w抗體分為刺激型和阻斷型。刺激型抗體可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如刺激性促甲狀腺激素（TSH）受體抗體與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合后，能模擬TSH的作用，導(dǎo)致甲狀腺素持續(xù)升高從而引起自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。Ｗ钄嘈涂贵w與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如阻斷型TSH受體抗體能阻斷TSH對(duì)甲狀腺的興奮作用，導(dǎo)致甲狀腺功能減退（橋本病）。在重癥肌無(wú)力患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有阻斷性的抗N型乙酰膽堿受體(nAChR)的抗體。4.激素抵抗綜合征是指因靶細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)性降低或喪失而引起的一系列病理變化，臨床出現(xiàn)相應(yīng)激素的作用減弱的癥狀和體征。其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，可由于受體數(shù)量減少、受體功能缺陷、受體阻斷型抗體的作用或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷（如失活性突變等），使靶細(xì)胞對(duì)相應(yīng)激素的敏感性降低或喪失。屬于這類疾病的有雄激素抵抗征，胰島素抵抗性糖尿病等。5．細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生，如基因突變所致的LDL受體質(zhì)和量的改變能引起家族性高膽固醇血癥；亦可在疾病的過(guò)程中發(fā)揮作用，促進(jìn)疾病的發(fā)展，如高血壓導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與高血壓心肌肥厚的發(fā)生有關(guān)。某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的基因突變或多態(tài)性雖然并不能導(dǎo)致疾病，但它們?cè)跊Q定疾病的嚴(yán)重程度以及疾病對(duì)藥物的敏感性等方面起重要作用。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？梢跃窒抻趩我怀煞郑ㄈ缣囟ㄊ荏w）或某一環(huán)節(jié)（如某些遺傳?。?，亦可同時(shí)或先后累及多個(gè)環(huán)節(jié)甚至多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡（如腫瘤）。6．糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，其作用通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo)。作為配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，GR與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，能轉(zhuǎn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。如能促進(jìn)膜聯(lián)蛋白-1和IL-1受體拮抗劑等抗炎物質(zhì)的表達(dá)。膜聯(lián)蛋白-1能夠通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性，抑制脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。GR還能在轉(zhuǎn)錄水平與NF-kB和AP-1相互拮抗，抑制多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子等的表達(dá)，產(chǎn)生抗炎作用。7．腎臟對(duì)水的重吸收和排泄功能受抗利尿激素（ADH），即加壓素，VP）調(diào)節(jié)，這種作用通過(guò)遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上的2型抗利尿激素受體（V2R）介導(dǎo)。V2R與ADH結(jié)合后，通過(guò)激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使腎集合管上皮細(xì)胞中的水通道(AQP2)插入細(xì)胞膜中，導(dǎo)致腎集合管管腔膜對(duì)水的通透性增加，同時(shí)因髓質(zhì)高滲環(huán)境影響，尿液發(fā)生濃縮。尿崩癥可分為中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥。前者是由于患者ADH分泌減少，腎性尿崩癥是由于腎集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低，其中家族型腎性尿崩癥是由于V2R變異或腎小管上皮細(xì)胞水通道AQP2異常，使腎集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低。8．受體的數(shù)量和親和力在體內(nèi)是可調(diào)節(jié)的。當(dāng)體內(nèi)配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)增高或降低時(shí)，自身受體或其他受體數(shù)量會(huì)發(fā)生改變，使受體數(shù)量減少的，稱向下調(diào)節(jié)（downregulation），反之使受體數(shù)量增多的，稱為向上調(diào)節(jié)（upregulation）。這種調(diào)節(jié)具有配體濃度和時(shí)間依賴性以及可逆性。受體親和力主要受磷酸化的調(diào)節(jié)。已證明某些受體被細(xì)胞內(nèi)激活的蛋白激酶磷酸化后與配體結(jié)合的親和力降低。受體的調(diào)節(jié)可防止體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化所導(dǎo)致的功能代謝紊亂，有利于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)節(jié)可導(dǎo)致受體數(shù)量、親和力或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程長(zhǎng)時(shí)間的變化，使細(xì)胞對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱或增強(qiáng)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展。9．高血壓時(shí)由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，可使兒茶酚胺、血管緊張素II(AngII)、內(nèi)皮素(ET)-1等分泌增多；而血壓增高導(dǎo)致左心長(zhǎng)期壓力超負(fù)荷，可使心肌細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械性的牽拉刺激；牽拉刺激和一些激素信號(hào)可導(dǎo)致心肌組織中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如TGF、FGF等合成分泌增多。上述增多的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子可通過(guò)它們各自的受體，而牽拉刺激可通過(guò)牽拉敏感的離子通道等激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括：=1\*GB3①PLC-PKC通路；=2\*GB3②MAPK家族的信號(hào)通路；=3\*GB3③PI3K通路以及Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞RNA和蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增生肥大。10．內(nèi)毒素的主要毒性成分是脂多糖（LPS），LPS受體是由Toll樣受體4(TLR4)、CD14等成分組成的復(fù)合物。LPS與單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，能直接或間接啟動(dòng)炎細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括：=1\*GB3①激活多種磷脂酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如激活磷脂酶A2(PLA2)，產(chǎn)生花生四烯酸及其衍生物脂質(zhì)炎癥介質(zhì)；=2\*GB3②激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（如IL-1b和TNF-a等）、趨化因子等的合成和釋放；=3\*GB3③激活PLC－PKC信號(hào)通路、Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等和MAPK家族的酶等。上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可導(dǎo)致炎細(xì)胞的激活，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。此外炎細(xì)胞