無菌藥品質量管理課件

2011.11.032011.11.0312010版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。2010版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢2無菌藥品特性無菌無熱原或細菌內毒素無不溶性微粒高純度無菌藥品：一般指沒有活體微生物存在的藥品無菌藥品特性無菌無菌藥品：一般指沒有活體微生物存在的藥品3無菌藥品生產管理原則2010版GMP附錄1中：無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規(guī)程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。無菌藥品生產管理原則2010版GMP附錄1中：4無菌藥品劑型分類：無菌藥品無菌注射劑其他制劑液態(tài)膏劑、眼用制劑、鼻用制劑、用于燒傷和嚴重創(chuàng)傷的氣霧劑、噴霧劑、搽劑、洗劑與涂膜劑固態(tài)可最終滅菌不可最終滅菌無菌原料藥無菌藥品劑型分類：無菌藥品無菌注射劑其他制劑液態(tài)膏劑5灌裝、加塞、裝箱、凍干過濾壓蓋、目檢、檢驗包裝壓塞、出箱配料注射用水輔料清洗、滅菌、干燥清洗容器（安瓿、玻璃瓶、膠塞等）原料鋁蓋清洗滅菌干燥標簽、外包裝材料以凍干制劑為例：

生產工藝流程各個操作均在相應的潔凈級別中完成濾器清洗、滅菌、檢漏灌裝、加塞、裝箱、凍干過濾壓蓋、目檢、檢驗包裝壓塞、出箱配料6分析無菌藥品生產質量影響因素

凍干產品無菌保證除菌過濾前微生物污染控制人員物料滅菌前微生物監(jiān)測過濾系統(tǒng)過濾、灌裝、凍干、內包裝工藝設備過程控制驗證狀態(tài)保持內包材、物品滅菌過程和滅菌后混淆、污染控制方法二次污染無菌檢查取樣培養(yǎng)基異常狀況處理監(jiān)測頻率可接受標準趨勢分析監(jiān)測參數監(jiān)測位置校驗預防性維護再驗證變更控制菌種OOS料液貯存期限人員、環(huán)境控制內包材清洗滅菌效果包裝密封性分析無菌藥品生產質量影響因素除菌過濾前微生物污染控制人員物7無菌生產影響因素主要包括：清潔、清洗等管理消毒劑管理設備、設施管理（包括工藝用水、氣等）物料、物品、器具管理人員管理SOP與工藝管理無菌生產影響因素主要包括：清潔、清洗等管理消毒劑管理設備、設8無菌生產影響因素控制

SOP與工藝：內容應詳細描述，可操作性強（特別是無菌操作、清洗清潔、生產工藝描述）生產過程中最大限度控制微生物和內毒素的引入（原料、料液微生物負載的控制，各種直接接觸藥品的包材、器具清洗效果的評估等）應由控制異物引入的措施（記錄材質、更衣后外表面檢查、更衣間檢查）生產操作應在相應的潔凈級別完成工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌工藝控制）生產時限（應經過驗證確認）產品密封性檢查（微生物挑戰(zhàn)試驗、儀器檢測真空度）防塵措施（分裝、壓蓋的撲塵設備的利用）清潔衛(wèi)生管理（清潔方式、清潔溶劑等）無菌生產影響因素控制SOP與工藝：9無菌生產影響因素控制SOP與工藝：產品濃度與裝量包裝材料（容器、膠塞）凍干機裝量與裝載方式（批次量固定）凍干機的性能（漏油故障）

凍干曲線（涵蓋凍干參數，關注共熔點）凍干機的清潔與滅菌制品進出柜方式（自動進出柜控制的利用）使用氣體的處理方式關鍵的工藝參數范圍，應分別記錄開始和終止時間（例配料反應時間等）無菌生產影響因素控制SOP與工藝：10無菌生產影響因素控制人員（包括維修人員）：培訓（微生物、無菌操作、特殊防護知識、衛(wèi)生等）體檢（傳染病、燈檢人員視力等）進入潔凈區(qū)人員數量的控制（經驗證）進入潔凈區(qū)人員資質的確認（關鍵人員必須參加模擬灌裝）規(guī)范的無菌操作嚴格的更衣程序人員著裝微生物檢測（包括手套）外來人員控制（官方或客戶審計人員、嚴禁設備廠家檢修人員和參觀人員進入）

人員潔凈區(qū)數量衛(wèi)生監(jiān)測培訓無菌操作無菌生產影響因素控制人員（包括維修人員）：人員潔凈區(qū)衛(wèi)生監(jiān)11無菌生產影響因素控制進入潔凈區(qū)人員更衣確認：取樣點如下：1.頭部2.眼罩3.胸部4.肘部5.腰部6.雙手十指7.膝部1356247頻率：1.初次進入者必須經過3次確認合格才可以進入無菌區(qū)2.試驗不合格者，需重復培訓后再試驗3.每天對無菌服、手套進行抽檢無菌生產影響因素控制進入潔凈區(qū)人員更衣確認：取樣點如下：1312無菌生產影響因素控制規(guī)范的無菌操作包括，但不限于：

當一個表面被消毒劑消毒了，不要擦它，讓它自然涼干更衣前后應有有效的防交叉污染的措施不允許沒有經過手部消毒，就從B級進入A級的任何操作）不允許有疾病或外傷的人員進入無菌區(qū)不允許過多的活動不允許過多的講話不允許摸臉、無菌服、周圍設備及其它人員不允許斜靠在墻上、柜子或設備上不允許開著門不允許消毒劑滴到敞口的產品上不允許從地上撿東西不允許人員身體一部分穿過/遮蓋敞口的產品和其它無菌的物品等當離開無菌室的時候，不允許將廢棄物（如袋子等）放在產品上無菌生產影響因素控制規(guī)范的無菌操作包括，但不限于：13無菌生產影響因素控制物料（包括內包材）：物料質量的控制：供應商審計（包括外包裝的要求）、包裝完好性檢查（包括密封性）、取樣、檢驗與貯存等進入潔凈區(qū)物料的控制：消毒或滅菌潔凈區(qū)物料：數量的控制、物料的轉移（密封、層流）、物料的存放位置、效期規(guī)定等清洗滅菌（清洗滅菌效果、處理參數、滅菌裝載方式等）剩余物料的處理（膠塞等）清洗效果：化學（氯化鈉）、微粒（聚苯乙烯粒子）、內毒素無菌生產影響因素控制物料（包括內包材）：清洗效果：化學（氯化14無菌生產影響因素控制物品、器具（包括環(huán)境監(jiān)測平皿）：進入無菌室的傳遞（氣閘、滅菌設備）熏蒸、滅菌（裝載方式經過驗證，SOP規(guī)定照片、示意圖、文字說明相結合）存放（效期、密閉或層流保護）轉移（密封或層流、呼吸袋的使用）使用（完好性檢查、狀態(tài)的確認）總圖局部圖示意圖無菌生產影響因素控制物品、器具（包括環(huán)境監(jiān)測平皿）：總圖局部15無菌生產影響因素控制設備（包括滅菌設備、凍干機、分裝機等）：

驗證狀態(tài)在線或離線清洗滅菌情況

真空泄漏率檢測及頻率日常指示探頭的布點位置設備外觀質量設備傳送帶跨級別

（壓蓋A/B級）設備自動密閉控制系統(tǒng)（手套箱的使用等）輔助設備（呼吸器）：滅菌、檢漏無菌生產影響因素控制設備（包括滅菌設備、凍干機、分裝機等）：16無菌生產影響因素控制過濾系統(tǒng)：濾芯供應商選擇濾芯材質選擇（與注冊資料一致）濾芯相容性試驗（包括吸附試驗）濾芯微生物挑戰(zhàn)試驗濾芯完整性檢測濾器系統(tǒng)的在線或離線清洗滅菌、安裝（防止二次污染）過濾器安防的位置要求濾芯使用次數的確認（最后一級建議一次使用，除非經過驗證）濾芯的保存方式濾芯的更換記錄（QA確認）

完整性試驗失敗注意事項：浸潤不良和排氣不良，導致介質中出現“干區(qū)”壓力超調，造成大部分通道干燥，使氣體呈塊狀流動平衡補償不足，造成擴散流量不適時的提前，結果值高，常不為接受定期校準壓力表支撐部分及墊圈損壞介質損壞(濾膜在滅菌或使用過程中損壞)無菌生產影響因素控制過濾系統(tǒng)：完整性試驗失敗注意17無菌生產影響因素控制潔凈廠房：廠房布局的合理性（例人員進出分開，盡可能涉及觀察窗監(jiān)控設施，稱量區(qū)域防塵要求、特殊藥品布局要求以及排風尾氣的處理措施等）廠房密封性（特別是與滅菌設備相連處）及SOP規(guī)定廠房表面的完好性（包括門）人物進出口的管理（物料氣閘、傳遞窗等互鎖延時裝置、門禁）溫濕度適合產品生產地漏的設置和清潔消毒潔凈廠房材質要求（熏蒸消毒的影響）潔凈室燈具安裝要求無菌生產影響因素控制潔凈廠房：18無菌生產影響因素控制環(huán)境潔凈度：一定的換氣次數和風速

動態(tài)的粒子數和微生物數（在線監(jiān)測裝置的應用，檢測時間、采樣量、頻率、采樣位置等）高效的檢漏（DOP或PAO）環(huán)境的消毒（消毒效果確認、周期、消毒方式等），注意對產品和設備內表面的保護，消毒殘留的檢測壓差的控制（絕對壓差的控制、壓差流向的控制、壓差報警）恢復性試驗（發(fā)煙材料）流型測試（干冰、發(fā)煙筆，錄像）無菌生產影響因素控制環(huán)境潔凈度：19無菌生產影響因素控制工藝用水、氣：系統(tǒng)的驗證經過除菌過濾（檢漏、貯存等）按照規(guī)定檢測其質量（微生物、油水等）控制標準和相關SOP質量指標的趨勢分析取樣方式和檢測頻率（關鍵用點的控制）水系統(tǒng)紫外燈的使用問題（死角）水系統(tǒng)的消毒或滅菌（制水預處理系統(tǒng)、呼吸器等）無菌生產影響因素控制工藝用水、氣：20無菌生產影響因素控制

潔凈服：清洗、滅菌SOP規(guī)定貯存（效期、保存方式等）材質要求（防靜電、不脫落纖維等）清洗滅菌次數（經過專業(yè)部門的驗證確認，建議不超過100次，最好不超過60次）清洗效果的確認（微粒、內毒素）清洗用水的要求（微?？刂茩z測）清洗劑的使用要求（固定清洗劑的類型，例白貓）潔凈服檢查（異物、完好性等）

無菌生產影響因素控制潔凈服：21無菌生產影響因素控制

消毒劑的管理：消毒劑滅菌、保存方式（除菌過濾系統(tǒng)、密閉、層流）消毒劑消毒效果的驗證消毒劑的相容性使用消毒劑（輪換、使用后殘留處理）消毒劑配制的SOPs消毒劑使用頻率消毒劑檢測頻率消毒程序的培訓（包括人員手部消毒）消毒劑供應商的評估消毒劑的種類

把環(huán)境分離菌列入周期性的挑戰(zhàn)性試驗的范疇不銹鋼儲罐噴頭硅膠管平板呼吸器

無菌生產影響因素控制消毒劑的管理：不銹鋼儲罐噴頭硅膠管平板22無菌生產影響因素控制

醇類過氧化物類季銨鹽類酚類消毒劑常用消毒劑的種類無菌生產影響因素控制醇類過氧化季銨鹽類酚類消毒劑常用消毒劑23無菌生產影響因素控制醇類：75%乙醇，70%異丙醇過氧化物類：0.3%雙氧水，3%雙氧水，過氧乙酸溶液，殺孢子劑季銨鹽類：0.2%新潔爾滅溶液，3%-5%新潔爾滅溶液酚類：3%甲酚皂溶液

無菌生產影響因素控制醇類：75%乙醇，70%異丙醇24無菌生產影響因素控制潔凈區(qū)清潔及清潔用具：清洗、滅菌SOP規(guī)定（滅菌裝載方式）貯存（效期、保存方式等）材質要求（不銹鋼、無塵布）完好性檢查（銹斑、脫落物）清潔方式（順方向、擦拭面積、清潔劑用量控制等）清潔劑的使用（無菌水+消毒劑，必要時使用一定濃度的酸或堿，避免使用家用清潔劑，特別是設備內表面）清潔頻率、位置（特別是聯動線傳送帶、甲醛熏蒸后、生產過程后），生產過程中如必須清潔，應采取相應的預防措施

無菌生產影響因素控制潔凈區(qū)清潔及清潔用具：25無菌生產影響因素控制清洗：清洗驗證（清洗的程度根據是否有同品種連續(xù)的批次進行生產或是生產不同的產品,確定最難清洗物、取樣點、取樣方式、接受殘留標準、檢測方法)清洗SOP要詳細描述（離線或在線、壓力控制、時間）如果可能，單獨使用熱水進行清洗（例口服制劑）

最終盡可能使用純化水或注射用水進行漂洗清洗效果的評估（產品殘留、清潔或消毒劑殘留、微生物和內毒素殘留）

無菌生產影響因素控制清洗：26無菌藥品質量檢驗關注點：取樣程序SOP，取樣方式、取樣量、取樣位置（前、中、后等）生產異常偏差樣品的標注和檢驗（樣品單獨檢驗，避免污染樣品潛在的稀釋微生物、內毒素的檢測結果）取樣包裝（與市售包裝一致或類似）

抽取樣品在實驗室貯存的條件（按照產品貯存條件或更好的貯存條件）嚴格按照注冊的質量標準檢測，除非經過合理方法驗證確認實驗室原始數據審計追蹤系統(tǒng)的應用無菌檢驗的數量（按照藥典要求，必要時加嚴控制）無菌方法驗證（包括培養(yǎng)基靈敏度及無菌性檢查），特別注意環(huán)境監(jiān)測菌的使用無菌藥品質量檢驗關注點：27藥品質量藥品質量的維護，貫穿整個生命周期與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致，與國家批準的注冊工藝一致

建立并維護一種受控狀態(tài)以保證產品質量，確保藥品質量安全藥品質量藥品質量的維護，貫穿整個生命周期28如何保持?受控狀態(tài)一致性供應商管理；監(jiān)控工藝性能(趨勢分析)監(jiān)控產品質量(年度產品回顧APR)偏差、變更管理系統(tǒng)；企業(yè)內部自查糾正措施和預防措施(CAPA)系統(tǒng)；質量控制系統(tǒng)培訓如何保持?受控狀態(tài)偏差、變更管理系統(tǒng)；企業(yè)內部自查糾正措施和29培養(yǎng)基模擬灌裝—以凍干原料藥為例

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過模擬灌裝試驗，可以證明：采用無菌工藝生產無菌藥品的能力無菌工藝人員的資格符合現行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌裝—以凍干原料藥為例培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一30無菌工藝模擬整個工藝驗證一部分,挑戰(zhàn)無菌工藝生產無菌藥品的能力對無菌操作進行評價它是工藝的模擬，始自滅菌至容器密封,以促進微生物生長培養(yǎng)基替代產品對可能影響最終產品無菌的無菌工藝中的變更評估.鑒別無菌工藝中可能影響微生物污染的薄弱環(huán)節(jié)評估無菌操作人員的技能符合cGMP的要求證明無菌工藝支持系統(tǒng)的適用性無菌工藝模擬整個工藝驗證一部分,挑戰(zhàn)無菌工藝生產無菌藥品31無菌工藝模擬并非…只單獨驗證無菌工藝測定無菌保證水平確認潔凈區(qū)的操作人員的資質確保工藝控制對支持系統(tǒng)及工藝進行確認對差的無菌操作技術或做法進行確認培訓人員適應灌裝操作的環(huán)境無菌工藝模擬并非…只單獨驗證無菌工藝32無菌工藝模擬應考慮的關鍵模擬不應提高或干擾生產工藝；不應人為提高或降低污染的風險，除非設計中有此內容不要用無菌工藝模擬來”驗證“一個”不良“的工藝無菌工藝必須正常運行后，才能對它驗證無菌工藝模擬不是一種培訓方法…只有經培訓的人員才能參與此項活動保護生產線需特別關注的問題在灌裝后，去除殘留的培養(yǎng)基（需要驗證）培養(yǎng)基接觸過的不易清潔的物品不建議再次使用（例：料液軟管、濾芯等）模擬生產過程在QA監(jiān)督下完成，并做好干擾等操作記錄（建議攝像保存）無菌工藝模擬應考慮的關鍵模擬不應提高或干擾生產工藝；不應人33明確無菌工藝模擬的目標…符合法規(guī)的要求?確立無菌工藝的信心?鑒別出工藝的薄弱環(huán)節(jié)?確認操作人員及培訓?適應灌裝操作的環(huán)境?確認無菌工藝?明確無菌工藝模擬的目標…符合法規(guī)的要求?34無菌工藝模擬實施的先決條件

氣流,HEPA過濾器,溫濕度均有控制（廠房系統(tǒng)驗證）灌裝及整個生產系統(tǒng)通過確認（設備驗證）消毒劑經過確認，廠房設施有清潔消毒計劃（廠房熏蒸驗證）人員無菌培訓及更衣通過資質審核（人員資質確認）產品,容器/密封件,以及設備滅菌通過確認（密封性驗證、滅菌工藝驗證）有微粒及微生物的環(huán)境監(jiān)控(包括對人員,接觸產品的氣體,表面…)（壓縮空氣驗證）水系統(tǒng)驗證人、物流及設備流向工藝設計無菌工藝模擬實施的先決條件氣流,HEPA過濾器,溫35模擬驗證中最差條件的考慮環(huán)境變差（消毒周期末）設備清潔周期末、濾芯使用最多次數無菌分裝生產的時間（大于正常生產時間，考慮員工疲勞，生產前、中、末均涵蓋）

模擬分裝的數量（足以保證模擬驗證評估的有效性，確保物料或培養(yǎng)基能充分接觸到容器內表面，并且留有一定的空間，以促進微生物生長）分裝的速度（最小裝量，最大速度，最大裝量，最小速度）分裝瓶子或桶的尺寸（基于生產暴露時間和操作偏差考慮）分裝時生產用具的效期挑戰(zhàn)（包材，生產工具近效期使用）模擬驗證的人數（無菌室內規(guī)定的最大人數，至少包括正常生產人數+維修人員+QA檢查人員）過程中的干擾（人員維修，加塞，調試頻率增多，要考慮換班、人員變更等）大清場周期末模擬驗證中最差條件的考慮環(huán)境變差（消毒周期末）36干預人員對無菌的風險最大難以預見，因此用干預來測試人員的行為。干預–在關鍵區(qū)發(fā)生的活動或操作工藝設計中，應使人員的干預最大在無菌工藝模擬中，應確定包括哪些干預？先清除容器再干預的操作步驟，應予考慮人員的干預的頻率，應與實際生產工藝相一致可根據生產記錄或生產日記來決定干預的頻率在無菌工藝模擬中包括的干預應與生產相似系在無菌灌裝中發(fā)生的活動，即設備調試、重量調節(jié)、容器及膠圈的供給、容器的補充和環(huán)境取樣等干預的頻率或位置應與灌裝操作一致在批記錄中，可能不會將這類必不可少的活動作為干預來專門記錄。干預人員對無菌的風險最大難以預見，因此用干預來測試人員的37糾正性干預

干預是為了應對所發(fā)生的事件糾正性干預應包括應對事件的各種措施

如容器破損、倒翻、堵塞；更換灌裝針(或灌裝槍）、調節(jié)裝量/取樣等。但它不要用它去確認“不良”的操作罕見或不常見的干預可能要以較高的頻率列入方案加以模擬（例停風等）

設備的無菌組裝（如：在開機、生產過程中）使用培養(yǎng)基完全模擬凍干過程是有所限制的。比如：許多凍干周期在真空狀態(tài)下持續(xù)干燥數天的，將不利于繁殖態(tài)菌的繁殖（，不建議預凍，一般在凍干機中存放2-4小時），且溫度在常溫條件下放置。

在室溫下一次或多次進行輕微的壓力變化或部分抽真空以判定箱體內亂流的影響。在部分抽真空條件下，簡短的滯留時間（如：30分鐘）糾正性干預干預是為了應對所發(fā)生的事件38驗證前的準備分裝物料的抑菌性試驗培養(yǎng)基靈敏度試驗物品、物料、培養(yǎng)基的滅菌物料的無菌性檢查驗證前的準備分裝物料的抑菌性試驗39模擬分裝物料的選擇

生產所用物料的物料性質（粒度，流動性）化學性質穩(wěn)定易溶解性本身沒有抑菌性可選擇物料：乳糖、甘露醇、PEG6000等乳糖流動性粉末，化學性質穩(wěn)定，可以使用Co60照射滅菌溶解性易容于TSB培養(yǎng)基抑菌性研究一定濃度下不抑菌模擬分裝物料的選擇生產所用物料的物料性質（粒度，流動性40用什么類型的培養(yǎng)基?大豆胰蛋白胨肉湯培養(yǎng)基（TSB，美國藥典規(guī)定)在特殊情況下，應考慮厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基必須能支持USP指示菌或/和環(huán)境微生物的生長(促生長實驗）污染必須有可見的或可檢出的的證據（陽性對照）模擬應與灌裝工藝相一致（或包含實際工藝）用什么類型的培養(yǎng)基?大豆胰蛋白胨肉湯培養(yǎng)基（TSB，美國藥41惰性氣體

缺氧時可能抑制微生物生長充氮保護對微生物生長影響不大

可用空氣來替代氮氣惰性氣體缺氧時可能抑制微生物生長42容器及密封件的準備如可能，可選用生產上用的容器/密封件或污染風險大的容器/密封件。不透明的的容器難以檢查。容器開口的直徑最大的時，其面臨的風險就大。最小或最大的容器，污染的風險可能比較大。不同類型的膠塞和膠圈以及鋁蓋，風險也不相同。容器及密封件的準備如可能，可選用生產上用的容器/密封件或污43生產速度和裝量快些還是慢些

快速：意味著活動水平高；（配合小容量制劑，干擾較多）緩慢：微生物入侵的概率大。（配合大容量規(guī)格產品）應選正常生產速度或易導致污染風險大的速度（暴露時間較長）。裝量（可以和實際裝量不一致）足以涂在容器的內表面上足以進行有效的檢查足以模擬灌裝及傳輸的速度/時間生產速度和裝量快些還是慢些44無菌工藝模擬的實施程序1.確定無菌工藝模擬的實施條件2.編寫方案，確定原理、理由及合格標準3.制訂批記錄，確定操作要求4.實施無菌工藝模擬并加以監(jiān)控（錄像）5.進行容器/密封件完整性檢查6.將合格的灌裝單元培養(yǎng)（剔除疵品）（監(jiān)控或錄像）7.分裝計數8.檢查并對任何微生物陽性單元進行鑒別9.調查并確定“陽性”單元的污染源10.對無菌工藝模擬的培養(yǎng)基進行促菌生長試驗11.以報告形式記錄無菌工藝模擬的結果,評價并得出結論12.鑒別并記錄被證實成功的結果無菌工藝模擬的實施程序1.確定無菌工藝模擬的實施條件45液體模擬部分工藝流程圖非無菌乳糖備料稱量料液配制三級除菌過濾純化水四級除菌過濾模擬凍干取樣、培養(yǎng)剩余料液除菌過濾濾芯放入培養(yǎng)基密閉培養(yǎng)液體模擬部分工藝流程圖非無菌乳糖備料稱量料液配制三級除菌過濾46固體模擬部分工藝流程圖

整粒混粉裝桶/取樣稱量壓蓋包裝貯存、培養(yǎng)Co60照射的無菌乳糖分裝、出箱包材清洗滅菌圖例說明：

A級C級固體模擬部分工藝流程圖整粒混粉裝桶/取樣稱量壓蓋包裝貯存、47模擬灌裝結束后數量的記錄

記錄所有的模擬分裝數量記錄廢瓶數量記錄所有培養(yǎng)數量記錄所有完成檢查的數量記錄陽性結果數量模擬灌裝結束后數量的記錄記錄所有的模擬分裝數量48培養(yǎng)前的檢查生產的所有瓶子或桶都要檢查檢查人員應經過培訓，且有書面規(guī)程采用正常生產的檢查方法檢查檢查中，剔除有完整性缺陷的瓶子或桶，不得剔除與密封性無關缺陷的灌裝樣品（如外觀缺陷）除常規(guī)生產中用于研究且需分開包裝的樣品外不得丟棄或排除任何已灌裝的瓶子或桶對于在培養(yǎng)過程中損壞的樣品剔除后，必須說明理由和偏差調查對整個灌裝過程中報廢容器數量要在模擬灌裝記錄中詳細說明（物料平衡）所有干擾的樣品均應標記培養(yǎng)前的檢查生產的所有瓶子或桶都要檢查49培養(yǎng)灌裝壓蓋后的符合要求的成品應先倒置30秒，使膠塞/膠圈完全浸潤后送質控部門正置培養(yǎng)，并做好交接記錄。對樣品進行兩個溫度段的無菌培養(yǎng)，先20-25℃培養(yǎng)7天，再30-35℃培養(yǎng)7天。培養(yǎng)14天后，無菌的制品，應做一定數量的滯留試驗（3-5天培養(yǎng)）。滯留試驗所用的微生物為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念球菌、枯草芽孢桿菌、黑曲霉、環(huán)境分離菌。密封性挑戰(zhàn)試驗：將灌裝培養(yǎng)基樣品，倒置在挑戰(zhàn)菌液中（濃度不低于106CFU/ml）不少于12小時，再30-35℃培養(yǎng)14天，再進行增菌和分離培養(yǎng)培養(yǎng)灌裝壓蓋后的符合要求的成品應先倒置30秒，使膠塞/膠圈50培養(yǎng)后的檢查讓受過培訓，能夠識別培養(yǎng)基陽性的人員來檢查

質量部門負責觀察、監(jiān)督培養(yǎng)過程（監(jiān)控攝像）任何污染樣品，不管是否