半固體制劑課件

第六章半固體制劑

主講教師：杜艷山西醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室

藥劑學(xué)

pharmaceutics第六章半固體制劑主講教師：杜艷藥劑學(xué)2第六章半固體制劑第一節(jié)軟膏劑第二節(jié)眼膏劑第三節(jié)凝膠劑第四節(jié)栓劑2第六章半固體制劑第一節(jié)軟膏劑3第一節(jié)軟膏劑一、概述軟膏劑(ointments)系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑。分類:溶液型、混懸型、乳劑型油膏劑、乳膏劑、糊劑。其中用乳劑基質(zhì)的亦稱乳膏劑(creams)。含有大量藥物粉未(25％—70％)的軟膏稱糊劑。特點(diǎn)軟膏劑具有熱敏性和觸變性。熱敏性反映遇熱熔化而流動(dòng)，而觸變性反映施加外力時(shí)粘度降低，靜止時(shí)粘度升高，不利于流動(dòng)。3第一節(jié)軟膏劑一、概述4軟膏劑的基質(zhì)基質(zhì)(bases)是軟膏劑成型和發(fā)揮藥效的重要組成部分。軟膏劑的基質(zhì)要求：①潤(rùn)滑無刺激，稠度適宜，易于涂布；②性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；③具有吸水性，能吸收傷口分泌物；④不妨礙皮膚的正常功能，具有良好的釋藥性能；⑤易洗除，不污染衣服。4軟膏劑的基質(zhì)基質(zhì)(bases)是軟膏劑成型和發(fā)揮藥效的重要5常用的基質(zhì)主要有①油脂性基質(zhì)；②乳劑型基質(zhì)；③親水或水溶性基質(zhì)。

5常用的基質(zhì)主要有①油脂性基質(zhì)；6(一)油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)是指動(dòng)植物油脂、類脂、烴類及硅酮類等疏水性物質(zhì)為基質(zhì)。特點(diǎn)缺點(diǎn)用途：主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備軟膏劑。一般不單獨(dú)用于制備軟膏劑，為了克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來應(yīng)用。6(一)油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)是指動(dòng)植物油脂、類脂、烴類及硅酮71、烴類烴類系指從石油中得到的各種烴的混合物，其中大部分屬于飽和烴。(1)凡士林(vaselin)又稱軟石蠟(softparaffin)，是由多種分子量烴類組成的半固體狀物，熔程為38-60℃，有黃白兩種，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。凡士林中加入適量羊毛脂、膽固醇或某些高級(jí)醇類可提高其吸水性能。水溶性藥物與凡士林配合時(shí)，還可加適量表面活性劑如非離子型表面活性劑聚山梨酯類于基質(zhì)中以增加其親水性。71、烴類烴類系指從石油中得到的各種烴的混合物，其中大部分屬8(2)石蠟(paraffin)與液狀石蠟(liquidparaffin)石蠟為固體飽和烴混合物，熔程為50-65℃，液體石蠟為液體飽和烴，與凡士林同類，最宜用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可用于其他類型基質(zhì)的油相。

8(2)石蠟(paraffin)與液狀石蠟(liquidp92、類脂類類脂類系指高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有類似脂肪的物理性質(zhì)，但化學(xué)性質(zhì)較脂肪穩(wěn)定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多與油脂類基質(zhì)合用。常用的有羊毛脂，蜂蠟，鯨蠟等。92、類脂類類脂類系指高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其10(1)羊毛脂(woolfat):一般是指無水羊毛脂(woolfatanhydrous)，為淡黃色粘稠微具特臭的半固體，主要成分是膽固醇類的棕櫚酸酯及游離的膽固醇類，熔程為36-42℃。吸收30%的水分羊毛脂，稱為含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳劑型基質(zhì)。由于本品粘性太大而很少單用做基質(zhì)，常與凡士林合用，以改善凡士林的吸水性與滲透性。10(1)羊毛脂(woolfat):一般是指無水羊毛脂(w11(2)蜂蠟(beeswax)與鯨蠟(spermaceti)蜂蠟主要成份為棕櫚酸蜂蠟醇酯，熔程為62-67℃；鯨蠟主要成份為棕櫚酸鯨蠟醇酯，熔程為42-50℃。蜂蠟和鯨蠟均含有少量游離高級(jí)脂肪醇而具有一定的表面活性作用，屬較弱的W/O型乳化劑，在O/W型乳劑型中起穩(wěn)定作用。蜂蠟與石蠟均不易酸敗，常用于取代乳劑型基質(zhì)中部分脂肪性物質(zhì)以調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。11(2)蜂蠟(beeswax)與鯨蠟(spermaceti12(3)二甲基硅油(dimethicone)

是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的總稱。本品為一種無色或淡黃色的透明油狀液體，無臭，無味，粘度隨分子量的增加而增大，在非極性溶劑中易溶，隨粘度增大，溶解度逐漸降低。最大的特點(diǎn)是在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)(-40~150℃)粘度變化極小。對(duì)大多數(shù)化合物穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中降解。具有優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力，有很好的潤(rùn)滑作用且易于涂布，對(duì)皮膚無刺激。常用于乳膏中作潤(rùn)滑劑。12(3)二甲基硅油(dimethicone)是一系列不13乳劑型基質(zhì)乳劑型基質(zhì)是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳化，最后在室溫下成為半固體基質(zhì)。遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。常用的油相固體：硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇(如十八醇)等。稠度調(diào)節(jié)劑：液狀石蠟、凡士林或植物油等。乳劑型基質(zhì)的類型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。O/W型基質(zhì)的保濕劑：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量為5％~20％。乳化劑：肥皂類、非離子表面活性劑等13乳劑型基質(zhì)乳劑型基質(zhì)是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，14乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑1、皂類(1)一價(jià)皂常為一價(jià)金屬離子鈉、鉀、銨的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺、三異丙胺等有機(jī)堿與脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂,HLB15~18，降低水相的表面張力強(qiáng)于降低油相的表面張力，易形成O/W基質(zhì)，但油相過多時(shí)可轉(zhuǎn)為W/O基質(zhì)。新生皂作乳化劑形成的基質(zhì)應(yīng)避免用于酸、堿類藥物制備的軟膏，特別是忌與含鈣、鎂離子的藥物配方。14乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑1、皂類15含有機(jī)銨皂的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸100g蓖麻油(調(diào)節(jié)稠度)

100g液體石蠟(調(diào)節(jié)稠度)

100g三乙醇胺8g甘油(保濕劑)

40g羥苯乙酯(防腐劑)

0.8g蒸餾水452g15含有機(jī)銨皂的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸100g16(2)多價(jià)皂系由二、三價(jià)金屬離子鈣、鎂、鋁的氧化物與脂肪酸作用生成多價(jià)皂，HLB＜6，形成W/O基質(zhì)。多價(jià)皂在水中解離度小，親水基的親水性小于一價(jià)皂，其親油性強(qiáng)于親水性。多價(jià)皂形成的W/O基質(zhì)比一價(jià)皂形成的O/W基質(zhì)穩(wěn)定。16(2)多價(jià)皂系由二、三價(jià)金屬離子鈣、鎂、鋁的氧化物與脂肪17含有多價(jià)皂的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂酸12.5g單硬脂酸甘油酯17g蜂蠟5g地蠟75g液體石蠟(調(diào)節(jié)稠度)

410g白凡士林67g雙硬脂酸鋁(乳化劑)

10g氫氧化鈣1g羥苯丙酯(防腐劑)

1.0g蒸餾水401.5g17含有多價(jià)皂的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂酸12.5g182、脂肪醇硫酸(酯)鈉類常用的有十二烷基硫酸(酯)鈉(sodiumlaurylsulfate)是陰離子表面活性劑，常用量0.5~2%。常與其他W/O型乳化劑(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦類等)合用。本品與陽(yáng)離子表面活性劑作用形成沉淀并失效，加入1.5~2%氯化鈉使之喪失乳化作用，適宜pH6~7，不應(yīng)小于4或大于8。182、脂肪醇硫酸(酯)鈉類常用的有十二烷基硫酸(酯)鈉(19含有十二烷基硫酸鈉的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂醇(油相，輔助乳化)

220g十二烷基硫酸鈉(乳化劑)

15g白凡士林(油相)

250g羥苯甲酯(防腐劑)

0.25g羥苯丙酯(防腐劑)

1.0g丙二醇(保濕劑）120g蒸餾水加至1000g19含有十二烷基硫酸鈉的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂醇(油相，輔203、高級(jí)脂肪酸及多元醇酯類(1)十六醇及十八醇十六醇，即鯨蠟醇(cetylalcohol)，熔點(diǎn)45-50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔點(diǎn)56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。新生皂為乳化劑的乳劑基質(zhì)中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基質(zhì)則較細(xì)膩光亮。203、高級(jí)脂肪酸及多元醇酯類(1)十六醇及十八醇21(2)硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)即單、雙硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于熱乙醇及乳劑型基質(zhì)的油相中。本品分子的甘油基上有羥基存在，有一定的親水性，但十八碳鏈的親油性強(qiáng)于羥基的親水性，是一種較弱的W/O型乳化劑，與較強(qiáng)的O/W型乳化劑合用時(shí)，則制得的乳劑型基質(zhì)穩(wěn)定，且產(chǎn)品細(xì)膩潤(rùn)滑，用量為15%左右。21(2)硬脂酸甘油酯(glycerylmonostear22含硬脂酸甘油酯的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸甘油酯(油相)

35g硬脂酸120g白凡士林(油相)

10g羊毛脂(油相)

50g三乙醇胺4ml羥苯乙酯1g蒸餾水加至1000g[制法]將油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液狀石蠟，凡士林、羊毛脂)與水相成分(三乙醇胺、羥苯乙酯溶于蒸餾水中)分別加熱至80℃將熔融的油相加入水相中，攪拌，制成O/W型乳劑基質(zhì)。22含硬脂酸甘油酯的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸甘油酯(油相)23(3)脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類非離子型表面活性劑，脂肪酸山梨坦，即司盤類HLB值在4.3-8.6之間，為W/O型乳化劑；聚山梨酯，即吐溫類HLB值在10.5-16.7之間，為O/W型乳化劑。各種非離子型乳化劑均可單獨(dú)制成乳劑型基質(zhì)，但為調(diào)節(jié)HLB值而常與其他乳化劑合用。23(3)脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類非離子型表面活性劑，脂肪酸24非離子型表面活性劑無毒性，中性，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)粘膜與皮膚比離子型乳化劑刺激小，并能與酸性鹽，電解質(zhì)配伍，但與堿類，重金屬鹽，酚類及鞣質(zhì)均有配伍變化。24非離子型表面活性劑無毒性，中性，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)粘膜與皮膚比25聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些消毒劑，防腐劑的效能，如與羥苯酯類、季銨鹽類、苯甲酸等絡(luò)合而使之部分失活，但可適當(dāng)增加防腐劑用量予以克服。非離子型表面活性劑為乳化劑的基質(zhì)中可用的防腐劑有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量約0.2%。25聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些消毒劑，防腐劑的效能，如與羥苯酯26含聚山梨酯類的乳劑型基[處方]硬脂酸60g聚山梨酯80

44g油酸山梨坦16g硬脂醇(增稠劑)

60g液狀石蠟90g白凡士林60g甘油100g山梨酸2g蒸餾水加至1000g26含聚山梨酯類的乳劑型基[處方]硬脂酸60g27[制法]將油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液狀石蠟及白凡士林)與水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分別加熱至80℃，將油相加入水相中，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑型基質(zhì)。[注解]處方中聚山梨酯80為主要乳化劑(O/W型)，油酸山梨坦(Span80)為反型乳化劑(W/O型)，以調(diào)節(jié)適宜的HLB值而形成穩(wěn)定的乳劑基質(zhì)。硬脂醇為增稠劑制得的乳劑型基質(zhì)光亮細(xì)水長(zhǎng)膩，也可用單硬脂酸甘油酯代替得到同樣效果。27[制法]將油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液狀石28含油酸山梨坦為主要乳化劑的乳化型基質(zhì)[處方]單硬脂酸甘油酯120g蜂蠟50g石蠟50g白凡士林50g液狀石蠟250g油酸山梨坦20g聚山梨酯80

10g羥苯乙酯1g蒸餾水加至1000g28含油酸山梨坦為主要乳化劑的乳化型基質(zhì)[處方]單硬脂酸甘油29[制法]將油相成分(單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、石蠟、白凡士林、液狀石蠟、油酸山梨坦)與水相成分(聚山梨酯80、羥苯乙酯、蒸餾水)分別加熱至80℃將水相加入到油相中，邊加邊攪拌至冷凝即得。[注解]處方中油酸山梨坦與硬脂酸甘油酯同為主要乳化劑，形成W/O型乳劑型基質(zhì)，聚山梨酯80用以調(diào)節(jié)適宜的HLB值，起穩(wěn)定作用。單硬脂酸甘油酯，蜂蠟，石蠟均為固體，有增稠作用，單硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮細(xì)膩且本身為W/O型乳化劑。蜂蠟中含有蜂蠟醇也能起較弱的乳化作用。29[制法]將油相成分(單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、石蠟、白凡士304、聚氧乙烯醚的衍生物類(1)平平加O(perrgolO)

即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物，為非離子型表面型活性劑，其HLB值為15.9，屬O/W型乳化劑，但單用本品不能制成乳劑型基質(zhì)，為提高其乳化效率，增加基質(zhì)穩(wěn)定性，可用不同輔助乳化劑，按不同配比制成乳劑型基質(zhì)。304、聚氧乙烯醚的衍生物類(1)平平加O(perrgol31含平平加O的乳化型基質(zhì)[處方]平平加O

25-40g十六醇50-120g凡士林125g液狀石蠟125g甘油50g羥苯乙酯1g蒸餾水加至1000g

31含平平加O的乳化型基質(zhì)[處方]平平加O25-40g32[制法]將油相成分(十六醇，液狀石蠟及凡士林)與水相成分(平平加O，甘油，羥苯乙酯及蒸餾水)分別加熱至80℃，將油相加入水相中，邊加熱邊攪拌至冷，即得。[注解]其他平平加類乳化劑經(jīng)適當(dāng)配合也可制成優(yōu)良的乳劑型基質(zhì)，如平平加A-20及乳化劑SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔軟劑SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制得較好的乳劑型基質(zhì)。32[制法]將油相成分(十六醇，液狀石蠟及凡士林)與水相33(2)乳化劑OP以聚氧乙烯(20)月桂醚為主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦為非離子O/W型乳化劑，HLB值為14.5可溶于水，1%水溶液的pH值為5.7，對(duì)皮膚無刺激性，常與其他乳化劑合用。本品耐酸、堿、還原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5%-10%。本品不宜與羥基類化合物，如苯酚、間苯二酚、麝香草酚、水楊酸等配伍，以免形成絡(luò)合物，破壞乳劑型基質(zhì)。33(2)乳化劑OP以聚氧乙烯(20)月桂醚為主的烷基聚氧乙34含乳化劑OP的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸114g蓖麻油100g液體石蠟114g三乙醇胺8ml乳化劑OP

3ml羥苯乙酯1g甘油160ml蒸餾水500ml[制法]將油相(硬脂酸、蓖麻油、液狀石蠟)與水相（甘油、乳化劑OP、三乙醇胺及蒸餾水)分別加熱至80℃。將油，水兩相逐漸混合。攪拌至冷凝，即得O/W型乳劑型基質(zhì)。34含乳化劑OP的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸114g35（三）水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成，溶解后形成水凝膠，如CMC-Na屬凝膠基質(zhì)。目前常見的水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。分子式為HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。35（三）水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物36藥劑中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液體，PEG1000、1500及1540是半固體，PEG2000至6000是固體。固體PEG與液體PEG適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時(shí)調(diào)節(jié)稠度。36藥劑中常用的PEG平均分子量在300-6000。37此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉敗。但由于其較強(qiáng)的吸水性，用于皮膚常有刺激感，且久用可引起皮膚脫水干燥感，不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物的軟膏，對(duì)季胺鹽類，山梨糖醇及羥苯酯類等有配伍變化。37此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉38含聚乙二醇的水溶性基質(zhì)[處方]聚乙二醇3350

400g聚乙二醇400

600g[制法]將兩種聚乙二醇混合后，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得。若需較硬基質(zhì)，則可取等量混合后制備。若藥物為水溶液(6%-25%的量)，則可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以調(diào)節(jié)稠度。38含聚乙二醇的水溶性基質(zhì)[處方]聚乙二醇3350400g39三、軟膏劑的附加劑在藥劑及化妝品局部外用制劑中常用的附加劑主要有抗氧劑、防腐劑等。(一)抗氧劑主要用來保護(hù)軟膏劑的化學(xué)穩(wěn)定性。常用的抗氧劑分為三種：(1)第一種是抗氧劑，它能與自由基反應(yīng)，抑制氧化反應(yīng)。如VE、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚(BHA)和丁羥基甲苯(BHT)等。39三、軟膏劑的附加劑在藥劑及化妝品局部外用制劑中常用的附加40(2)第二種是由還原劑組成，其還原勢(shì)能小于活性成分，更易被氧化從而能保護(hù)該物質(zhì)，它們通常和自由基反應(yīng)。如抗壞血酸，異抗壞血酸和亞硫酸鹽等。40(2)第二種是由還原劑組成，其還原勢(shì)能小于活性成分，更易41(3)第三種是抗氧劑的輔助劑，它們通常是螯合劑，本身抗氧效果較小，但可通過優(yōu)先與金屬離子反應(yīng)，從而加強(qiáng)抗氧劑作用。如枸櫞酸、酒石酸、EDTA和巰基二丙酸等。41(3)第三種是抗氧劑的輔助劑，它們通常是螯合劑，本身抗氧42(二)防腐劑1、抑菌劑的要求：①和處方中組成藥物沒有配伍禁忌；②有熱穩(wěn)定性；③在較長(zhǎng)的貯藏時(shí)間及使用環(huán)境中穩(wěn)定；④對(duì)皮膚組織無刺激性、無毒性、無過敏性。42(二)防腐劑1、抑菌劑的要求：432、軟膏劑中常用的抑菌劑(1)醇類，使用濃度7%。如乙醇、異丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-對(duì)-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。(2)酸類，使用濃度0.1~0.2%。如苯甲酸、脫氫乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸類，使用濃度0.001~0.002%。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香蘭酸酯。432、軟膏劑中常用的抑菌劑(1)醇類，使用濃度7%。44(4)汞化物類如醋酸苯汞、硼酸鹽、硝酸鹽、汞撒利。(5)酚類，使用濃度0.1~0.2%。如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、鹵化衍生物(如對(duì)氯鄰甲苯酚、對(duì)氯-間二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水楊酸。44(4)汞化物類45(6)脂類，使用濃度0.01~0.5%。

如對(duì)羥基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺鹽類，使用濃度0.002~0.01%。

如苯扎氯銨、溴化烷基三甲基銨。(8)其他類，使用濃度0.002~0.01%。如葡萄糖酸洗必泰。

45(6)脂類，使用濃度0.01~0.5%。46四、軟膏劑的制備及舉例軟膏劑的制備，按照形成的軟膏類型、制備量及設(shè)備條件不同、采用的方法也不同。溶液型或混懸型軟膏常采用研磨法或熔融法。乳劑型軟膏常在形成乳劑型基質(zhì)過程中或在形成乳劑型基質(zhì)后加入藥物，稱為乳化法。在形成乳劑型基質(zhì)后加入的藥物常為不溶性微細(xì)粉末，也屬于混懸型軟膏。46四、軟膏劑的制備及舉例軟膏劑的制備，按照形成的軟膏類型、47

制備軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布均勻、細(xì)膩，以保證藥物劑量與藥效，這與制備方法和加入藥物的方法正確與否密切相關(guān)。47制備軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布均勻48（一）制備方法及設(shè)備油脂性基質(zhì)的軟膏主要采用研磨法和熔融法。1、研磨法基質(zhì)為油脂性的半固體時(shí)，可直接采用研磨法(水溶性基質(zhì)和乳劑型基質(zhì)不宜用)。一般在常溫下將藥物與基質(zhì)等量遞加混合均勻。此法適用于小量制備，且藥物為不溶于基質(zhì)者。48（一）制備方法及設(shè)備油脂性基質(zhì)的軟膏主要采用研磨法和熔融492、熔融法大量制備油脂性基質(zhì)時(shí)，常用熔融法。特別適用于含固體成分的基質(zhì)，先加溫熔化高熔點(diǎn)基質(zhì)后，再加入其他低熔成分熔合成均勻基質(zhì)，然后加入藥物，攪拌均勻冷卻即可。492、熔融法大量制備油脂性基質(zhì)時(shí)，常用熔融法。503、乳化法將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至80℃左右成油溶液(油相)，另將水溶性組分溶于水后一起加熱至80℃成水溶液(水相)，使溫度略高于油相溫度，然后將水相逐漸加入油相中，邊加邊攪至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，攪勻即得。503、乳化法將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至80℃左51（二）藥物加入的一般方法(1)藥物不溶于基質(zhì)或基質(zhì)的任何組分中時(shí)，必須將藥物粉碎至細(xì)粉(眼膏中藥粉細(xì)度為75μm以下)。若用研磨配制，配制時(shí)取藥粉先與適量的液體組分，如液體石蠟、植物油、甘油等研成糊狀，再與其余基質(zhì)混勻。51（二）藥物加入的一般方法(1)藥物不溶于基質(zhì)或基質(zhì)的任何52(2)藥物可溶于基質(zhì)某組分中時(shí)，一般油溶性藥物溶于油相或少量有機(jī)溶劑，水溶性藥物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。52(2)藥物可溶于基質(zhì)某組分中時(shí)，一般油溶性藥物溶于油相或53(3)藥物可直接溶于基質(zhì)中時(shí)，則油溶性藥物溶于少量液體油中，再與油脂性基質(zhì)混勻成為油脂性溶液型軟膏；水溶性藥物溶于少量水后，與水溶性基質(zhì)成水溶液性溶液型軟膏。53(3)藥物可直接溶于基質(zhì)中時(shí)，則油溶性藥物溶于少量液體油54(4)具有特殊性質(zhì)的藥物，如半固體粘稠性藥物(如魚石脂或煤焦油)，可直接與基質(zhì)混合，必要時(shí)先與少量羊毛脂或聚山梨酯類混合再與凡士林等油性基質(zhì)混合。若藥物有共溶性組分(如樟腦，薄荷腦)時(shí)，可先共熔再與基質(zhì)混合。54(4)具有特殊性質(zhì)的藥物，如半固體粘稠性藥物(如魚石脂或55(5)中藥浸出物為液體(如煎劑，流浸膏)時(shí)，可先濃縮至稠膏狀再加入基質(zhì)中。固體浸膏可加少量水或稀醇等研成糊狀，再與基質(zhì)混合。

55(5)中藥浸出物為液體(如煎劑，流浸膏)時(shí)，可先濃縮至稠56（三）舉例1、水楊酸乳膏

[處方]水楊酸50g硬脂酸甘油酯70g硬脂酸100g白凡士林120g液狀石蠟100g甘油120g十二烷基硫酸鈉10g羥苯乙酯1g蒸餾水

480ml56（三）舉例1、水楊酸乳膏57[制法]將水楊酸研細(xì)后通過60目篩，備用。取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液狀石蠟加熱熔化為油相。另將甘油及蒸餾水加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶液為水相，然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，即得乳劑型基質(zhì)；將過篩的水楊酸加入上述基質(zhì)中，攪拌均勻即得。本品用于治療手足癬及體股癬，忌用于糜爛或繼發(fā)性感染部位。57[制法]將水楊酸研細(xì)后通過60目篩，備用。582、清涼油[處方]樟腦160g薄荷腦160g薄荷油100g桉葉油100g石蠟210g蜂蠟90g氨溶液(10%)

6.0ml凡士林200g582、清涼油[處方]樟腦160g59[制法]先將樟腦，薄荷腦混合研磨使其共熔，然后與薄荷油，桉葉油混合均勻，另將石蠟，蜂蠟和凡士林加熱至110℃(除去水分)，必要時(shí)濾過，放冷至70℃，加入芳香油等，攪拌，最后加入氨溶液，混勻即得。本品用于止痛止癢，適用于傷風(fēng)、頭痛、蚊蟲叮咬。

59[制法]先將樟腦，薄荷腦混合研磨使其共熔，然后與薄荷油，60處方設(shè)計(jì)基質(zhì)類型基質(zhì)組成的選擇附加劑的選擇藥物、基質(zhì)和附加劑的配伍變化處方與工藝篩選藥物的釋放與經(jīng)皮擴(kuò)散試驗(yàn)60處方設(shè)計(jì)基質(zhì)類型61考察的方法外觀軟膏的熔點(diǎn)：接近凡士林的熔點(diǎn)范圍(45—60℃)為宜滴點(diǎn)：是樣品在標(biāo)準(zhǔn)條件下受熱熔化而從管上落下第一滴時(shí)的溫度，一般在45--55℃

稠度：用插度計(jì)測(cè)定，o／w型乳劑型基質(zhì)的插入度(25℃)在200—300之間酸堿度：宜與皮膚接近，乳劑型基質(zhì)宜小于8.5。61考察的方法外觀62粒度：混懸型軟膏還應(yīng)檢查粒度，不得檢出大于180μm的粒子。耐熱、耐寒試驗(yàn):分別于55℃恒溫6h，-15℃放置24h應(yīng)無油水分離現(xiàn)象，一般0／w型乳膏不耐寒，易變相，w／o型乳膏不耐熱，易油水分離。離心試驗(yàn)，檢查其穩(wěn)定性，如于離心管中3000r／min離心30min，不得分層。62粒度：混懸型軟膏還應(yīng)檢查粒度，不得檢出大于180μm的粒63刺激性軟膏劑涂于皮膚或粘膜時(shí)，不得引起疼痛、紅腫或產(chǎn)生斑疹等不良反應(yīng)。藥物和基質(zhì)引起過敏反應(yīng)者不宜采用。63刺激性64第二節(jié)眼膏劑一、概述眼膏劑(eyeointments)系藥物與適宜基質(zhì)制成眼用的無菌軟膏劑。特點(diǎn):在眼結(jié)膜囊內(nèi)保留時(shí)間長(zhǎng)，屬緩釋長(zhǎng)效制劑能減輕眼瞼對(duì)眼球的摩擦，夜間使用減少滴眼次數(shù)油膩并影響視線64第二節(jié)眼膏劑一、概述65眼膏劑眼用乳膏劑眼用凝膠劑眼膜劑眼內(nèi)插入劑65眼膏劑66眼膏劑的基質(zhì)黃凡士林黃白之分；脂溶性物質(zhì)；吸水性差羊毛脂淡棕黃色；脂肪性物質(zhì)；吸水性強(qiáng)液狀石蠟無色透明；主要用于研磨主藥；調(diào)節(jié)稠度常用基質(zhì)由8份黃凡士林、1份羊毛脂和1份液狀石蠟混合而成，根據(jù)季節(jié)與氣溫不同，可調(diào)整液狀石蠟的用量，以調(diào)節(jié)軟硬度66眼膏劑的基質(zhì)黃凡士林黃白之分；脂溶性物質(zhì)；吸水67國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定

制備眼膏劑應(yīng)在無菌的環(huán)境中進(jìn)行，注意防止微生物污染，器具、容器等均應(yīng)清潔、滅菌基質(zhì)應(yīng)融化后濾過，并經(jīng)150℃滅菌至少1小時(shí)所用藥物的顆粒細(xì)度符合要求，基質(zhì)應(yīng)便于藥物分散吸收，必要時(shí)可酌加抑菌劑等附加劑眼膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂于眼部，對(duì)眼部無剌激性眼膏劑應(yīng)置遮光、滅菌容器中密封貯存67國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定

制備眼膏劑應(yīng)在無菌的環(huán)境中進(jìn)行，注意防68制備方法操作環(huán)境配置用具的處理68制備方法操作環(huán)境69眼膏劑的配制方法水溶性藥物且性質(zhì)穩(wěn)定加入適量的注射用水溶解，加入基質(zhì)，研磨至水吸收再加剩余基質(zhì)研勻，無菌分裝。水不溶性藥物或不易用水溶解需在無菌條件研細(xì)藥物，并通過9號(hào)篩，再與基質(zhì)研勻，無菌分裝。69眼膏劑的配制方法水溶性藥物且性質(zhì)穩(wěn)定加入適量的注70眼膏劑的質(zhì)量檢查裝量差異金屬性異物粒度微生物限度70眼膏劑的質(zhì)量檢查裝量差異71例：乙基嗎啡眼膏（狄奧寧眼膏）處方乙基嗎啡0.1g

眼膏基質(zhì)適量共制100g制法取乙基嗎啡置于無菌乳缽中，加10ml注射用水溶解后，加入適量基質(zhì)研磨吸收，再逐漸加入其余基質(zhì)，研勻即得。分析本品可增加血流和淋巴循環(huán)，促進(jìn)角膜混濁的吸收，用于實(shí)質(zhì)性角膜炎及角膜混濁等。71例：乙基嗎啡眼膏（狄奧寧眼膏）處方乙基嗎啡72第三節(jié)

凝膠劑凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成均勻或混懸的透明或半透明的半固體制劑，可供內(nèi)服或外用。凝膠劑有單相凝膠和雙相凝膠之分。雙相膠劑是由小分子無機(jī)物藥物膠體粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。局部應(yīng)用的由有機(jī)化合物形成的凝膠劑系指單相凝膠，又可分為水性凝膠和油性凝膠。72第三節(jié)凝膠劑凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成均勻或混懸73水性凝膠基質(zhì)一般由西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇制成。油性凝膠基質(zhì)常由液體石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。73水性凝膠基質(zhì)一般由西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚74二、水性凝膠基質(zhì)水性凝膠基質(zhì)大部分在水中溶脹形成水性凝膠(hydrogel)而不溶解。特點(diǎn)：易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚的正常功能。另外粘滯度較小而利于藥物，特別是水溶性藥物的釋放。缺點(diǎn)：潤(rùn)滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。74二、水性凝膠基質(zhì)水性凝膠基質(zhì)大部分在水中溶脹形成水性凝膠751、卡波姆(carbomer)系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，具有很強(qiáng)的引濕性。商品名為卡波普(carpol)，按粘度分為934、940、941等規(guī)格。1%的水分散液的pH為3.11，粘度較低。在pH6-11有最大的粘度和稠度。751、卡波姆(carbomer)系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的76卡波普基質(zhì)處方[處方]卡波普940

10g乙醇50g甘油50g聚山梨酯80

2g氫氧化鈉4g羥苯乙酯1g蒸餾水加至1000g76卡波普基質(zhì)處方[處方]卡波普94010g772、纖維素衍生物常用的品種有甲基纖維素(MC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，常用濃度2~6%。本類基質(zhì)常需加入約10~15%的甘油作保濕劑；加0.2~0.5%的羥苯乙酯作防腐劑。772、纖維素衍生物常用的品種有甲基纖維素(MC)和羧甲基纖78MC能緩緩溶于冷水，不溶于熱水；在pH2~12時(shí)均穩(wěn)定。CMC-Na可水溶，在pH<5和pH>10時(shí)粘度顯著降低。在CMC-Na基質(zhì)中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金屬鹽作防腐劑；也不宜與陽(yáng)離子藥物配伍，否則與CMC-Na形成不溶性沉淀物。78MC能緩緩溶于冷水，不溶于熱水；在pH2~12時(shí)均穩(wěn)定。79三、水凝膠劑的制備及處方舉例水凝膠劑的一般制法：(1)水溶性藥物先將藥物溶于部分水或甘油中，必要時(shí)可加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混勻加水至足量攪勻即得。(2)水不溶性藥物先將藥物用少量水或甘油研細(xì)、分散，再與混于基質(zhì)中攪勻即得。79三、水凝膠劑的制備及處方舉例水凝膠劑的一般制法：80吲哚美辛軟膏[處方]吲哚美辛10g交聯(lián)型聚丙烯酸鈉(SDB-L-400，基質(zhì))

10g

PEG-4000

80g甘油100g苯扎溴銨10ml蒸餾水加至1000g

80吲哚美辛軟膏[處方]吲哚美辛10g81第四節(jié)栓劑

概述基質(zhì)栓劑的制備及處方舉例栓劑研制中應(yīng)考慮的問題栓劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)概念81第四節(jié)栓劑概述82一、栓劑定義、分類與特點(diǎn)栓劑（suppository）：藥物與適宜的基質(zhì)制成的有一定形狀供人體腔道給藥的固體制劑。82一、栓劑定義、分類與特點(diǎn)栓劑（suppository）：83按作用分類在腔道起局部作用的，如起滑潤(rùn)、收斂、抗菌消炎、殺蟲、止癢、局麻等作用，例如甘油栓、蛇黃栓、紫珠草栓及苯佐卡因栓等主藥由腔道吸收至血液起全身作用，如起鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、興奮、擴(kuò)張支氣管和血管、抗菌等作用，例如嗎啡栓、苯巴比妥鈉栓及氨哮素栓等

83按作用分類在腔道起局部作用的，如起滑潤(rùn)、收斂、抗菌消炎、84按作用部位分類肛門栓（圓錐形、魚雷形、圓柱形等，重約

2g，長(zhǎng)3～4cm）陰道栓（球形、卵形、鴨嘴形等，重約2---5g，直徑1.5～2.5cm）尿道栓

應(yīng)用較少，男性重約4g，長(zhǎng)100-150mm；女性重約2g，長(zhǎng)60～75mm鼻用栓、耳用栓84按作用部位分類肛門栓（圓錐形、魚雷形、圓柱形等，重約85全身作用栓劑與口服制劑比較不受胃腸道pH值、酶的破壞而失活胃刺激性藥物可直腸給藥(降低胃腸道反應(yīng))減少藥物的首過消除作用及對(duì)肝毒性對(duì)不能口服或不愿吞服藥物的成人，小兒患者給藥方便對(duì)伴有嘔吐患者的治療是一有效途徑缺點(diǎn)：傳統(tǒng)觀念不用、成本高85全身作用栓劑與口服制劑比較86影響栓劑吸收的因素藥物的性質(zhì)溶解度、粒度、解離度、pH生理因素排空狀態(tài)基質(zhì)的性質(zhì)種類不同，釋藥速率不同栓劑的制備方法

劑量一般為口服制劑的1.5～2倍，但劇毒藥物劑量不超過口服藥物86影響栓劑吸收的因素藥物的性質(zhì)溶解度、粒度、解離度87二、栓劑的制備方法冷壓法：制栓機(jī)制備。將藥物與基質(zhì)粉末置于冷容器內(nèi)混合均勻，然后置于模型中擠壓定形熱熔法：應(yīng)用廣泛油脂性基質(zhì)可采用任何一種方法水溶性基質(zhì)采用熱熔法87二、栓劑的制備方法冷壓法：制栓機(jī)制備。將藥物與基質(zhì)粉末置88二、熱熔法的制備流程一、選擇基質(zhì)種類、計(jì)算基質(zhì)用量二、加熱熔化三、混勻四、涂膜與注模五、冷卻六、刮平七、啟模八、質(zhì)量檢查88二、熱熔法的制備流程一、選擇基質(zhì)種類、計(jì)算基質(zhì)用量891.選擇基質(zhì)種類室溫時(shí)有適宜的硬度，塞入腔道時(shí)不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合不影響主藥的作用，性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性小性質(zhì)穩(wěn)定，貯存期間不發(fā)生變化基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200～245間，碘價(jià)低于7適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模

891.選擇基質(zhì)種類室溫時(shí)有適宜的硬度，塞入腔道時(shí)不變形、不90酸價(jià)中和1g脂肪油或其它類似物中含有的游離脂肪酸所需KOH的mg數(shù)。（酸價(jià)高，質(zhì)量差）碘價(jià)100g油脂吸收I2的克數(shù)（碘價(jià)高，則不飽和鍵多，易氧化）皂化價(jià)水解1g油脂所需要KOH的mg數(shù)。（說明油的種類和純度——油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量的多少）90酸價(jià)中和1g脂肪油或其它類似物中含有的游離91起全身作用的栓劑要求迅速釋放藥物，所以常選油脂性基質(zhì)，特別是表面活性作用較強(qiáng)的基質(zhì)起局部作用的栓劑因給藥腔道中的液體量有限，釋放藥物緩慢，較有利于發(fā)揮局部藥效選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收藥物在非解離狀態(tài)容易透過直腸粘膜而吸收，故應(yīng)調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH以保持藥物的非解離態(tài)表面活性劑能增加藥物的親水性，加速藥物轉(zhuǎn)移，因而有助于藥物的釋放、吸收91起全身作用的栓劑要求迅速釋放藥物，所以常選油脂性基質(zhì)，特92油脂性基質(zhì)可可豆脂

梧桐科可可樹種仁中提取的黃白色固體性質(zhì)穩(wěn)定不易酸敗、無刺激性可與大多藥物配伍mp30-35℃，25℃開始軟化、體溫時(shí)迅速熔化92油脂性基質(zhì)93半合成或合成脂肪酸甘油酯：性質(zhì)穩(wěn)定，不易酸敗，逐漸代替天然的基質(zhì)混合脂肪酸甘油酯椰油酯棕櫚酸酯硬脂酸丙二醇酯93半合成或合成脂肪酸甘油酯：性質(zhì)穩(wěn)定，不易酸敗，逐漸代替94水溶性和親水性基質(zhì)甘油明膠多用于陰道栓劑，有彈性不易折，體溫下不熔化，入腔道后能軟化并緩溶于分泌液，使藥效緩和持久。常用以水:明膠:甘油=10:20:70

聚乙二醇類聚氧乙烯泊洛沙姆94水溶性和親水性基質(zhì)甘油明膠95添加劑硬化劑增稠劑乳化劑吸收促進(jìn)劑著色劑抗氧劑防腐劑95添加劑硬化劑96計(jì)算基質(zhì)用量置換價(jià)（DV；displacement

value）定義：藥物的重量與同體積基質(zhì)重