去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件

去甲基化藥物治療MDS

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科洪梅去甲基化藥物治療MDS華中科技大學(xué)同濟(jì)去甲基化藥物治療MDS華中科技大學(xué)同濟(jì)背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被認(rèn)為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因?yàn)樗墒购诵彤惓；颊攉@得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問(wèn)題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關(guān)性血細(xì)胞減少等不良事件。背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物的選擇

去甲基化藥物的起效時(shí)間/劑量調(diào)整及延遲去甲基化藥物不良反應(yīng)處理去甲基化藥物的療效預(yù)測(cè)ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)1907年提出最早描述MDS的術(shù)語(yǔ)：假性再生障礙性貧血（anemiapseudoaplastica）1938年100例關(guān)于難治性貧血的病例分析發(fā)表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）1953年Block等將此概念擴(kuò)展到多系血細(xì)胞減少者，報(bào)道了12例多系血細(xì)胞減少者進(jìn)展為急性白血病。1973年Saarni和Linman綜述文獻(xiàn)認(rèn)為白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）是原發(fā)性骨髓疾病，特點(diǎn)為：外周血細(xì)胞減少，骨髓高增生，前體細(xì)胞成熟紊亂，最終向AML轉(zhuǎn)化。1976年FAB協(xié)作組組提出MDS名詞和兩個(gè)類型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）1982年FAB協(xié)作組以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)提出MDS分型1997年MDS的國(guó)際預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改為IPSS-R2001年WHO以形態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)為基礎(chǔ)對(duì)MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)提出2007年MDS維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)提出MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RARS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%,伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多>15%RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%--20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%<30%:或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%單核細(xì)胞絕對(duì)值>1×109/L原始細(xì)胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199

FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RARS貧血；無(wú)原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前體細(xì)胞≥15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RCMD血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞<1x109/L2個(gè)以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞±15%；原始細(xì)胞<5%RAEB-1血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞≤2-4%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無(wú)Auer小體RAEB-2血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（±）MDS-U血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞<5%MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正?；蛏呒t系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞<5%

WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<5%≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞<10%CMML-2單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體aCMLWBC13x109/L，中性粒細(xì)胞前體>10%，原始細(xì)胞<20%細(xì)胞過(guò)多，原始細(xì)胞<20%JMML單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%l單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%lMDS/MPNunclassifiable發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無(wú)MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度分組評(píng)分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年中位生存時(shí)間，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高?！?.545%0.20.4GreenbergPL，Blood.1997，89：2079-88

預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良——血細(xì)胞減少#0~1系2~3系———

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分進(jìn)

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分進(jìn)WPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分組：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括復(fù)雜異常和累及7

號(hào)染色體異常；中：其它異常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。積分：

0分：極低危組，1分：低危組，2分：中危組，3-4分：高危組，5-6分：極高危組

0分1分2分3分WHO分類RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色體核型分組a好中差-——輸血依b不依賴依賴————WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。WPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

MalcovatWPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

Malcovat國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511.5234染色體核型Verygood－good－interpoorVerypoor骨髓原始細(xì)胞%≤2－＞2-＜5－5-10＞10－血紅蛋白≥10－8-＜10＜8－－－血小板≥10050-＜100＜50－－－－中性粒細(xì)胞≥0.8＜0.8－－－－－危險(xiǎn)度分組評(píng)分中位生存時(shí)間，年25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年極低危（19）≤1.58.8Notreach低危（38）＞1.5-35.310.8中危（20）＞3-4.53.03.2高危（13）＞4.5-61.61.4極高危（10）＞60.80.7Greenberg,PL;Blood2012;120:2454IPSS-R可明顯預(yù)測(cè)MDS患者的無(wú)白血病生存率和總生存率，并且性能優(yōu)于另外兩種系統(tǒng)。在接受緩解疾病藥物的患者中仍具有預(yù)測(cè)價(jià)值在一個(gè)納入另外兩種系統(tǒng)以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和治療因素的多變量模型中，IPSS-R是無(wú)白血病生存率和總生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511P.Valent*andH.-P.Horny?

MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）

1.持續(xù)的血細(xì)胞減少

血常規(guī)檢測(cè)（>6m)

2.除外所有可以造成血細(xì)胞減少或病態(tài)造血的原因

骨髓涂片/活檢，細(xì)胞遺傳學(xué)，

FCM，分子標(biāo)記，其它MDS相關(guān)指標(biāo)（任一條）

1.至少1系病態(tài)造血血片，骨髓涂片，或切片

2.原始細(xì)胞≥5%骨髓涂片或切片

3.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%鐵染色

4.典型核型異常常規(guī)染色體或FISH輔助標(biāo)準(zhǔn)

1.骨髓干細(xì)胞功能循環(huán)CFC，網(wǎng)織細(xì)胞

2.骨髓異常免疫表型FCM，免疫組化

3.髓細(xì)胞單克隆性分子標(biāo)記，突變

4.異?；虮磉_(dá)譜mRNA微陣分析MinimalMDSdiagnosticcriteria項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）1.持項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）1.持4IWG2000IWG2006CR

骨髓原始細(xì)胞≤5％且所有細(xì)胞系成熟正常原始細(xì)胞≤5％且所有細(xì)胞系成熟正常外周血療效必須維持>2月血紅蛋白≥110g/L(無(wú)輸血,無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞

1,500/mcL(無(wú)

CSF)血小板

100,000/mcL(無(wú)

TPO)療效必須維持4周血紅蛋白≥110g/L(無(wú)輸血,無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞

1,000/mcL(無(wú)CSF)血小板

100,000/mcL(無(wú)TPOPR

骨髓骨髓原始細(xì)胞較治療前下降≥50％，改善至FAB分型中較輕的分型不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)骨髓原始細(xì)胞較治療前下降≥50％，但仍＞5％不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)外周血與CR要求相同與CR要求相同AML轉(zhuǎn)化原始細(xì)胞增加至

30%原始細(xì)胞增加至

20%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(20中期分裂相)主要：染色體異常消失微?。喝旧w異常減少≥50％完全緩解:染色體異常消失且無(wú)新發(fā)異常部分緩解：染色體異常減少≥50％MarrowCR骨髓：原始細(xì)胞≤5％且較治療前減少≥50％外周血：如達(dá)到血液學(xué)改善（HI），應(yīng)注明

ChesonBDetal.Blood2000;96:3671

ChesonBDetal.Blood2006;108:419IWG療效標(biāo)準(zhǔn):2000年vs2006年4IWG2000IWG2006CR骨髓原始細(xì)胞≤4IWG2000IWG2006CR骨髓原始細(xì)胞≤去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜【適應(yīng)癥】

Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多－轉(zhuǎn)變型，慢性粒-單核細(xì)胞白血病。未包括IPSS低危

――sFDA,

2014年4月FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,

denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-Risk

InternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危

―FDA,May2006

【適應(yīng)癥】FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indic【適應(yīng)癥】FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indic去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（EORTC-06011）ASH55-1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSCAMLmedian(months)6.22.87.44.09.85.9

HR(99%CI)0.42(0.18-0.97)0.72(0.32-1.61)0.86(0.38-1.87)

P-value*0.0080.300.58MDSmedian(months)6.63.28.87.89.68.9

HR(99%CI)0.74(0.49-1.14)0.91(0.59-1.41)0.93(0.60-1.45)

P-value*0.070.570.68地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他濱治療CMML？nORRCRSouthKorea

116(55)ADOPT118(73)MD.Anderson1812(67)9(50)All4026(65)LeukemiaResearch32(2008)587–591大3天方案標(biāo)準(zhǔn)5天方案

nORRCR法國(guó)16中心4115（38%）4（10%）標(biāo)準(zhǔn)5天方案Blood2011;3824地西他濱治療CMML？地西他濱治療CMML？地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine20mg/m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1,2,and3every28days(scheduleA)

decitabine20mg/m2SCperdayonceevery7daysondays1,8,and15(scheduleB)every28days.共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5MD.AndersonJCO2013;31(20):2548地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine2地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine2小結(jié)：地西他濱治療范疇初治/復(fù)治MDS/包括原發(fā)性和繼發(fā)性/FAB分型所有的亞型/IPSS所有危險(xiǎn)度新診斷其它藥物治療失敗的MDS患者；達(dá)到CR的MDS患者（鞏固及維持治療）；地西他濱治療后CR，停藥后復(fù)發(fā)的患者；等待骨髓移植的MDS患者（橋接治療）；骨髓移植后復(fù)發(fā)的MDS患者；小結(jié)：地西他濱治療范疇小結(jié)：地西他濱治療范疇小結(jié)：地西他濱治療范疇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇TrialCALGB（美）9221AZA-001?（15國(guó)79中心）USOncologyD-0007?MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD?EORTC06011第1作者/發(fā)表時(shí)間Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans2008病例數(shù)150179151899599119研究類型PhaseⅢⅢⅡⅢⅡⅡⅢ用藥方案75mg/M2/d525mg/M2/療75mg/M2/d525mg/M2/療程375--525mg/M2/療程135mg/M2/療程100mg/M2/療程100mg/M2/療程135mg/M2/療程中危2以上%4687NA70664693原發(fā)MDS%8010010087708988中位療程數(shù)＞4963754CR%917NR9371513

mean

13

18.5ORR48494830734334

mean48.3

45.0

去甲基化治療大樣本資料分析TrialCALGB（美）9221AZA-001?USOTrialCALGB（美）9221AZA-001?USOAzacitidine

andDecitabine療效比較Je-Hwanlee

韓國(guó)CRORRGrade3orhigherneutropenia2年生存中位療程AZA7d(n=75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-GyooLee韓國(guó)其他單位CRORRGradeorhigherneutropenia中位OSEFS中位療程AZA7d(n=97)12(12%)44%70%26.0m7.7m5(4-8)DECi5d(n=97)9(9%)52%87%22.9m7.0m5(4-8)BrJHaematol.2013May;161(3):339-47.AnnHematol.2013Jul;92(7):889-97.AZA-7d對(duì)病程超過(guò)1年/體能狀況較差者能獲得更好的存活A(yù)za7對(duì)65歲以上病例能取得更好的存活A(yù)zacitidineandDecitabine療效比AzacitidineandDecitabine療效比THANKYOUSUCCESS2023/7/3026可編輯THANKYOUSUCCESS2023/1/926THANKYOUSUCCESS2023/7/262到底選用哪類去甲基化藥物治療2009年開(kāi)始---NCCN推薦阿扎胞苷作為治療HigherriskMDS的首選藥物，地西他濱作為備選藥物。地西他濱在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)的原因：

D0007/EORTC均為每療程135mg/M2的大3天方案；分別僅接受了3，4個(gè)中位療程治療；而AZA-001患者平均接受了9個(gè)治療療程.

試驗(yàn)入組人群的差異,D0007中以前接受過(guò)治療MDS患者占22%.到底選用哪類去甲基化藥物治療到底選用哪類去甲基化藥物治療到底選用哪類去甲基化藥物治療去甲基化藥物

起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整去甲基化藥物

起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整去甲基化藥物

起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整去甲基化藥物Azacitidine起效的時(shí)間Silverman2006年重新分析了CALGB9221,發(fā)現(xiàn)到達(dá)初次起效的中位時(shí)間(包括任意的CR,PR,orHI)是3個(gè)cycle.在6個(gè)cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001,6個(gè)cycle后91%的患者出現(xiàn)firstresponse,12個(gè)cycle后92%的患者達(dá)到最佳反應(yīng).JClinOncol.2006Aug20;24(24):3895-903.Cancer.2011Jun15;117(12):2697-702Azacitidine起效的時(shí)間JClinOncol.2Azacitidine起效的時(shí)間JClinOncol.230

82%的患者在2個(gè)療程后出現(xiàn)首次反應(yīng)；90%患者在3個(gè)療程出現(xiàn)(CR/mCR/PR/HI).出現(xiàn)最初改善的中位時(shí)間(CR+mCR+PR+HI)為1.7個(gè)月；

24%的受試者需要超過(guò)5個(gè)療程才能獲得最佳療效；JClinOncol.2009;27(23):3842-8Daco-020ADOPT地西他濱治療出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間3030Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療程數(shù)達(dá)最佳緩解療程數(shù)比率韓/阿Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療去甲基化藥物最低治療療程臨床試驗(yàn):Decitabine2療程/Azacitidine4-6個(gè)療程處方信息:建議Dac至少4個(gè)cycle,Aza4-6個(gè)cycle；NCCN專家組建議至少接受4-6個(gè)療程的治療；M.D.Anderson建議:治療3-4個(gè)療程后重新評(píng)估.

出現(xiàn)任何緩解=繼續(xù)治療.疾病進(jìn)展=更換治療方法.

疾病穩(wěn)定:根據(jù)副反應(yīng)決定是否繼續(xù)用藥去甲基化藥物最低治療療程去甲基化藥物最低治療療程去甲基化藥物最低治療療程

誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的Decitabine治療，BPC恢復(fù)到≥50×109/L，ANC恢復(fù)到≥1×109/L需要6周，則推遲給藥并在下1個(gè)療程減量。藥物的毒性還是疾病本身的問(wèn)題國(guó)外專家意見(jiàn):如果出現(xiàn)以下情況，可以降低劑量25%-30%

3或4級(jí)非骨髓抑制相關(guān)毒性反應(yīng)嚴(yán)重的骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染，出血）持續(xù)性骨髓抑制,定義為骨髓細(xì)胞減少（細(xì)胞構(gòu)成不超過(guò)5%）HematolOncolClinNorthAm.2010；Leukemia&Lymphoma,2010;誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的De誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的De誘導(dǎo)治療期間用藥延遲當(dāng)下一療程應(yīng)該開(kāi)始時(shí)

如果患者的基線ANC沒(méi)有恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)沒(méi)有從最低恢復(fù)可以考慮骨髓穿刺來(lái)明確如果存在以下情況:骨髓發(fā)育不良

(≤5%cellularity),明顯的原始細(xì)胞增加,中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱,或感染需要延遲用藥如存在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或者系統(tǒng)性感染需要延遲直到感染解決總的來(lái)說(shuō)對(duì)于單純中性粒細(xì)胞減少或血小板減少劑量延遲是不需要的.劑量延遲不應(yīng)該超過(guò)8周,否則會(huì)導(dǎo)致惡性克隆的重新出現(xiàn).誘導(dǎo)治療期間用藥延遲當(dāng)下一療程應(yīng)該開(kāi)始時(shí)如果患者的誘導(dǎo)治療期間用藥延遲當(dāng)下一療程應(yīng)該開(kāi)始時(shí)如果患者的去甲基化藥物維持治療的時(shí)間

研究發(fā)現(xiàn)，即使去甲基化藥物治療時(shí)沒(méi)有觀察到緩解，但只要患者能夠耐受，就應(yīng)該給予無(wú)限期的維持治療；依據(jù)是試驗(yàn)事后分析結(jié)果表明，CR并不是延長(zhǎng)生存的必需條件。即使患者的治療反應(yīng)僅僅是PR、HI，甚至SD，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于支持治療者。去甲基化藥物最優(yōu)的治療持續(xù)時(shí)間沒(méi)有確定也沒(méi)有達(dá)成專家共識(shí),NCCN組委會(huì)認(rèn)為如果存在持續(xù)的反應(yīng)及沒(méi)有毒性治療應(yīng)該持續(xù),針對(duì)于個(gè)體病人給藥頻率可以相應(yīng)調(diào)整。

ListAF,2008ASCOAnnualMeetingAbs7006LancetOncol.2009Mar;10(3):223-32.2014NCCNguidelineversion2去甲基化藥物維持治療的時(shí)間

ListAF,2008A去甲基化藥物維持治療的時(shí)間

ListAF,2008A達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?取得最佳緩解（尤其CR)后再減量/延遲給藥不會(huì)影響療效和生存.在達(dá)到最佳反應(yīng)療效時(shí)減量/延遲比在達(dá)到最佳反應(yīng)前或不做任何調(diào)整OS有獲益.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2013Aug19參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?ClinLymphomaM達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?ClinLymphomaM復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差

Decitabine中位生存期4.3個(gè)月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8個(gè)月,1年生存17%復(fù)發(fā)后治療：停藥后一定時(shí)間復(fù)發(fā)，可使用原方案再誘導(dǎo)有部分反應(yīng)率；換用另一種去甲基化藥物，強(qiáng)化療(31%)和干細(xì)胞移植新藥臨床試驗(yàn)

氯法拉濱、沙帕他濱、

拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑以及稱為ON1910的藥物。MDS平均應(yīng)答率約為30%.去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？14個(gè)Azacitidine治療失敗患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER2006.106(8)：1744LeukLymphoma.2008:49(4):690去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？14個(gè)Azacitidi去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？14個(gè)Azacitidi去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物不良反應(yīng)

去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒細(xì)胞缺乏和血小班減少;非血液毒性反應(yīng)為胃腸道反應(yīng):多發(fā)生在治療的第一周；

3-4級(jí)ANC減少3-4血小板減少3-4級(jí)貧血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%ADOPT（decitabine）45%18%12%韓國(guó)/阿根廷(decitabine)59%18%？？去甲基化藥物不良反應(yīng)去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和去甲基化藥物不良反應(yīng)去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理

針對(duì)重度ANC減少

預(yù)防性抗生素治療：（ANC）<1000時(shí)應(yīng)預(yù)防性給與抗生素；奎若酮類/伊曲康唑/阿昔洛韋G-CSF的使用：

用法：2~5μg/kg，皮下給藥，每日1次；

WBC<2.0X109/L開(kāi)始使用，恢復(fù)至WBC3.0X109/L時(shí)停藥；每次療效評(píng)估前應(yīng)停用G-CSF至少1周；

當(dāng)ANC<500時(shí)如條件允許應(yīng)住隔離病房；

一旦出現(xiàn)感染應(yīng)進(jìn)行積極處理針對(duì)重度BPC減少血小板輸注如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬(wàn)就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無(wú)發(fā)熱且無(wú)明顯出血趨勢(shì)，則應(yīng)在血小板低于1萬(wàn)時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注；

只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能判斷為血小板輸注無(wú)效。對(duì)血小板輸注無(wú)效的病人，應(yīng)盡量提供HLA匹配的血小板可能會(huì)改善效果;TPO及IL11應(yīng)用地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理

針對(duì)重度ANC減少針對(duì)地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理

針對(duì)重度ANC減少針對(duì)預(yù)防藥物療程

感染前兆(%)

死亡(%)無(wú)預(yù)防20245(22%)

*12(5.9%)

#細(xì)菌和真菌預(yù)防17138(18%)

*1(0.6%)

#細(xì)菌預(yù)防20631(15%)6(2.9%)真菌預(yù)防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治療:生長(zhǎng)因子:

常規(guī)使用而并非必須；

抗生素預(yù)防:

建議在前2-3個(gè)療程使用；包括抗革蘭陰性菌(如頭孢類),抗真菌(伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑)和抗病毒(如阿昔洛韋）預(yù)防感染治療：甲基化藥物治療225例高危MDS或AMLMDACC回顧性研究地西他濱不良反應(yīng)管理—MDACC經(jīng)驗(yàn)預(yù)防藥物療程感染前兆(%)死亡(%)無(wú)預(yù)防20245預(yù)防藥物療程感染前兆(%)死亡(%)無(wú)預(yù)防20245地西他濱不良反應(yīng)管理—韓國(guó)經(jīng)驗(yàn)患者：28例，Asan醫(yī)學(xué)中心、BusanPaik醫(yī)院診斷

MDS,CMML治療與緩解：DAC5天靜脈方案(共131療程)；CR5(17.9%),ORR19(67.9%)預(yù)防性抗生素治療

：抗細(xì)菌（61個(gè)療程中使用環(huán)丙沙星,29個(gè)左氧氟沙星,5個(gè)頭孢克肟），抗真菌（48個(gè)伊曲康唑,23個(gè)氟康唑），抗病毒（5個(gè)阿昔洛韋），G-CSFLeukRes2011Apr;35(4):499-503P=0.017發(fā)熱事件發(fā)生率發(fā)熱事件發(fā)生率地西他濱不良反應(yīng)管理—韓國(guó)經(jīng)驗(yàn)患者：28例，Asan醫(yī)學(xué)中地西他濱不良反應(yīng)管理—韓國(guó)經(jīng)驗(yàn)患者：28例，Asan醫(yī)學(xué)中預(yù)測(cè)地西他濱療效的指標(biāo)預(yù)測(cè)地西他濱療效的指標(biāo)預(yù)測(cè)地西他濱療效的指標(biāo)預(yù)測(cè)地西他濱療效的指標(biāo)疾病本身狀態(tài)對(duì)療效的影響多變量分析影響CR和OS的不良預(yù)后因素

確診為MDS而不是CMMLMDS病程過(guò)長(zhǎng)（大于3個(gè)月）之前接受過(guò)MDS治療有0-1，2或3種不良因素受試者的CR率分別為53%,16%,和7%Kantarjian,Cancer,2007;109:265-273CANCER2007/Volume109疾病本身狀態(tài)對(duì)療效的影響Kantarjian,Cancer疾病本身狀態(tài)對(duì)療效的影響Kantarjian,CancerDecitabine第1療程的血小板反應(yīng)預(yù)示好存活Leukamiaresearch2004;28:785-790P<0.0001來(lái)自歐洲3中心的162例MDS病人數(shù)據(jù)Decitabine第1療程的血小板反應(yīng)預(yù)示好存活LeukDecitabine第1療程的血小板反應(yīng)預(yù)示好存活Leuk

基因突變對(duì)療效的預(yù)測(cè)多變量分析提示：

TET2MUTand/orDNMT3AMUT(P=0.03),platelets>100*109/l(P<0.007)andWBC<3.0*109/l(P<0.03)是良好反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素Leukemia.2013Sep18

基因突變對(duì)療效的預(yù)測(cè)多變量分析提示：Leukemia.2基因突變對(duì)療效的預(yù)測(cè)多變量分析提示：Leukemia.2來(lái)自法國(guó)16個(gè)中心的41例CMML病例，接受decitabine治療1-24（中位10療程）.15個(gè)病人有反應(yīng)；7/13例突變型TET2(54%)獲得反應(yīng)；7/25(28%)例野生型TET2取得反應(yīng)(P=0.17).基因突變對(duì)療效的預(yù)測(cè)Blood.2011,3824-3831基因突變對(duì)生存的影響來(lái)自法國(guó)16個(gè)中心的41例CMML病例，接受decitabi來(lái)自法國(guó)16個(gè)中心的41例CMML病例，接受decitabi染色體核型預(yù)測(cè)Decitabine治療反應(yīng)

Xiao,Li.etalLeukemiaResearch2013:37:1516-152187例MDS，Decitabine75—100mg/M2/療程，中位4療程染色體核型預(yù)測(cè)Decitabine治療反應(yīng)Xiao,Li.染色體核型預(yù)測(cè)Decitabine治療反應(yīng)Xiao,Li.小結(jié)去甲基化藥物可用于原發(fā)或繼發(fā)/經(jīng)治或初治/FAB所有亞型/IPSS所有危險(xiǎn)度（文獻(xiàn)）或中危1/2以上（FDA）所有MDS；Decitabine起效較快；Azacitidine更適用于老年/體弱的病人；一般推薦≥4療程以獲得最佳療效；但初始反應(yīng)多出現(xiàn)在前兩周期；減量/延遲只在3-4級(jí)血液毒性合并感染出血或重度骨髓抑制時(shí)推薦；最佳反應(yīng)后推薦長(zhǎng)期使用以獲得最大收益可酌情延長(zhǎng)周期；預(yù)示去甲基化治療反應(yīng)的主要因素是疾病本身狀態(tài)和染色體核型；小結(jié)小結(jié)小結(jié)謝謝謝謝謝謝謝謝THANKYOUSUCCESS2023/7/3051可編輯THANKYOUSUCCESS2023/1/951THANKYOUSUCCESS2023/7/265

去甲基化藥物治療MDS

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科洪梅去甲基化藥物治療MDS華中科技大學(xué)同濟(jì)去甲基化藥物治療MDS華中科技大學(xué)同濟(jì)背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被認(rèn)為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因?yàn)樗墒购诵彤惓；颊攉@得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問(wèn)題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關(guān)性血細(xì)胞減少等不良事件。背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物的選擇

去甲基化藥物的起效時(shí)間/劑量調(diào)整及延遲去甲基化藥物不良反應(yīng)處理去甲基化藥物的療效預(yù)測(cè)ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)1907年提出最早描述MDS的術(shù)語(yǔ)：假性再生障礙性貧血（anemiapseudoaplastica）1938年100例關(guān)于難治性貧血的病例分析發(fā)表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）1953年Block等將此概念擴(kuò)展到多系血細(xì)胞減少者，報(bào)道了12例多系血細(xì)胞減少者進(jìn)展為急性白血病。1973年Saarni和Linman綜述文獻(xiàn)認(rèn)為白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）是原發(fā)性骨髓疾病，特點(diǎn)為：外周血細(xì)胞減少，骨髓高增生，前體細(xì)胞成熟紊亂，最終向AML轉(zhuǎn)化。1976年FAB協(xié)作組組提出MDS名詞和兩個(gè)類型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）1982年FAB協(xié)作組以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)提出MDS分型1997年MDS的國(guó)際預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改為IPSS-R2001年WHO以形態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)為基礎(chǔ)對(duì)MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)提出2007年MDS維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)提出MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RARS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%,伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多>15%RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%--20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%<30%:或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%單核細(xì)胞絕對(duì)值>1×109/L原始細(xì)胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199

FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RARS貧血；無(wú)原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前體細(xì)胞≥15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RCMD血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞<1x109/L2個(gè)以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞±15%；原始細(xì)胞<5%RAEB-1血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞≤2-4%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無(wú)Auer小體RAEB-2血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（±）MDS-U血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞<5%MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正?；蛏呒t系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞<5%

WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<5%≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞<10%CMML-2單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體aCMLWBC13x109/L，中性粒細(xì)胞前體>10%，原始細(xì)胞<20%細(xì)胞過(guò)多，原始細(xì)胞<20%JMML單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%l單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%lMDS/MPNunclassifiable發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無(wú)MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度分組評(píng)分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年中位生存時(shí)間，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高?！?.545%0.20.4GreenbergPL，Blood.1997，89：2079-88

預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良——血細(xì)胞減少#0~1系2~3系———

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分進(jìn)

國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分進(jìn)WPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分組：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括復(fù)雜異常和累及7

號(hào)染色體異常；中：其它異常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。積分：

0分：極低危組，1分：低危組，2分：中危組，3-4分：高危組，5-6分：極高危組

0分1分2分3分WHO分類RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色體核型分組a好中差-——輸血依b不依賴依賴————WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。WPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

MalcovatWPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

Malcovat國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511.5234染色體核型Verygood－good－interpoorVerypoor骨髓原始細(xì)胞%≤2－＞2-＜5－5-10＞10－血紅蛋白≥10－8-＜10＜8－－－血小板≥10050-＜100＜50－－－－中性粒細(xì)胞≥0.8＜0.8－－－－－危險(xiǎn)度分組評(píng)分中位生存時(shí)間，年25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年極低危（19）≤1.58.8Notreach低危（38）＞1.5-35.310.8中危（20）＞3-4.53.03.2高危（13）＞4.5-61.61.4極高危（10）＞60.80.7Greenberg,PL;Blood2012;120:2454IPSS-R可明顯預(yù)測(cè)MDS患者的無(wú)白血病生存率和總生存率，并且性能優(yōu)于另外兩種系統(tǒng)。在接受緩解疾病藥物的患者中仍具有預(yù)測(cè)價(jià)值在一個(gè)納入另外兩種系統(tǒng)以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和治療因素的多變量模型中，IPSS-R是無(wú)白血病生存率和總生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）預(yù)后參數(shù)00.511P.Valent*andH.-P.Horny?

MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）

1.持續(xù)的血細(xì)胞減少

血常規(guī)檢測(cè)（>6m)

2.除外所有可以造成血細(xì)胞減少或病態(tài)造血的原因

骨髓涂片/活檢，細(xì)胞遺傳學(xué)，

FCM，分子標(biāo)記，其它MDS相關(guān)指標(biāo)（任一條）

1.至少1系病態(tài)造血血片，骨髓涂片，或切片

2.原始細(xì)胞≥5%骨髓涂片或切片

3.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%鐵染色

4.典型核型異常常規(guī)染色體或FISH輔助標(biāo)準(zhǔn)

1.骨髓干細(xì)胞功能循環(huán)CFC，網(wǎng)織細(xì)胞

2.骨髓異常免疫表型FCM，免疫組化

3.髓細(xì)胞單克隆性分子標(biāo)記，突變

4.異?；虮磉_(dá)譜mRNA微陣分析MinimalMDSdiagnosticcriteria項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）1.持項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）1.持4IWG2000IWG2006CR

骨髓原始細(xì)胞≤5％且所有細(xì)胞系成熟正常原始細(xì)胞≤5％且所有細(xì)胞系成熟正常外周血療效必須維持>2月血紅蛋白≥110g/L(無(wú)輸血,無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞

1,500/mcL(無(wú)

CSF)血小板

100,000/mcL(無(wú)

TPO)療效必須維持4周血紅蛋白≥110g/L(無(wú)輸血,無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞

1,000/mcL(無(wú)CSF)血小板

100,000/mcL(無(wú)TPOPR

骨髓骨髓原始細(xì)胞較治療前下降≥50％，改善至FAB分型中較輕的分型不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)骨髓原始細(xì)胞較治療前下降≥50％，但仍＞5％不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)外周血與CR要求相同與CR要求相同AML轉(zhuǎn)化原始細(xì)胞增加至

30%原始細(xì)胞增加至

20%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(20中期分裂相)主要：染色體異常消失微?。喝旧w異常減少≥50％完全緩解:染色體異常消失且無(wú)新發(fā)異常部分緩解：染色體異常減少≥50％MarrowCR骨髓：原始細(xì)胞≤5％且較治療前減少≥50％外周血：如達(dá)到血液學(xué)改善（HI），應(yīng)注明

ChesonBDetal.Blood2000;96:3671

ChesonBDetal.Blood2006;108:419IWG療效標(biāo)準(zhǔn):2000年vs2006年4IWG2000IWG2006CR骨髓原始細(xì)胞≤4IWG2000IWG2006CR骨髓原始細(xì)胞≤去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物治療MDS的適宜【適應(yīng)癥】

Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多－轉(zhuǎn)變型，慢性粒-單核細(xì)胞白血病。未包括IPSS低危

――sFDA,

2014年4月FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,

denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-Risk

InternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危

―FDA,May2006

【適應(yīng)癥】FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indic【適應(yīng)癥】FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indic去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件去甲基化藥物治療MDS教學(xué)課件地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（EORTC-06011）ASH55-1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSCAMLmedian(months)6.22.87.44.09.85.9

HR(99%CI)0.42(0.18-0.97)0.72(0.32-1.61)0.86(0.38-1.87)

P-value*0.0080.300.58MDSmedian(months)6.63.28.87.89.68.9

HR(99%CI)0.74(0.49-1.14)0.91(0.59-1.41)0.93(0.60-1.45)

P-value*0.070.570.68地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他濱治療CMML？nORRCRSouthKorea

116(55)ADOPT118(73)MD.Anderson1812(67)9(50)All4026(65)LeukemiaResearch32(2008)587–591大3天方案標(biāo)準(zhǔn)5天方案

nORRCR法國(guó)16中心4115（38%）4（10%）標(biāo)準(zhǔn)5天方案Blood2011;3824地西他濱治療CMML？地西他濱治療CMML？地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine20mg/m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1,2,and3every28days(scheduleA)

decitabine20mg/m2SCperdayonceevery7daysondays1,8,and15(scheduleB)every28days.共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5MD.AndersonJCO2013;31(20):2548地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine2地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine2小結(jié)：地西他濱治療范疇初治/復(fù)治MDS/包括原發(fā)性和繼發(fā)性/FAB分型所有的亞型/IPSS所有危險(xiǎn)度新診斷其它藥物治療失敗的MDS患者；達(dá)到CR的MDS患者（鞏固及維持治療）；地西他濱治療后CR，停藥后復(fù)發(fā)的患者；等待骨髓移植的MDS患者（橋接治療）；骨髓移植后復(fù)發(fā)的MDS患者；小結(jié)：地西他濱治療范疇小結(jié)：地西他濱治療范疇小結(jié)：地西他濱治療范疇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇去甲基化藥物的選擇TrialCALGB（美）9221AZA-001?（15國(guó)79中心）USOncologyD-0007?MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD?EORTC06011第1作者/發(fā)表時(shí)間Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans2008病例數(shù)150179151899599119研究類型PhaseⅢⅢⅡⅢⅡⅡⅢ用藥方案75mg/M2/d525mg/M2/療75mg/M2/d525mg/M2/療程375--525mg/M2/療程135mg/M2/療程100mg/M2/療程100mg/M2/療程135mg/M2/療程中危2以上%4687NA70664693原發(fā)MDS%8010010087708988中位療程數(shù)＞4963754CR%917NR9371513

mean

13

18.5ORR48494830734334

mean48.3

45.0

去甲基化治療大樣本資料分析TrialCALGB（美）9221AZA-001?USOTrialCALGB（美）9221AZA-001?USOAzacitidine

andDecitabine療效比較Je-Hwanlee

韓國(guó)CRORRGrade3orhigherneutropenia2年生存中位療程AZA7d(n=75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-GyooLee韓國(guó)其他單位CRORRGradeorhigherneutropenia中位OSEFS中位療程AZA7d(n=97)12(12%