PCI抗栓治療李為民

SlidesPresentedforCIT2006PCI抗栓治療的最佳策略

李為民教授

EvolutionofPCIAntman.Circulation2001;103:2310.BalloonAntiplateletAnticoagulants

Stent

DESGPIIb/IIIainhibitorUFH

LMWHASAClopidogrelAngioJetThrombusRemovalandDistalEmbolizationProtectionDevicesEmbolizationProtectionDevicePlatelet抗栓治療目標(biāo)預(yù)防急性血栓和梗死

Aspirin

Anti–GPIIb/IIIa

Pretreatmentwiththienopyridine

Anticoagulants預(yù)防亞急性支架血栓形成

Aspirin&thienopyridine(ISAR,STARS,FANTASTIC,MATTIS)預(yù)防再狹窄迄今無意義(除了阿昔單抗用于糖尿病的EPISTENT試驗)術(shù)后時間血栓及事件發(fā)生率24小時急性血栓0.6％4周亞急性血栓0.5－18％1年因血栓導(dǎo)致MI或死亡的發(fā)病率15.8％PCI術(shù)后血栓發(fā)病率2004血栓相關(guān)疾病防治進(jìn)展研討會資料匯編PCI術(shù)后高血栓風(fēng)險的原因合并血栓形成的高危因素－病人合并糖尿病、高脂血癥、吸煙PCI器械損傷－冠脈局部斑塊破裂、內(nèi)皮受損啟動凝血過程支架因素導(dǎo)管/器械進(jìn)入動脈系統(tǒng)血液倒流到指引導(dǎo)管內(nèi)，處于非循環(huán)狀態(tài),形成血栓PCI血栓形成的關(guān)鍵機(jī)制2個主要環(huán)節(jié)凝血酶活化血小板激活PCI圍術(shù)期常用的抗栓方案

PCI術(shù)前 術(shù)中 術(shù)后阿司匹林氯吡格雷肝素靜注低分子肝素?GPIIb/IIIa抑制劑?水滋素？抗血小板藥－阿司匹林－氯吡格雷肝素/低分子肝素?抗血小板治療PCI和血小板活化血小板活化和PCI后惡性臨床事件危險性增加有關(guān)。ActivatedplateletsPlateletsPCICannon,Braunwald,HeartDisease.2001;1232-1263FibrinogenTxA2ADPPCI后，對早期動脈壁損傷的反應(yīng)是血小板活化并沉積于損傷的動脈表面形成血栓；支架置入術(shù)比單純的球囊血管成形術(shù)能引起更強(qiáng)的血小板活化抗血小板藥物藥物分類AspirinClopidogrel&PrasugrelTirofiban&Abciximab&Eptifibatide阿司匹林用于成形術(shù)對照試驗14%6.9%20%5%1.6%11%2%05101520WhiteetalSchwartzetalChesebroetal并發(fā)癥發(fā)生率(%)P=安慰劑A=阿司匹林A+D=阿司匹林和DPT=抵克力得PPPA+DTA+DAPCI術(shù)后10年阿司匹林的療效觀察

748例PCI病人，535例(71.5%)接受阿司匹林治療，隨訪12年，54例病人死于各種原因的死亡，20例死于心臟性猝死。與其他抗血小板藥比較，阿司匹林能明顯降低各種原因的死亡和心臟性猝死（P=0.006)。.IntHeartJ.2006Jan;47(1):37-45阿司匹林不同劑量的療效AdaptedwithpermissionfromAntithrombotic

Trialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.

?2002,BMJPublishingGroup.0.51.01.52.0500-1500 34 19160-325 19 2675-150 12 32<75 3 13Anyaspirin 65 23AntiplateletBetterAntiplateletWorseAspirin

(mgdaily)OddsRatio0No.of

Trials%Odds

ReductionTreatmenteffectP<.0001ESCPCI指南阿司匹林沒有長期使用或病史不詳者術(shù)前3小時口服300-500mg負(fù)荷量或術(shù)前靜脈注射300mg長期應(yīng)用者沒有必要大于100mg/天

EurHeartJ2005;26:804-847ＡＣＣＰ７－ＰＣＩ◆術(shù)前使用阿司匹林７５～３２５ｍｇ（１Ａ級）；◆術(shù)后長期治療，推薦阿司匹林75～162ｍｇ/ｄ(1Ａ級)?！魧CI術(shù)后長期接受氯吡格雷或華法林等抗栓治療的患者，推薦使用小劑量阿司匹林75～100

mg/d(1Ｃ+級)?！魧τ谥萌胫Ъ艿幕颊?，推薦應(yīng)用阿司匹林和一種噻吩并吡啶衍生物(噻氯匹定或氯吡格雷)聯(lián)合治療(1Ａ級)。AspirinResistanceCellularFactorsInsufficientsuppression

ofCOX-1Over-expression

ofCOX-2mRNAErythrocyte-induced

plateletactivationIncreasednorepinephrineGenerationof8-iso-PGF2

AdaptedwithpermissionfromBhattDL.JAmCollCardiol.2004;43:1127-1129.AspirinResistance:mechanismGenetic

PolymorphismsCOX-1GPIIIareceptorCollagenreceptorvWFreceptorClinicalFactorsFailuretoprescribeNon-complianceNon-absorptionInteractionwithibuprofen阿司匹林抵抗表現(xiàn)PCI中單純阿司匹林治療不夠，應(yīng)加用其他抗血小板藥物藥理學(xué)抵抗尿血栓素B2增加功能抵抗持續(xù)血小板聚集

不能預(yù)防血栓并發(fā)癥不能延長出血時間不能抑制血小板聚集阻斷ADP受體,和阿司匹林有協(xié)同作用氯吡格雷氯吡格雷藥理學(xué)劑量依賴性抑制血小板聚集單次服用400mg二小時起效，持續(xù)48小時；最大的抗血小板作用（40％抑制）每天服用50mg-100mg第二天，血小板聚集作用被抑制25－30％

4－7天，達(dá)到穩(wěn)態(tài)，血小板抑制50－60％

PCI-CURE,n=2658CREDO(fulleffect),n=473EPISTENT,n=809ESPRIT*,n=1024Pooled,n=4964PCI中氯吡格雷的預(yù)處理和早期風(fēng)險Relative30-DayRiskofDeath,MI,Urg.TVR

00.511.5*1-yearDeath&MIPatti,G.etal.Circulation2005;111:2099-2106預(yù)處理劑量--ARMYDA-2STUDYTheprimaryendpointsoccurredin:4%ofptswith600mgversus12%with300mg

長期治療的益處Steinhubletal.,JAMA2002RelativeRisk:0.63(0.40–0.98);P=0.04ClopidogrelPlacebo05234160120906030360330150180210240270300DaysCumulativeIncidenceofDeath,InfarctionandStroke[%]

CREDOESCPCI指南—氯吡格雷

穩(wěn)定冠心病患者：術(shù)前至少6小時口服300mg氯吡格雷（ⅠC）術(shù)前2.5小時予300mg氯吡格雷可能劑量不足；PCI術(shù)前至少應(yīng)口服600mg的氯吡格雷

AMJCardiol2004;94:358,EurHeartJ2004;25:476,JAMA2002;288:2411,JACC2003;42:1188,Circulation2004;110:1916,JACC2004;44:2133NSTE-ACS患者：

應(yīng)盡早使用氯吡格雷（ⅠB）CURE證實，從進(jìn)入試驗的第一個小時開始，應(yīng)用氯吡格雷者不良事件明顯較少；

Circulation2002;Circulation2004;Circulation2003；108：1682STEMI-ACS患者：

氯吡格雷負(fù)荷劑量600mg

EurHeartJ2005;26:804-847ESCPCI指南—氯吡格雷PCI術(shù)后氯吡格雷使用ACC/AHA2005擬行PCI的病人應(yīng)給予氯吡格雷治療:

≥1monthafterbare-metalstent≥3monthsaftersirolimus-elutingstent≥6monthsafterpaclitaxel-elutingstentUpto12monthsinabsenceofhighriskforbleeding.氯吡格雷抵抗Matetzkyetal.Circ109:31712004Wiviott+AntmanCirc109:30642004急診PCI治療STEMI，N=605mMADP誘導(dǎo)的血小板聚集6個月時的死亡/ACS/CVA天數(shù)123456基線%反應(yīng)的四分位數(shù)Q1Q2Q3Q4氯吡格雷抵抗406.700%P=0.007Q1Q2Q3Q400.51.01.52.52.03.0TiclopidineplusAspirinbetterControlbetterdeath,myocardialinfarctionandtargetvesselrevascularization

ISAR STARS MATTIS FANTASTIC

pooled抗血小板聯(lián)合治療抑制血小板聚集的最后通路;抑制纖維蛋白原結(jié)合于GPIIb/IIIa受體GPIIb-IIIa抑制劑GPIIb-IIIa抑制劑HN–SO2–n–C4H9OCOOHNHOOOOOOOOOHHNHNSSNHNHNNHHNNHNHH2NH2NAbciximabTirofibanEptifibatideChimericMab

MW≈50,000DNonpeptideTyrosineDerivative

MW≈500DCyclicHeptapeptide

MW≈800DGPIIb/IIIa抑制劑的益處AllpatientswithACSPatientswithACS,undergoingPCIwithin5daysBoersmaEetal.Lancet20020.50.60.71.1AntiGPIIb/IIIabetter0.80.91.0Relative30-DayRiskofDeathandMIMeta-AnalysisofSixMajorTrials(31,402Patients)00.511.530Days6MonthsRAPPORT, Breneretal.(PTCA) Circulation1999ISAR-2 Neumannetal.

(Stent) JAmCollCardiol2000ADMIRAL Montalescotetal(Stent) NEnglJMed,2001CADILLAC Stoneetal.(Stent/PTCA) NEnglJMed,2002ACE Antoniuccietal.(Stent) JAmCollCardiol2003PooledAMI病人PCI阿昔單抗

的作用00.511.5GPIIb/IIIa抑制劑的有效性PCIStudies Abciximab EPIC(bolusarm) EPILOG EPISTENT Eptifibatide IMPACT-II ESPRIT Tirofiban RESTOREPCISubgroups Eptifibatide PURSUIT(death&MI) Tirofiban PRISM-PLUSComparison Abciximab vs.Tirofiban TARGETOddsRatiofor30-Day0.00.51.02.0100例STEMI進(jìn)行PCI的病人，氯吡格雷450mg和阿司匹林325mg預(yù)處理；隨機(jī)分成兩組：標(biāo)準(zhǔn)劑量tirofiban組(10microg/kg/3min)單次高劑量彈丸注射tirofiban組(25microg/kg/3min)結(jié)果：單次高劑量彈丸注射比常規(guī)劑量安全有效。tirofiban輸注至少24小時。GPIIb/IIIa抑制劑PCI時劑量HeartVessels.2006Mar;21(2):102-7.Ticlopidin

EPISTENT(Abciximab),n=794Clopidogrel

ESPRIT*(Eptifibatid),n=1040TARGET(Abciximab),n=2411TARGET(Tirofiban),n=2398CREDO(Mixed),n=378Pooled,n=7,021噻吩吡啶類藥物和GPIIb/IIIa抑制劑合用Relative30-DayRiskofDeath,MI&Urg.TVR

00.511.5ACC/AHA指南2005－GpIIb/IIIa抑制劑無論是否植入支架，STEMI病人primaryPCI應(yīng)盡早使用阿昔單抗無論是否植入支架，STEMI病人primaryPCI術(shù)前應(yīng)用tirofiban或eptifibatideACC/AHA指南：GPIIb/IIIa拮抗劑PCI病人更有益建議：所有PCI的病人都應(yīng)考慮應(yīng)用，尤其是高危者；不建議：在不進(jìn)行早期PCI的低危、肌鈣蛋白陰性病人中使用?？鼓委熆鼓委煹倪x擇

HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&HirudinFaciliatedPCIDrug-elutingstents肝素歷史回顧最初是從肝臟細(xì)胞中分離出來的，故稱“肝素”；來源于牛肺或豬腸，經(jīng)去蛋白和糖氨多糖鏈的降解處理，變成分子大小不等的糖胺多糖混合物；間接抗凝劑，需要血液輔因子，Abildgaard于1968年將此因子命名為抗凝血酶III，現(xiàn)在稱為抗凝血酶（AT）；20世紀(jì)80年代開發(fā)了低分子肝素，并發(fā)現(xiàn)凝血因子的滅活與多糖鏈的長度有關(guān)。肝素作用模式AT肝素Thrombin肝素對凝血因子的抑制作用XIIaXIIXIXIaIXIXaXaXCa2+VIIIIIaII（凝血酶原）（凝血酶）纖維蛋白原纖維蛋白VIIVIIa外在凝血途徑III圖例肝素鈉作用部位UFHIIaXa513

ATIII

ATIII135

IIa

ATIIILMWH510

ATIII

Xa三種肝素類藥物抗凝機(jī)制對比戊糖5

ATIII5

ATIII

Xa5109.8%7.7%7.5%6.6%8.9%8.6%11.1%10.1%0.150.100.050.002503003504004500.150.100.050.00250300350400450最小ACT7-天,死亡/MI/TVR可能性N=5,21641%p=0.026Chewetal.Circulation,2001使用肝素最適ACT

最小ACT5.2%2.2%6.4%4.5%4.4%6.4%4.6%5.4%0.150.100.050.002503003504004500.150.100.050.002503003504004505.4%7-天,死亡/MI/TVR可能性N=3,458Chewetal.Circulation,2001肝素和Abciximab5.8%7.3%10.1%11.1%16.0%16.8%17.2%20.1%0.200.150.100.050.002503003504004505.8%最大ACT7-天嚴(yán)重或輕微出血N=3,876肝素和abciximab結(jié)果總結(jié)10%5%015%250300350400450激活的凝血時間頭7-天事件發(fā)生率Abciximab+肝素出血肝素出血Abciximab+肝素death/MI/revasc.肝素death/MI/revasc.肝素最適ACT

有效性單純肝素–350+秒和GP2b3a–無關(guān)安全性單純肝素–300秒和GP2b3a–225秒普通肝素局限性

生物利用度差，抗凝效果不確定由于肝素與血漿蛋白結(jié)合并通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶有天然抑制劑(PF4)需aPTT監(jiān)測能引起血小板減少癥療效反跳，停藥后缺血事件增加存在的問題不確定的劑量反應(yīng)性-血漿結(jié)合蛋白

-同時使用IV硝酸甘油,DIC肝素抵抗有天然抑制劑(PF4)不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶

不規(guī)則病變引發(fā)凝血酶生成劑量過高，清除半衰期延長需要實驗室監(jiān)測UFH由于肝素作用失敗使患者處于血栓形成風(fēng)險中肝素用于高危PCI肝素作用鈍化凝血酶和纖維蛋白結(jié)合循環(huán)中PF-4抑制肝素作用高劑量導(dǎo)致血小板聚集典型患者人群既往使用過肝素治療既往存在血栓形成(MI后)急性冠狀動脈綜合癥(使用肝素)PTCA中使用肝素并發(fā)癥DeFeyter1999發(fā)表臨床試驗數(shù)據(jù)概況I類適應(yīng)證：

PCI患者使用普通肝素治療（證據(jù)級別：C）

在沒有使用血小板IIb/IIIa受體拮抗劑的患者，PCI時要求應(yīng)用普通肝素使ACT達(dá)到目標(biāo)值(HemoTec250～300秒;Hemochron300～350秒)在使用血小板IIb/IIIa受體拮抗劑的患者，抗凝治療所要求的ACT目標(biāo)值為200秒。根據(jù)ACT監(jiān)測調(diào)整肝素用量。ACC/AHA2005－普通肝素ESC和ACCPVII2005建議對于ST段抬高的心肌梗死患者行早期PCI治療，普通肝素是標(biāo)準(zhǔn)治療。對于所有進(jìn)行PCI手術(shù)的非ST段抬高型心肌梗死患者，推薦應(yīng)用普通肝素治療（證據(jù)水平1C）。NSTEACS患者前已經(jīng)應(yīng)用LMWHs，建議PCI中繼續(xù)應(yīng)用LMWHs(Grade2C)ACCPVII：ESC2005抗凝血治療Heparin

LMWHfondaparinuxBivalirudin&Hirudin

Faciliated

PCI

Drug-elutingstents抗因子Xa:IIa生物利用度監(jiān)測ACT

對PF4敏感

NoHigh>1

NoYesLow

=1

Yes

為什么在PCI中使用LMWH?LMWHATXaUFHATIIaHep優(yōu)點：使用方便、半衰期長更有效抑制Xa減少凝血酶原、減少反彈較少免疫反應(yīng)、減少HIT和GPIIb/IIIa抑制劑合用出血可能減少只證明依諾肝素優(yōu)于普通肝素具有成本效益缺點：難以檢測(?necessary)用拮抗藥不能完全逆轉(zhuǎn)注射部位瘀斑可能更多的出血在特殊人群中潛在危險，如腎功能不全的病人、超重的病人直接成本增加為什么在PCI中使用LMWH?LMWH檢測哪些病人可能需要檢測新生兒、兒童、妊娠的婦女下列疾病狀態(tài)：肥胖癥、腎功能不全、惡性骨髓增生性疾病有出血并發(fā)癥的病人或治療開始確認(rèn)合理的劑量檢測抗Xa因子APTT只對極高劑量的LMWH有反應(yīng)

LMWH取代UFH?!NSTEACSSTEACSPCIVTE+++++?+++STEEPLESuperiorYieldoftheNewstrategyofEnoxaparin,Revascularization&GlYcoproteinIIb/IIIaInhibitorsTheSYNERGYTrialJAMA.2005Nov23;294(20):2594-600.JAMA.2004Jul7;292(1):45-54.

StudyDesignAtleast2of3required:Age60ST(transient)or(+)CK-MBorTroponinEnoxaparinIVHeparinPrimaryendpoint:DeathorMIat30daysHigh-Risk

ACSPatientsRandomize

(n=10,000)EarlyinvasivestrategyOthertherapyperAHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,clopidogrel,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HPrimaryResults(30Days)

Enoxaparin UFH Unadjusted

(n=4993) (n=4985) P-valueDeathandMI(%) 14.0 14.5 0.396Death(%) 3.2 3.1 0.705MI(%) 11.7 12.7 0.135DeathandMIat30Days30-DayDeath/MI0.80.8111.21.2HazardRatio(95%CI)EnoxaparinBetterUFHBetterHR0.96(0.86-1.06)1.10510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIDaysfromRandomizationUFHEnoxaparinBleedingEvents

Enoxaparin UFHP-value

(n=4993)(n=4985) GUSTOsevere% 2.9 2.4 0.107TIMImajor-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABg/L-related 6.8 5.9 0.081

Non-CABg/L-related 2.4 1.7 0.025H/H*drop-algorithm 15.2 12.5 <0.001AnyRBCtransfusion 17.0 16.0 0.155ICH <0.1 <0.1 NS*Hemoglobin/HematocritPCIPatients:

ThromboticComplications

Enoxaparin UFH

(n=2321) (n=2364)AnyunsuccessfulPCI% 3.6 3.4Anythreatenedabruptclosure% 1.1 1.0Anyabruptclosure% 1.3 1.7EmergencyCABG% 0.3 0.3SYNERGY結(jié)論在該研究中采用早期介入的治療策略，其中25%在6小時內(nèi)進(jìn)行在早期介入治療中依諾肝素至少和普通肝素一樣有效依諾肝素出血增加，但是:

并未增加輸血的需要

未增加血液動力學(xué)的不穩(wěn)定和顱內(nèi)出血LMWHPCI中肝素、低分子肝素和GPIIb/IIIa拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用對比ACSPatients(n=746)ST>0.1mV,orBiomarker+ve(CKMB>1x,Tn>3xRef)ASA+IVEptifibatidefor48hrsUnfractionatedHeparinTargetaPTT1.5-2.5xEnoxaparin1mg/kgq12hBaseline48,96hr12-leadECG96hrcontinuous3channelSTsegmentmonitoring30daybleedingandischemiceventsStudyDesignandProtocolGoodmanetal.FortheINTERACTTrialInvestigatorcirculation2003;107:238-440.900.920.940.960.981.00051015202530DaysfromRandomizationEvent-freeSurvival

30-DayDeathorMyocardial(re)Infarction0.909LogRankp=0.02820.954Eptifibatide+Enoxaparin(n=380)Eptifibatide+Heparin(n=366)MajorNon-CABGBleeding%ofPatients48Hours4.61.8%ofPatients96Hoursp=0.0303.81.1012345p=0.014EnoxaparinUFHeparinPrimarySafetyOutcomen=366n=366n=380n=380EnoxaparinUFHeparin012345circulation2003;107:238-44HighRiskNon-STACSReceivingEarlyGPIIb/IIIaInhibitionandLMWHvsUFHAdjustedOddsRatio&95%ClUFH+GPIIb/IIIaInhibitorBetterLMWH+GPIIb/IIIaInhibitorBetter0.512.0PRBCTransfusions,

non-CABGDeathorMI0.89(0.75,1.05)0.81(0.67,0.99)1.01(0.89,1.15)PRBCTransfusions,allSinghetalfortheCRUSADEInvestigatorsCirculation2003;108(suppl):IV-579N=11,358withpositivecardiacmarkersorischemicSTchanges,(407U.S.hospitals,Jan2002-Jun2003)receivingGPIIb/IIIainhibitor24hrsplusLMWH(39.4%)orUFH(60.6%)ACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS延長期抗凝治療

2002年ACC/AHA指南

“ThebenefitsofprolongeddalteparinadministrationwerelimitedtopatientswhoweremanagedmedicallyandtopatientswithelevatedTnTlevelsatbaseline.TheseresultsmaymakeacasefortheprolongeduseofanLMWHinselectedpatientswhoaremanagedmedicallyorinwhomangiographyisdelayed.”

FRISCII結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的內(nèi)科藥物治療患者或延遲做血管造影的患者，有必要延長使用LMWH的時間。ACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS延長期抗凝治療

2004年ACCP指南“TheavailableevidencefavorsanearlyinvasivestrategyforpatientswithNSTEACS.AlthoughprolongedLMWHadministrationprovidesanelementofprotectionforhigh-riskpatients,thoseindividualsshouldbetreatedaggressively(andearly)wheneverpossible.Ifcoronaryangiographyandinterventionareplannedbutdelayed,continuedtherapyasa“bridge”torevascularizationshouldbeconsidered”

現(xiàn)有證據(jù)支持NSTEACS患者早期接受介入治療。如果擬行冠狀動脈造影及介入治療，但要延遲進(jìn)行，就應(yīng)該考慮繼續(xù)應(yīng)用LMWH作為與血運重建治療之間的過渡治療。LMWH關(guān)于延長期抗凝治療的臨床研究

FRAX.I.S(1998)那屈肝素關(guān)于ACS急性期、延長期治療的研究

TIMI11B(1999年)依諾肝素關(guān)于ACS延長期治療研究

FRISCII(2000年)法安明關(guān)于ACS延長期抗凝治療的研究FRAX.I.S研究目的那屈肝素能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延長期14天。設(shè)計前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心n=3468例入選發(fā)病48h內(nèi)的患者觀察終點和出血發(fā)生到3個月FRAX.I.S：研究設(shè)計安慰劑5000IU普通肝素靜脈入壺后1250IU/h靜滴，監(jiān)測APTT值并控制在正常值1.5-2.5倍靜脈BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BID不穩(wěn)定性心絞痛，非Q波心梗發(fā)病48小時內(nèi)急性期6天延長期14天安慰劑N=346887IU/kg/12h皮下注射

BID隨訪3個月FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562靜脈BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BIDFRAXIS：3個月時那屈肝素組心血管事件顯著增加3個月時，速碧林14天組，死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運重建發(fā)生率顯著增加死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運重建發(fā)生率（％）55％54.4%58.8%P=0.03肝素組速碧林6天組速碧林14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-15625153555759FRAXIS：那屈肝素組出血事件顯著增多14天時嚴(yán)重出血事件：那屈肝素14天組顯著大于其他兩組P=0.003501.02.03.04.0嚴(yán)重出血事件發(fā)生率（％）1.5%1.6%3.5%肝素組那屈肝素6天組那屈肝素14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAX.I.S：研究結(jié)論那屈肝素延長使用的劑量和使用時間都需要再探討FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562TIMI11B：研究設(shè)計依諾肝素固定劑量<65kg >65kg40mg60mgq12h依諾肝素30mgIV+1.0mg/kg/12hSC普通肝素70U/kgIV+15U/Kg/hIV不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗發(fā)病24小時內(nèi)急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑SCq12h43天N=3,910延長35天AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：依諾肝素43天時降低三聯(lián)終點

RRR=12%P

=0.04919.6%17.3%

0481216200816243240普通肝素

安慰劑依諾肝素60%14.5%12.4%RRR=15%P

=0.048死亡/心梗/緊急血運重建發(fā)生率（％）天數(shù)AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-1601AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：延長期依諾肝素組大出血危險明顯增加時間出血事件普通肝素（n=1936）依諾肝素（n=1938）P值72小時大出血14(0.7)16(0.8)0.714小出血45(2.3)99(5.1)<0.001初次入院末大出血19(1.0)29(1.5)0.143小出血48(2.5)176(9.1)<0.001安慰劑（n=1936）依諾肝素（n=1938）P值8天～43天大出血18(1.5)34(2.9)0.021小出血62(5.2)227(19.3)<0.001TIMI11B：研究結(jié)果（延長期）

ACS延長期依諾肝素延長使用，獲益無繼續(xù)擴(kuò)大嚴(yán)重出血事件，依諾肝素組顯著大于安慰劑組AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601FRISCII：研究目的目的：評價法安明在ACS延長期治療是否可帶來更多的受益，其合適的時限及劑量是多少比較積極血運重建與保守治療效果的差別前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(n=3489)FRISCII：研究設(shè)計在3,489例不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心肌梗死患者應(yīng)用法安明和安慰劑對照的前瞻、隨機(jī)、雙盲研究FRISCIIInvestigators.Lancet.1999;354:701-715.有禁忌癥，被分入非介入治療組（N=1032）非介入治療（N＝1235）介入治療（N＝1222）法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組90天5－7天1天延長期法安明5000IU/7500IU/12H隨機(jī)分組治療無禁忌癥，被隨機(jī)分至：－－介入治療－－非介入治療急性期法安明120IU/kg/12H入院前48h有癥狀主要終點二級終點

FRISCII:45天時未接受血管再通治療的結(jié)果Hustedetal.,EurHeartJ20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080達(dá)肝素安慰劑從雙盲階段開始的時間(天)Probabilityofdeath/MI29%57%507090P=0.0004P=0.0415無禁忌癥但分入非介入治療組的患者：僅在必要時性血管再通治療FRISCII：法安明?延長治療期的安全性0.00.20.40.60.81.01.26–15天15–30天30–45天45–60天60–90天主要出血事件(%)法安明安慰劑第45天時，死亡和心梗的顯著降低超過出血風(fēng)險Hustedetal.,EurHeartJ2002P=NSTosummarizeVeryLowriskMediumtoHighriskHightoVeryHighRiskUseonlyASANoindicationforEnoxaparinorUFHESSENCE&TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFHUA/NSTEMIpatientsLaterInvasiveorConservativeManagementVeryEarlyInvasiveManagementSYNERGYEnoxaparinnobetterthanUFHHigherbleedingwithenoxaparinINTERACTEnoxaparinissuperiortoUFHAtoZEnoxaparinnobetterthanUFHLMWH在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素應(yīng)用對比研究假設(shè)LMWH在進(jìn)行溶栓的ST段抬高心肌梗死病人中:

與UFH相比，LMWH能更好地維持梗死相關(guān)動脈開通，并能預(yù)防主要惡性心血管事件的發(fā)生。WeightBolus,U(SD)Infusion,U/hr(SD)<

67kg4129767841176>67kg4518844978151使用肝素種類和劑量PTT(3-9hrsafterbolus)=5829secMediandurationofRx=48hrs(23-65hrs)UFH(n=1431)Enoxaparin(85%)Nadroparin,Dalteparin,etal.(15%)(51%ofEnoxgroupreceived30mgIVbolus)LMWH(n=1429)Median#ofdoses=7閉塞的動脈或死亡/心肌梗死UFHLMWHP=0.027AdjOddsRatio0.76

(95%CI0.60-0.97)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005Outcome(%)LMWHUFHAdj.ORPvalueTFG0/1orD/MI13.522.50.760.027

TFG0/111.118.00.780.058

D/MIbeforeangio3.67.40.580.040Otheroutcomes

TFG369.959.81.330.002

TMPG2/359.854.41.180.075

Thrombus23.430.00.830.066冠脈造影時結(jié)果Sabatineetal.Circulation

200530天的心血管死亡或心肌梗死UFHLMWHP=0.030AdjOddsRatio0.68

(95%CI0.48-0.96)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005總結(jié)：在STEMI的病人中給予溶栓治療，與UFH相比LMWH

:

使動脈閉塞或死亡／心肌梗死降低24%

；

使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%

；

在隨后的PCI中有效；

并不增加TIMI大出血、小出血或顱內(nèi)出血。低分子肝素可作為普通肝素的替代藥物應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心梗患者的PCI治療。在ST段抬高的心?；颊逷CI治療時使用低分子肝素作為普通肝素的替代藥物。

ACC/AHA指南2005－低分子肝素BACC/AHA指南2005－低分子肝素已經(jīng)接受依諾肝素治療的患者若術(shù)前8小時內(nèi)接受過皮下注射依諾肝素治療，PCI治療時不需要再追加抗凝藥物；術(shù)前8～12小時接受最后一次依諾肝素治療的患者,無論患者是否應(yīng)用了血小板IIb/IIIa受體拮抗劑，PCI術(shù)前均應(yīng)經(jīng)靜脈再補(bǔ)充0.3mg/kg的依諾肝素或適量的普通肝素處理。指南建議患者PCI治療時最好不要更換抗凝藥物因為這樣會導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率增高。

抗凝血治療HeparinLMWH

FondaparinuxBivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCI

Drug-elutingstents長t1/2(15-20h)，不與血漿蛋白、血小板或血小板第四因子相互作用，不引起HIT2001年FDA批準(zhǔn)在矯形外科中用于：預(yù)防VTE(DVTandPE)2004/5FDA批準(zhǔn)用于：VTE治療(如果病人使用華法林)腹部外科的抗凝治療正在研究的可能應(yīng)用：MI、PCI、UAFondaparinux簡介Fondaparinux:ForpreventionofVTEitistwiceaseffectiveasenoxapainFondaparinux:InUA/NSTEMI(OASIS5)在NSTEACS病人中，F(xiàn)ondaparinux和依諾肝素對照研究與依諾肝素相比，fondaparinux治療1000NSTEACS病人預(yù)防:10deathsorMI4strokes25majorbleeds明顯降低1個月和6個月的死亡率顯著降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥在PCI病人中并不比依諾肝素差OASIS5總結(jié)Fondaparinux:STEMI病人在癥狀發(fā)作的12h內(nèi)Fondaparinux和普通肝素對照研究。OASIS6ACC2006OASIS6啟示XaFondaparinuxThrombosisPCIXaLMWHThrombosisPCI?單純抑制Xa不足以抑制PCI中的血栓形成!XIIaXIaIXaXaIIaII肝素Fondaparinux在PCI中無效的可能原因FondaparinuxXa?PCIFibrinPlateletsRBCsWhiteThrombusFibrinPlateletsRBCsCoagulation(red)Thrombus 高流速

低流速動脈血栓和靜脈血栓RBCs,redbloodcells.其他機(jī)制除了凝血系統(tǒng)，肝素可能對

血小板血液粘度補(bǔ)體系統(tǒng)

激肽系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛而深入的影響PCI抗凝治療HeparinLMWHFondaparinux

Bivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCI

Drug-elutingstents

3importantareas:Activesite:fibrinogenbindingExositeI:majordockingsite--interactionwithfibrinogenandotherreceptors;fibrinogenrecognitionsite3.ExositeII:interactswithheparinThrombinHirudin醫(yī)學(xué)上的水蛭病古時候埃及人和希臘人用于解除身體上的“壞體液”在19世紀(jì)中期最盛行HirudomedicinalisBivalirudin模擬天然水蛭素Gly-Pro-Arg-Pro

(activesitebindingregion)(Gly)4C-terminaldodecapeptide

(exosite1-bindingregion)Bivalirudin(Angiomax)

以前被稱為“hirulog”可逆性結(jié)合于凝血酶短半衰期20-30分鐘很少產(chǎn)生免疫原性(只有20AAs長)2002年FDA批準(zhǔn)用于不穩(wěn)定心絞痛病人的血管成形術(shù)7天時發(fā)生事件患者%出血Death,MI,revascUnstable&MI后n=241Unstable

用肝素n=1,006MI后n=741沒有危險因素n=2,806Heparin16.5%14.0%Heparin11.8%9.9%Bivalirudin3.3%5.8%Bivalirudin2.4%4.9%Bivalirudin3.8%6.1%Bivalirudin4.1%7.4%Heparin11.9%10.3%Bivalirudin用于PCI的結(jié)果

特定高危人群的初步結(jié)果Heparin8.3%7.0%HeparinCanbivalurudinreplaceGPIIb/IIIablockadeduringPCI?REPLACE-2BivalirudinQuadrupleEndpoint30DayPrimaryEndpointComponentsp<0.001LincoffOutcomeinVariousSubgroupsLincoffetal.,JAMA2003DiabetesYesNoACSpresentYesNoThienopyridinepretreatmentYesNoAbciximabEptifibatide0.51.01.52.0BivalirudinbetterAntiGPIIb/IIIabetterRelativeRiskofDeath,MI,UrgentTVRREPLACE-2:Long-TermOutcome6-monthratesMI: 7.4% vs 8.2%, P=0.24TVR: 11.4% vs 12.1%, P=0.66Lincoffetal.,JAMA2004REPLACE-2Bivalirudin

能明顯減少臨床事件的發(fā)生率；明顯降低住院期間的出血率；兩組間MI、緊急血運重建等終點事件的發(fā)生率相等；Bivalirudin組死亡率有降低趨勢。結(jié)論在PCI中，病人被隨機(jī)分為bivalirudin或肝素+GPIIb/IIIa抑制劑治療：ACC/AHAClassIIa-

建議在低危病人中用bivalirudin代替普通肝素；ClassI-

在HIT病人中代替普通肝素；ESCClassIIa-

代替普通肝素或LMWHs以減少出血并發(fā)癥；ClassI-在HIT病人中代替普通肝素或LMWH。;EurHeartJ2005;26:804-47.ACC/AHA2005：直接凝血酶抑制劑

Xa纖維蛋白原IIaFondaparinux

IdraparinuxRazaxabanBAY-597939YM-150啟動形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaIITFPI

NAPc2新抗凝藥AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.XimelagatranDabigatran纖維蛋白抗凝治療HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCI

Drug-elutingstentsFaciliatedPCI概念：聯(lián)合應(yīng)用抗血小板，抗栓和/或減量溶栓治療。背景：

1、溶栓和急診PCI均可降低死亡率，提高生存率；

2、溶栓再灌注不夠充分，再梗率高；

3、直接PCI恢復(fù)心外膜血流安全可靠，但是只有在有條件的醫(yī)才能進(jìn)行，治療的時效性減低；

4、直接PCI術(shù)中相關(guān)血管無復(fù)流現(xiàn)象減低了PCI的益處。FaciliatedPCI易化PCI包括：

（1）溶栓易化PCI

（2）

GP11b/111a受體抑制劑易化PCI

（3）溶栓聯(lián)合GP11b/111a受體抑制劑易化PCI應(yīng)用前景：易化PCI綜合兩種方法的優(yōu)勢可能提高再灌注治療效。nTIMI3死亡率非致死性再梗率緊急血運重建率出血性腦卒中總卒中直接PCI226788%3%2%1％0.1％0.3％易化PCI223789%5%3%4％0.7％1.1％易化PCI可能是有害的。Keeley.

Lancet2006,367(9510):579STEMI患者接受直接PCI和溶栓藥和/或血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的易化PCI薈萃分析：FaciliatedPCI易化PCI可能的適應(yīng)癥多支冠脈內(nèi)血栓形成的STEMI病人發(fā)生率：

1.可能并不少見；

2.Burke報道尸檢時發(fā)生率為25－50％

3.也有人報道<10%

4.確切的發(fā)生頻率仍然不清楚。STEMI病人多支冠脈血栓形成

1.心肌梗死面積大，心輸出量降低，非罪犯血管灌注減少

2.炎癥反應(yīng)同時累及多支血管

3.觸發(fā)了引起斑塊破裂的機(jī)制，使多個斑塊同時破裂

4.全身處于血栓形成的狀態(tài)5.確切的機(jī)制和發(fā)生頻率仍然不清楚機(jī)制：PCI僅僅關(guān)心罪犯血管可能是不正確的要考慮到多支血管病變的可能，尤其是對PCI反應(yīng)不好的STEMI病人。這些病人應(yīng)首選溶栓＋PCI（易化PCI）重要啟示：抗凝治療HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&HirudinFaciliatedPCI

Drug-elutingstentsPCI的最大障礙---再狹窄造影再狹窄率POBA術(shù)后30%支架置入術(shù)后17%臨床表現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛(66%)心梗(<2%)盡管有造影再狹窄但無臨床癥狀(4%到16%)以往PCI的最大障礙----再狹窄在藥物洗脫支架的時代再狹窄已經(jīng)不是一個主要問題;大部分PCI術(shù)后的病人回到導(dǎo)管室是因為重新出現(xiàn)新部位的病變。GlaserRetal.Circulation.2005;111:143-9.VetrovecGW.Circulation.2005;111:125-6.VBWG藥物洗脫支架

TAXUSIV:

BinaryRestenosisAnalysissegmentIn-stent5mm5mmproximaledgedistaledgeStoneGW,etal;TAXUS-IVInvestigators.NEnglJMed.2004;350:221-231.RR=0.23[0.13-0.38]P<.001RR=0.30[0.19-0.46]P<.00124.426.67.95.5010203040In-stentAnalysisSegmentRestenosis(%)Control(n=267)TAXUS(n=292)兩種不同的藥物洗脫支架

Sirolimus

(雷帕酶素)抗生素

抗炎癥細(xì)胞增殖抑制局部毒性

非全身類藥物Paclitaxel(紫杉醇)化療藥物具有細(xì)胞毒性劑量依賴性

局部毒性藥物洗脫支架術(shù)后6-12月死亡率BabapulleMNetal.,Lancet2004DES0.8000.602.00.800.70.61.100.61.12.00.400.50.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0pooledTaxus-IIpooledC-SiriusRavelSiriusE-SiriusTaxus-ITaxus-IVBMSBabapulleMNetal.,Lancet2004RateofStentThrombosis(%)藥物洗脫支架術(shù)后6-12月支架內(nèi)血栓3.50.70.60.50.8RateofStentThrombosis[%]1233xSIRIUS

(n=1510)TAXUSIV

(n=1314)TAXUSVI

(n=219)Cypher-

Bifurcation

(n=86)4ARTSII

(n=606)藥物洗脫支架術(shù)后6-12月支架內(nèi)血栓TAXUSIVTrial:StentThrombosisP=.75StentThrombosis(%)0.6%(n=4)0.8%(n=5)0.30.30.30.20.300.20.40.60.81Control(n=652)TAXUS(n=662)In-hospital*Discharge-30days31days-6monthsStoneGW,etal;TAXUS-IVInvestigators.NEnglJMed.2004;350:221-231.*NopatientintheTAXUSgrouphadin-hospitalstentthrombosis.Nopatienthadstentthrombosis

6-9monthsafterdischarge.0.30.30.50.60.2p0.7730days30daysto1year1yearto2years1.1%

(n=7)0.8%

(n=5)TAXUSIV

(n=625)Control

(n=613)StentThrombosisMcFaddenEPetal.,Lancet2004Paclitaxel-elutingstent: Day343 Paclitaxel-elutingstent: Day442AfterdiscontinuationofSirolimus-elutingstent: Day335aspirinandclopidogrelSirolimus-elutingstent: Day375VirmaniRetal.,Circulation2004Sirolimus-elutingstent: Day550Hypersensitivityreaction withocclusivethrombus洗脫支架晚期血栓HypersensitivityReactionafterSirolimus-ElutingStentVirmaniRetal.,Circulation2004LateOcclusiveThrombusInflammationwithinmediaGiantcellsaroundpolymerremnant藥物洗脫支架總結(jié)再狹窄

-發(fā)生率顯著降低；血栓形成主要機(jī)制

-壞死中心的侵入、超敏反應(yīng)/炎癥、沒有愈合/缺乏內(nèi)皮化、支架貼壁不全和血管分叉病變早期血栓形成-發(fā)生率為1%to1.5%，與裸金屬支架沒有顯著差異晚期血栓形成-令人憂慮，發(fā)生時間：152.7+/-100.4天；-發(fā)生率>0.35%

-目前尚缺乏>2年的血栓形成大規(guī)模資料Circulation.2006Feb28;113(8):1108-13.

TexHeartInstJ.2005;32(3):372-7.

第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理第二節(jié)活塞式空壓機(jī)的結(jié)構(gòu)和自動控制第三節(jié)活塞式空壓機(jī)的管理復(fù)習(xí)思考題單擊此處輸入你的副標(biāo)題，文字是您思想的提煉，為了最終演示發(fā)布的良好效果，請盡量言簡意賅的闡述觀點。第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor壓縮空氣在船舶上的應(yīng)用：

1.主機(jī)的啟動、換向；

2.輔機(jī)的啟動；

3.為氣動裝置提供氣源；

4.為氣動工具提供氣源；

5.吹洗零部件和濾器。

排氣量:單位時間內(nèi)所排送的相當(dāng)?shù)谝患壩鼩鉅顟B(tài)的空氣體積。單