抗生素的應(yīng)用

抗生素的臨床應(yīng)用1臨床感染是常見(jiàn)病癥，也是危重病人死亡的主要原因之一其誘發(fā)的Sepsis,SepticShock,MODS是臨床一個(gè)棘手的難題23Sepsis發(fā)生率—

從每年3‰的發(fā)病率起，以1.5%的比率增加。Sepsis病死率—

地球上每天約1400人死于該癥4Sepsis的治療1.抗生素控制感染避免SevereSepsis的發(fā)生

經(jīng)驗(yàn)性→目標(biāo)性2.目標(biāo)指導(dǎo)下的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)3.控制血糖4.適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)5.支持治療：呼吸機(jī)，腎替代，免疫調(diào)理5抗生素治療

1、起始經(jīng)驗(yàn)性治療？根據(jù)病人的具體感染情況，參考以前的治療經(jīng)驗(yàn)以及本區(qū)域的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，然后再選用合適的抗生素。6抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案

（1）開(kāi)始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇——降階梯治療。（2）隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果改用針對(duì)性強(qiáng)，相對(duì)窄譜抗生素。72、優(yōu)化抗菌治療是近年國(guó)際抗菌治療的新趨勢(shì)強(qiáng)調(diào)：

A據(jù)感染類(lèi)型和個(gè)體化給藥

B在了解流行病學(xué)和病原菌分布基礎(chǔ)上用藥

C據(jù)藥物特點(diǎn)和PK/PD-MIC選藥

D減少定植菌，減少對(duì)醫(yī)療環(huán)境的影響8抗生素藥物分類(lèi)（按功能）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類(lèi)，頭孢氨基糖四環(huán)素類(lèi)，如磺胺藥菌素類(lèi)，-內(nèi)酰甙類(lèi)，氯霉素，類(lèi)，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內(nèi)酯氨酸等環(huán)類(lèi)，頭霉素類(lèi)素類(lèi)類(lèi)，林可衍生物，青酶烯霉素類(lèi)等類(lèi)，頭孢烯類(lèi)，磷霉素，多肽類(lèi)9口服制劑吸收率>80%的藥：

阿莫西林，頭孢拉定，氯霉素，克林霉素，青霉素V

氟喹諾酮，甲硝唑，復(fù)方四環(huán)素，復(fù)方新諾明易通過(guò)血腦屏障的藥：

磺胺類(lèi)，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，萬(wàn)古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類(lèi)易穿透細(xì)胞膜的藥：氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺10胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類(lèi)骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢孟多肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭孢派酮，蓋保世靈尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類(lèi)，氨基甙類(lèi)萬(wàn)古霉素，氟康唑等

11抗生素后效應(yīng)

Post-antibioticeffect,PAE

指體內(nèi)藥濃度雖已<MIC,

仍在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑菌作用

氨基甙類(lèi)：體內(nèi)4-8h對(duì)金葡，肺炎克雷伯銅綠假單胞仍有作用

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：體內(nèi)3-3.5h，對(duì)流感桿菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用12當(dāng)前感染性疾病診治中的主要難點(diǎn)病原學(xué)檢測(cè)、變遷、診斷細(xì)菌耐藥治療手段（抗微生物藥物）跟不上13面對(duì)多重耐藥菌

我們?cè)撛趺崔k？

14什麼是ESBLs？ESBLs

是“Extended

SpectrumBeta-

Lactamases”的縮寫(xiě)革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生的多為質(zhì)粒介導(dǎo)

滅活青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi),單環(huán)

B-內(nèi)酰胺類(lèi)一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類(lèi)和頭霉素類(lèi)在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶15

易感ESBL陽(yáng)性菌的危險(xiǎn)因素ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長(zhǎng)期或預(yù)防性使用抗生素史長(zhǎng)期住院16

ESBL(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇

頭霉素類(lèi)：頭孢美唑，頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類(lèi)：美羅培南，亞胺培南

頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國(guó)外證明頭孢吡肟臨床療效和細(xì)菌清除率>80%。喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，拜復(fù)樂(lè)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)：阿米卡星

17銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議

敗血癥肺炎腹腔感染

尿道感染

頭孢吡肟 或頭孢哌酮-舒巴坦

或哌拉西林－他唑巴坦 或頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或亞胺培南，美羅培南 或氨曲南

環(huán)丙沙星，左氧氟沙星18

對(duì)腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：頭孢吡肟,頭孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,頭孢他啶,碳青酶烯類(lèi).氟喹諾酮類(lèi)產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類(lèi)，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類(lèi)，頭孢吡肟，氟喹諾酮類(lèi)或聯(lián)合阿米卡星19近年來(lái)出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林腸球菌（MRSE）耐萬(wàn)古腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）20治療G+菌感染可選用的藥物1）主要抗G+陽(yáng)性菌的抗菌藥

青霉素類(lèi)：青霉素G，青霉素V氨基糖甙：慶大霉素，阿米卡星，阿貝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，鄰氯西林，

?內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：阿莫西林/克拉維酸，氟喹喏酮：環(huán)丙沙星，氧氟沙星，氨芐西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：一代：紅霉素，柱晶白霉素，磺胺類(lèi)：磺胺甲惡唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）

二代：羅紅霉素，克拉霉素，阿齊霉素，林可霉素類(lèi)：林可霉素，克林霉素3）抗G+陽(yáng)性厭氧菌的藥物糖肽類(lèi)：萬(wàn)古霉素，去甲基萬(wàn)古霉素，替考拉寧青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素，2）廣譜具有良好抗G+陽(yáng)性菌作用抗菌藥甲硝唑，替硝唑廣譜青霉素：氨芐西林，阿莫西林難辨梭菌：甲硝唑（口服），萬(wàn)古霉素（口頭孢菌素：第一，二，四代頭孢菌素服），桿菌肽（口服）碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南，培尼培南，美落培南4）抗放線菌藥物惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素，21G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用221.大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌

是產(chǎn)ESRLs的主要菌株，產(chǎn)酶率在逐漸增加對(duì)青霉素類(lèi)，頭孢，單環(huán)抗生素治療效果均差

泰能敏感率在96-99%

頭孢他啶居二位

特治星比單哌拉西林要好232.陰溝腸桿菌高產(chǎn)頭孢菌素酶，亦可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs酶

泰能對(duì)其最敏感

頭孢吡肟（馬斯平）居二，頭孢他啶

特治星敏感率51%

舒普深為62%243.非發(fā)酵G-桿菌包括：綠膿假單胞不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

近年這些菌感染在上升，耐藥率也在上升25綠膿假單胞菌敏感藥物敏感率泰能頭孢他啶阿卡米星特治星舒普深頭孢吡肟75%79%83%81%73%71%26不動(dòng)桿菌

耐藥率居高不下，敏感率>70%的只有

泰能（85%），舒普深（69%）27嗜麥芽窄食單胞菌具有多種耐藥機(jī)制，產(chǎn)生L1金屬β-內(nèi)酰胺酶,對(duì)泰能天然耐藥敏感性高的藥物—替卡西林（10%），舒普深（87%）頭孢他啶（85.7%），環(huán)丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）

28當(dāng)前面對(duì)耐藥的對(duì)策

1嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥病毒感染不用預(yù)防用藥不常規(guī)用2

抗生素的聯(lián)合應(yīng)用3輪換用藥4掌握本病區(qū)細(xì)菌耐藥情況29抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用1病原菌未明的重癥感染

2混合感染：如腹膜炎

3單一抗菌藥不能控制的重癥感染：如敗血癥

4為減少毒性30三代或四代頭孢菌素

2個(gè)月

Β內(nèi)酰胺/酶抑制劑復(fù)合藥

2個(gè)月+/-氨基糖甙類(lèi)2個(gè)月碳青霉烯類(lèi)2個(gè)月抗生素的循環(huán)使用

經(jīng)驗(yàn)治療嚴(yán)重的全身感染31與人類(lèi)有關(guān)的幾種真菌條件致病性:念珠菌屬,曲霉菌屬,放線菌屬隱球菌屬,毛霉(接合)菌屬奴卡菌屬致病性:莢膜組織胞漿菌,皮炎芽生菌粒球孢子菌(副球孢子,暗色真菌,

孢子絲菌)32條件致病性真菌導(dǎo)致系統(tǒng)性感染增多高齡；惡性腫瘤、糖尿病、尿毒癥廣譜抗菌藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥、免疫抑制劑，放射治療留置靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、腦室引流管、心血管手術(shù)操作吸毒和長(zhǎng)期酗酒者中性粒細(xì)胞缺乏或減少癥艾滋??；骨髓移植、器官移植醫(yī)學(xué)和相關(guān)科學(xué)的進(jìn)步33深部真菌感染的特點(diǎn)“兩高、兩低、一快”臨床診斷率低、實(shí)驗(yàn)室診斷率低院內(nèi)感染率增高、死亡率高病情惡化快34Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244NosocomialbloodstreaminfectionsinhospitalsintheUSA

重要致病菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)和控制（SCOPE）計(jì)劃1995-1998排名病原數(shù)量分離率死亡率1凝固酶陰性葡萄球菌390831.9%21%2金黃色葡萄球菌192815.7%25%3腸球菌屬135411.1%32%4念珠菌屬9347.6%40%5大腸埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌屬6625.4%27%7腸桿菌屬5574.5%28%8銅綠假單胞菌5424.4%33%9鋸桿菌屬1771.4%26%10鏈球菌屬1731.4%23%發(fā)病率和死亡率高35臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷率低約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷，并給予適當(dāng)?shù)目拐婢幬镏委?。約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)呈陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)。CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45HolmbergK.MeyerRDeds.DiagnosisandTherapyofSystemicFungalInfections.RavenPress1989:36-4636深部真菌病臨床診斷困難臨床表現(xiàn)缺乏特征性原發(fā)病重，感染易被掩蓋大多數(shù)深部真菌是人體正常寄植菌與細(xì)菌性感染同時(shí)存在醫(yī)生忽視早期和反復(fù)做真菌學(xué)調(diào)查實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)和環(huán)境限制37病情惡化快念珠菌血癥患者在做出診斷后48小時(shí)內(nèi)死亡率40%患念珠菌血癥兩天以上患者死亡率78%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-3038院內(nèi)常見(jiàn)真菌感染的特點(diǎn)

念珠菌：占真菌感染 80%

白色念珠菌 46%

光滑念珠菌 19%

熱帶念珠菌 13%

近平滑念珠菌 11%

其它 11%

克柔念珠菌 葡萄芽念珠菌

39深部真菌感染的菌群變化及死亡率念珠菌--白色念珠菌:85%=<50%

熱帶和光滑增加霉菌增加--曲霉,毛霉…>=20%總體死亡率:25%~70%念珠菌感染:40%(38%~58%)霉菌:更高(60%~95%)住院天數(shù)增加(40~70d,$34,000)40侵襲性深部真菌的易感人群

念珠菌屬曲霉菌屬毛霉菌屬

SICU器官移植DM

中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

TPN皮質(zhì)激素毒品燒傷燒傷燒傷新生兒COPD

皮質(zhì)激素毒品41不同種類(lèi)真菌的感染侵襲特點(diǎn)念珠菌--皮膚,黏膜(口腔),血行(>5%)隱球菌--嗜神經(jīng)性:肺--腦曲霉菌--空氣中:血液腫瘤毛霉菌--嚴(yán)重免疫系統(tǒng)損傷:DM,燒傷42困難和困惑醫(yī)生已經(jīng)明確關(guān)鍵點(diǎn)：早期診斷，早期正確治療。但是：手邊有什么幫助我們?cè)缭\斷？定植和感染果真能界定清楚嗎？你怎么知道是真菌而不是細(xì)菌引起current感染？混合感染如何？忙了半天花費(fèi)無(wú)數(shù)死亡率怎么樣了？為何居高不下？43困擾我們的問(wèn)題何時(shí)干預(yù)真菌才叫做“早”？！如何解讀標(biāo)本培養(yǎng)和藥敏結(jié)果？分不清預(yù)防和治療？！預(yù)防的利與弊，獲益或代價(jià)？何種藥物干預(yù)？如何定位分層？44有關(guān)診斷的概念高危宿主臨床表現(xiàn)普通真菌學(xué)證據(jù)組織學(xué)證據(jù)確診

＋

＋

＋

＋可能

＋

＋

＋

－可疑

＋

＋

－

－45可能疑及念珠菌感染的臨床跡象對(duì)可疑細(xì)菌感染抗菌治療無(wú)效的發(fā)熱病原菌未能證實(shí)的長(zhǎng)期發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡不典型的肺部浸潤(rùn)持續(xù)嚴(yán)重腹脹伴難以控制發(fā)熱原因不明的肝功能衰竭膿毒血癥或菌血癥不典型的癥狀干咳或哮喘發(fā)熱皮疹肌肉酸痛不能解釋的長(zhǎng)時(shí)間低血壓（收縮壓<80mmH2g且2>h）并且對(duì)擴(kuò)容復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)。46

臨床開(kāi)始早期經(jīng)驗(yàn)性治療的提示廣譜抗生素應(yīng)用過(guò)程中新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細(xì)胞↑更換抗生素，療效不佳（抗生素種類(lèi)不影響引起真菌感染的種類(lèi)）高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌的菌絲及孢子高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌

47真菌定植與感染的關(guān)系對(duì)于有高度真菌感染危險(xiǎn)的患者，真菌寄植常常預(yù)示其即將發(fā)生深部真菌感染在沒(méi)有真菌寄植的病人中，則很少發(fā)生真菌感染如果患者免疫功能低下，分離出酵母菌更可能發(fā)展為侵襲性真菌感染長(zhǎng)時(shí)間抗細(xì)菌治療會(huì)促進(jìn)念珠菌的生長(zhǎng)48如何選用抗真菌藥

49抗真菌藥物的化學(xué)分類(lèi)分類(lèi)代表藥物中文名外文名多烯類(lèi)兩性霉素BAmphotericinB唑類(lèi)（吡咯類(lèi)）咪唑類(lèi)第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類(lèi)第一代伊曲康唑氟康唑ItraconazoleFluconazole第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VoriconazolePosaconazoleRavuconazole嘧啶類(lèi)氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類(lèi)特比萘芬Terbinafine棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈FK436Cancidas(Caspofungin)MicafunginAmidulafungin50細(xì)胞膜功能多烯類(lèi):

AmphotericinBAmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類(lèi):

FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole

細(xì)胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬凈

）MicafunginAnidulafungin核酸合成5-fluorocytosineReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌藥物的作用部位51氟康唑（大扶康）對(duì)白念、熱帶、近平滑敏感；對(duì)光滑敏感性低(部分為SDD)；對(duì)克柔無(wú)作用；曲霉屬多耐藥念珠菌、新型隱球菌病，球孢子菌病首選；芽生菌病和組織胞漿菌病推薦使用口服生物利用度高，方便序貫臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富，療效和安全性好，相對(duì)價(jià)廉52氟康唑無(wú)中性粒細(xì)胞減少或缺乏，非過(guò)多唑類(lèi)暴露區(qū)域，保持對(duì)最常見(jiàn)真菌感染的首選干預(yù)地位權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦治療劑量≥400mg對(duì)于處于SDD的光滑或近平滑，應(yīng)根據(jù)MIC值調(diào)整用量或重新選擇藥物，審慎對(duì)待800mg以上。53氟康唑治療臨床無(wú)效SDD：400mg加量至800mg已經(jīng)耐藥天然耐藥：克柔念，霉菌高危因素或免疫低下未解除混合細(xì)菌感染不是真菌感染54兩性霉素B金標(biāo)準(zhǔn)，廣譜，高度敏感，價(jià)廉不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、高熱、全身不適、嚴(yán)重頭痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困難、室顫……腎臟，常見(jiàn)而嚴(yán)重，累計(jì)量>4g，不可逆損害55兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體抗菌譜基本等同不良反應(yīng)較前減輕，尤其腎毒性價(jià)格差異毛霉菌56氟胞嘧啶5-FC進(jìn)入真菌細(xì)胞核轉(zhuǎn)化為5-FU透過(guò)血腦屏障最好，但單獨(dú)用藥很容易產(chǎn)生耐藥抗菌譜相對(duì)窄定位：聯(lián)合用藥，最優(yōu)聯(lián)合2-AmB治療新型隱球菌腦膜炎57伊曲康唑?qū)ΤＲ?jiàn)曲霉、新型隱球菌、敏感念珠菌具有抗菌活性對(duì)耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差異較大，作用不能肯定組織結(jié)合率高99.8%，甲癬；真菌血癥腦脊液、尿路濃度低膠囊口服吸收差，口服液生物利用度55％；口服制劑不推薦用于深部感染充血性心力衰竭，肝毒性，神經(jīng)病變58伊曲康唑中性粒細(xì)胞減少或缺乏群體，高度懷疑曲霉菌感染的預(yù)防上述人群中，非危重患者曲霉菌感染的治療，必須強(qiáng)調(diào)靜脈用藥明確免疫低下人群中，需要同時(shí)cover曲霉和敏感念珠菌的目標(biāo)預(yù)防和非危重患者