臨床藥物治療學(xué)總論-課件

臨床藥物治療學(xué)總論

第八章藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病

3一、藥品不良反應(yīng)的類型二、引起藥品不良反應(yīng)發(fā)生的因素三、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的評(píng)定依據(jù)與評(píng)定方法四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)五、藥品不良反應(yīng)的防治

第1節(jié)藥品不良反應(yīng)

目錄第2節(jié)藥源性疾病

一、引發(fā)藥源性疾病的因素二、常見藥源性疾病三、藥源性疾病的診斷四、藥源性疾病的防治3ppt課件4掌握：藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病概念；引發(fā)藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病的因素；藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)熟悉：藥品不良反應(yīng)分類；藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法；ADR因果關(guān)系的評(píng)定依據(jù)與評(píng)定方法；常見藥源性疾病。了解：藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病的防治。教學(xué)目標(biāo)4ppt課件5第1節(jié)藥品不良反應(yīng)5ppt課件6藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)

WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心定義：指正常劑量的合格藥品用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)?！端幤凡涣挤磻?yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》定義：

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的、與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。

ADR排除了藥物濫用、超量誤用、不按規(guī)定方法使用藥品及質(zhì)量問題等

概念6ppt課件7藥品不良事件(adversedrugevent，ADE)

是指藥品在治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥品有因果關(guān)系。包括了ADR、藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤、藥品濫用等。

7ppt課件8一、藥品不良反應(yīng)的類型

A型C型又稱劑量相關(guān)型不良反應(yīng)，為藥理作用增強(qiáng)所致，其程度輕重常與用藥劑量有關(guān)，可以預(yù)測(cè)，發(fā)生率高而死亡率低。指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長，特點(diǎn)是背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以用試驗(yàn)重復(fù)，發(fā)生機(jī)制不清。是與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，常難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，發(fā)生與劑量無關(guān)，但死亡率高。該型可分為遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)和藥物變態(tài)反應(yīng)。B型（一）按與藥理作用有無相關(guān)性分：8ppt課件9（二）按性質(zhì)分類：副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)首劑效應(yīng)

依賴性

特異質(zhì)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)

停藥反應(yīng)致癌、致畸、致突變作用9ppt課件10按英文第一個(gè)字母分為A-H、U共9類A擴(kuò)大反應(yīng)

(augmentedreaction)

B微生物反應(yīng)(bugsreaction)C化學(xué)反應(yīng)(chemicalreaction)

D給藥反應(yīng)(deliveryreaction)E撤藥反應(yīng)(exitreaction)F家族性反應(yīng)(familialreaction)

G基因毒性反應(yīng)(genetotoxicity)H過敏反應(yīng)(hypersensitivity~)

（三）按作用機(jī)制分：10ppt課件類型產(chǎn)生原因特點(diǎn)A類（augmentedreaction，擴(kuò)大反應(yīng)）由藥品或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式引起呈劑量相關(guān)性；停藥或減量可以部分或完全改善B類（bugsreaction，微生物反應(yīng)）由促進(jìn)某些微生物生長引起的ADR與廣譜抗菌藥使用時(shí)間過長有關(guān)C類（chemicalreaction，化學(xué)反應(yīng)）藥品或賦形劑的化學(xué)刺激反應(yīng)與藥品或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)；反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要取決于藥物濃度D類（deliveryreaction，給藥反應(yīng)）反應(yīng)由物理性質(zhì)或給藥方式引起改變給藥方式，ADR消失E類（exitreaction，撤藥反應(yīng)）生理依賴性的表現(xiàn)停藥或減量后出現(xiàn)，再次用藥癥狀改善。反應(yīng)與給藥時(shí)程有關(guān)1111ppt課件類型產(chǎn)生原因特點(diǎn)F類（familialreaction，家族性反應(yīng)）遺傳因子異常引起的代謝障礙而導(dǎo)致的ADR只發(fā)生在遺傳因子異常個(gè)體，正常人不發(fā)生G類（genetotoxicityreaction，基因毒性反應(yīng)）基因損傷致畸、致癌、致突變H類（hypersensitivityreaction，過敏反應(yīng)）異常免疫反應(yīng)與劑量無關(guān)，與病人體質(zhì)有關(guān)，U類（unclassifiedreaction，未分類反應(yīng)）機(jī)制不明如藥源性味覺障礙

1212ppt課件13（一）藥物方面的因素：

1.自身藥理作用的影響：藥物藥理作用的延伸，可繼發(fā)不良反應(yīng);藥物作用的選擇性差，出現(xiàn)的副作用.

2.藥物及其分解產(chǎn)物、賦形劑等的影響:藥品有效成分、分解產(chǎn)物及藥品中的添加劑、賦形劑等均可能成為過敏源或化學(xué)刺激物而引起ADR二、引起不良反應(yīng)發(fā)生的因素

3.藥物劑型及用藥方法：

同一藥物，劑型不同，F(xiàn)不同可能會(huì)引起ADR同一劑型的藥品，用藥方法不同，也會(huì)出現(xiàn)ADR的差異13ppt課件14種族：有些ADR在不同的種族或民族的用藥者間存在差別

性別：通常ADR發(fā)生率男>女

年齡：嬰幼兒、老人較成人代謝慢，更易出現(xiàn)ADR

個(gè)體差異：不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)

病理狀態(tài)：肝腎功能減退者，常用量易致ADR

懷孕：許多藥品可影響胎兒的正常發(fā)育

血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多

營養(yǎng)狀態(tài)：飲食的不平衡亦可影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生

（二）機(jī)體方面的因素：14ppt課件合并用藥種類與ADR發(fā)生率之間對(duì)應(yīng)關(guān)系15ppt課件16（一）ADR因果關(guān)系的評(píng)定依據(jù)：三、ADR因果關(guān)系的評(píng)定依據(jù)與評(píng)定方法

時(shí)間相關(guān)性文獻(xiàn)合理性撤藥結(jié)果再次用藥結(jié)果影響因素甄別指用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系A(chǔ)DR是否符合該藥已知的ADR類型（主要依據(jù)專業(yè)學(xué)術(shù)刊物或出版物）減量或停藥后不良反應(yīng)是否減輕或消失ADR癥狀消除后，再次用藥后再次出現(xiàn)相同癥狀，停藥再次消失判明反應(yīng)是否與并用藥物的作用、患者病情進(jìn)展和其他治療措施相關(guān)16ppt課件17（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法---微觀評(píng)定法

微觀評(píng)價(jià)是指具體的某一不良事件與藥品之間的因果關(guān)系的判斷，即個(gè)案因果關(guān)系判斷。

17ppt課件用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；停藥反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；激發(fā)試驗(yàn)陽性；有文獻(xiàn)資料佐證；已除外原患疾病等其它混雜因素影響18→依據(jù)Karch和Lasagna法我國ADR監(jiān)測(cè)中心采用六級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法----微觀評(píng)定法很可能肯定無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性可能待評(píng)價(jià)可能無關(guān)無法評(píng)價(jià)用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外。ADR與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥品的ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評(píng)價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。18ppt課件19（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法----微觀評(píng)定法注：表中1-5需回答的五個(gè)問題是：①用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系；②所懷疑的ADR是否符合該藥品已知ADR的類型；③減量或停藥后，反應(yīng)是否減輕或消失。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。⑤所懷疑的ADR是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展或其他治療措施的影響來解釋。19ppt課件＋2－10＋100＋100＋2－10－1＋20－1＋10＋100＋100＋100＋1001不良反應(yīng)是否在使用可疑藥物后出現(xiàn)2該反應(yīng)以前是否有報(bào)告3可疑藥物停用后，使用特異性對(duì)抗劑后是否改善4再次使用所疑藥物，不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)5是否有藥物之外的其他原因引起該反應(yīng)6給安慰劑后該反應(yīng)是否再次出現(xiàn)7血液/體液中藥物濃度是否為已知的中毒濃度8增大/減少藥物劑量反應(yīng)是否加重/減輕9病人曾用過相同/類似的藥物是否有相同/相似的反應(yīng)10該反應(yīng)是否有客觀檢查預(yù)以確認(rèn)

20→計(jì)分推算法（Naranjo法）

（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法----微觀評(píng)定法表8-2計(jì)分推算法（Naranjo法）評(píng)定因果關(guān)系等級(jí)項(xiàng)目

是

否

不知道注：總分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑20ppt課件21（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法----宏觀評(píng)定法

宏觀評(píng)定法又稱數(shù)據(jù)集中后評(píng)價(jià)，即收到一批同類報(bào)表后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評(píng)價(jià)，可產(chǎn)生藥物警戒信號(hào)、提出誘發(fā)因素假設(shè)、采取措施等，以利于信號(hào)的進(jìn)一步檢驗(yàn)。21ppt課件22（二）ADR因果關(guān)系的評(píng)定方法----宏觀評(píng)定法信號(hào)加強(qiáng)期信號(hào)出現(xiàn)期信號(hào)評(píng)價(jià)期從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問

數(shù)據(jù)積累加速，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應(yīng)報(bào)道，微弱的信號(hào)發(fā)展成強(qiáng)烈的疑問（或信號(hào)），對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)具有重要意義。信號(hào)檢驗(yàn)期或隨訪期，大量信號(hào)產(chǎn)生后需對(duì)該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時(shí)期。22ppt課件23四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)是指不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是上市后研究的重要內(nèi)容，可以及早地監(jiān)測(cè)出ADR，避免對(duì)人類的進(jìn)一步損害，同時(shí)也為藥品的安全性提供依據(jù)。23ppt課件24四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)—來歷20世紀(jì)60年代初爆發(fā)了震驚世界的“反應(yīng)停事件”

WHO1968年制訂了一項(xiàng)國際藥物監(jiān)測(cè)合作試驗(yàn)計(jì)劃并建立國際藥品監(jiān)測(cè)合作中心，簡稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（UMC）

當(dāng)時(shí)有10個(gè)國家參加了這項(xiàng)計(jì)劃。其作用是收集和交流藥物不良反應(yīng)報(bào)告，制定藥物不良反應(yīng)報(bào)表、藥物不良反應(yīng)術(shù)語、藥品目錄，發(fā)展計(jì)算機(jī)報(bào)告管理系統(tǒng)。目前已有104個(gè)國家加入了世界衛(wèi)生組織國際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，我國于1998年加入。24ppt課件推測(cè)到人

病例數(shù)有限(toofew)觀察時(shí)間短(tooshort)受試人群限制(toomedium-aged)用藥條件限制(toohomogeneous)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)?zāi)康膯渭?toorestricted)

五.上市前臨床研究局限性25ppt課件?

大部分藥理作用；

?

不可避免的已知不良反應(yīng)；

?

個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；

?

單純適應(yīng)癥的藥效；?人群使用?

人群療效?

藥物質(zhì)量?合并癥,并發(fā)癥?

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)?新適應(yīng)癥?

新ADR?

合并用藥?長期使用的效果及ADR26ppt課件27四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)—來歷《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）----2011年7月1日?qǐng)?zhí)行1999年11月我國國家藥品監(jiān)督局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》其間經(jīng)2004年、2007年兩次修訂27ppt課件28（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

自愿報(bào)告制度(spontaneousreportingsystem）

1又稱黃卡制度，是一種自愿而有組織的報(bào)告制度，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的相關(guān)人員發(fā)現(xiàn)可疑的藥品與不良反應(yīng)有關(guān)時(shí)，就應(yīng)當(dāng)填寫藥品不良反應(yīng)報(bào)告表，逐級(jí)上報(bào)。是藥品上市后ADR監(jiān)測(cè)的最簡單也是最常用的方法，監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多，不受時(shí)間、空間的限制，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。28ppt課件29（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

2義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）

是在自愿報(bào)告制度的基礎(chǔ)上，要求醫(yī)師報(bào)告所發(fā)生的每一例不良反應(yīng)，從而使報(bào)告率大為提高

29ppt課件30（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）

3指定有條件的醫(yī)院系統(tǒng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)研究ADR，此法覆蓋面較小，但針對(duì)性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高。4重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）由藥品不良反應(yīng)專家咨詢委員會(huì)決定，針對(duì)一部分新藥加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)未知的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。30ppt課件31（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

速報(bào)制度（expeditedreporting）

5許多國家要求制藥企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報(bào)告”，在報(bào)告時(shí)間上各有解釋。我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）要求制藥企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在發(fā)現(xiàn)上市后的藥品新的、嚴(yán)重的ADR應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告；如果屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生藥品不良反應(yīng)要在7日之內(nèi)報(bào)告。

31ppt課件32（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

6病例報(bào)告和病例系列(casereportsandcaseseries）

病例報(bào)告是單個(gè)病人暴露某種藥品并產(chǎn)生某種ADR的報(bào)告。病例系列是對(duì)曾暴露于相同藥品的一批病人的臨床結(jié)果（某種ADR）進(jìn)行評(píng)價(jià)和描述形成的報(bào)告。病例報(bào)告和病例系列對(duì)于形成藥物安全信號(hào)是非常有用的，但這兩種方法通常均難以確定藥品與ADR的因果關(guān)系，也不能對(duì)ADR的發(fā)生率進(jìn)行定量評(píng)估。隨著正式的自愿呈報(bào)制度的實(shí)施，這兩種方法的重要性正逐漸減弱。32ppt課件33（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

安全趨勢(shì)分析7是檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥品的趨勢(shì),檢查兩種趨勢(shì)是否相符，從而推測(cè)使用該藥品可能是導(dǎo)致ADR發(fā)生的原因。優(yōu)點(diǎn)是對(duì)快速檢驗(yàn)?zāi)撤N假說的證據(jù)是極有用的，但利用這種方法進(jìn)行的研究缺少有關(guān)個(gè)體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結(jié)果易受誤解。33ppt課件34（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

8病例對(duì)照研究隊(duì)列研究9

參見第七章相關(guān)內(nèi)容34ppt課件35（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法

與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或者隊(duì)列研究相比，該方法擴(kuò)大了樣本量，增加了人群的代表性；文獻(xiàn)經(jīng)過定量統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果可信度更高，結(jié)論更具有說服力。但在研究對(duì)象的平均年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、藥品使用劑量、服藥時(shí)間等因素上不可能完全一致，在檢出罕見事件方面不足。10Meta分析法

是系統(tǒng)綜述中數(shù)據(jù)的定量統(tǒng)計(jì)分析方法，包括以下幾個(gè)主要步驟：①提出問題，制定研究計(jì)劃；②檢索資料；③選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；④納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)；⑤提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息；⑥資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。35ppt課件36

1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem）

是自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)。是藥品上市后ADR監(jiān)測(cè)的最簡單也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。

（二）藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)：36ppt課件37需報(bào)告的藥品不良反應(yīng)具體分為三種：新的ADR:藥品說明書中未載明的ADR；一般的ADR:藥品說明書中已經(jīng)標(biāo)明了的且不符合嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)的ADR；嚴(yán)重的ADR:是指能引起死亡,致癌致畸致出生缺陷;對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘;對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷;導(dǎo)致門診病人住院或住院病人住院時(shí)間延長的;符合五個(gè)條件中任一項(xiàng)者，都屬于嚴(yán)重的ADR（二）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)：37ppt課件醫(yī)療機(jī)構(gòu)新的、嚴(yán)重的藥品ADR應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告；其他藥品ADR應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報(bào)告；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。藥品經(jīng)營企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)個(gè)人市、縣級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心國家ADR監(jiān)測(cè)中心收到嚴(yán)重藥品ADR評(píng)價(jià)意見之日起7個(gè)工作日內(nèi)完成評(píng)價(jià)工作。

嚴(yán)重藥品ADR報(bào)告的審核和評(píng)價(jià)在收到報(bào)告之日起3個(gè)工作日內(nèi)完成；其他報(bào)告的審核和評(píng)價(jià)在15個(gè)工作日內(nèi)應(yīng)當(dāng)完成；對(duì)死亡病例15日內(nèi)完成調(diào)查報(bào)告。

CFDA、原衛(wèi)生部對(duì)ADR數(shù)據(jù)庫中所有病例進(jìn)行分析整理；發(fā)布藥品不良反應(yīng)警示信息通報(bào)全國藥品ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況；重要/重大ADR信息發(fā)布市、縣級(jí)FDA市、縣級(jí)衛(wèi)生局省級(jí)FDA衛(wèi)生廳呈報(bào)程序38ppt課件各省中心WHO國家中心個(gè)人經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)SFDA醫(yī)療機(jī)構(gòu)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀39ppt課件

國家中心（1個(gè)）省級(jí)中心（34個(gè)）31個(gè)省級(jí)中心1個(gè)解放軍中心1個(gè)新疆建設(shè)兵團(tuán)中心1個(gè)計(jì)生藥具監(jiān)測(cè)中心地市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)（基本覆蓋）縣級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)（建設(shè)中）報(bào)告單位（4萬個(gè)）醫(yī)療機(jī)構(gòu)：53.4%生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)：39%監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)：6.4%其他：1.2%全國藥品不良反應(yīng)測(cè)網(wǎng)絡(luò)40ppt課件41ppt課件42ppt課件2013年，國家ADR報(bào)表131.7萬份，較2012年增長了9.0%；

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

43ppt課件近年因安全性問題采取的措施溝通發(fā)布信息通報(bào)修改說明書暫停使用撤市召回44ppt課件45是指在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的進(jìn)行病源性和藥源性監(jiān)測(cè)。病源性監(jiān)測(cè)以患者為線索，了解用藥及不良反應(yīng)情況;藥源性監(jiān)測(cè)以藥物為線索，對(duì)一種或多種藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行考察。集中監(jiān)測(cè)常以重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)相結(jié)合的方法來進(jìn)行。2.集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（centralizedmonitoringsystem）

45ppt課件46

指通過一定方式將各種分散的信息（如出生、婚姻、住院史、處方、家族史等）聯(lián)結(jié)起來，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥品有關(guān)的事件。

3.記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)（recordlinkagesystem）成功的應(yīng)用有三種：①牛津記錄聯(lián)結(jié)研究：發(fā)現(xiàn)服鎮(zhèn)靜劑與交通事故間高度相關(guān)，建議駕駛員、高空作業(yè)者、機(jī)械操作者慎用；②美國醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究；③處方事件監(jiān)測(cè)（詳見第七章）46ppt課件47指在一定范圍通過記錄使用研究藥品的每個(gè)病人的所有相關(guān)資料，提供無偏性的抽樣人群，從而了解藥品不良反應(yīng)在不同人群（老年人、妊娠婦女、兒童等）的發(fā)生情況，計(jì)算ADR發(fā)生率，尋找易發(fā)因素。

4.記錄應(yīng)用系統(tǒng)（recordapplicationalsystem）47ppt課件48名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)、易操作、覆蓋所有用藥人群、不分新藥老藥、不管上市時(shí)間的長短、無論常見或罕見的藥品不良反應(yīng)都能被監(jiān)測(cè)，是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其他藥合用所引起的ADR的最經(jīng)濟(jì)方式。漏報(bào)，不能計(jì)算ADR的發(fā)生率，且對(duì)自發(fā)呈報(bào)的ADR進(jìn)行適宜解釋的暴露人群的資料缺乏，由于對(duì)藥品的ADR報(bào)告率的差異，在同等條件下，可影響到醫(yī)生對(duì)治療藥物的選擇。集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)藥品不良反應(yīng)有全面的了解（ADR的發(fā)生率、緩急、輕重程度、出現(xiàn)部位、持續(xù)時(shí)間、是否導(dǎo)致停藥、是否延長住院期限、轉(zhuǎn)歸等）、針對(duì)性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高.覆蓋面較小。48ppt課件49名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)能監(jiān)測(cè)大量人群，可能發(fā)現(xiàn)不常用藥品和罕見的不良反應(yīng)，是ADR監(jiān)測(cè)的一種較好的方法，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的應(yīng)用有利于這種方法的實(shí)施。通過記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)，可以計(jì)算ADR發(fā)生率，避免回顧性調(diào)查時(shí)的主觀偏差?？捎糜诓±膶?duì)照研究，為列隊(duì)調(diào)查提供方便，能發(fā)現(xiàn)延遲性不良反應(yīng)。需要專門建立研究系統(tǒng)，所需費(fèi)用昂貴。各數(shù)據(jù)庫均不包括非處方用藥記錄應(yīng)用系統(tǒng)為藥物上市后監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的一部分，作為常用監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的補(bǔ)充,可計(jì)算ADR發(fā)生率，尋找易發(fā)因素。記錄每個(gè)病人的所有相關(guān)資料,自動(dòng)記錄數(shù)據(jù)庫也存在爭(zhēng)執(zhí)，如關(guān)于藥物暴露明確的定義，醫(yī)療記錄不全，存在混雜因素等.49ppt課件50（一）嚴(yán)格新藥上市前的審查五、藥品不良反應(yīng)的防治由于ADR是藥物治療兩重性的具體表現(xiàn)，有些是很難避免的。因此，任何一種新藥在作為商品投入市場(chǎng)前均應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的審批程序，包括工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理和臨床研究等內(nèi)容，均應(yīng)根據(jù)國家有關(guān)法令進(jìn)行。藥物上市前研究的監(jiān)督管理應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)范，新藥評(píng)審應(yīng)本著實(shí)事求是的原則，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行全面、詳實(shí)、嚴(yán)格的審查，對(duì)療效和不良反應(yīng)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，這是保證安全用藥、減少或避免不良反應(yīng)發(fā)生的最基本的安全措施。50ppt課件51

藥品上市前雖然已經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，但一方面動(dòng)物和人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動(dòng)物身上不能表現(xiàn)出來；另一方面是臨床試驗(yàn)由于病例少，試驗(yàn)過程短，對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的要求和用藥條件控制嚴(yán)格，以及試驗(yàn)?zāi)康牡膯渭兊?，?duì)發(fā)生率低以及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)。強(qiáng)化上市藥品的安全性監(jiān)測(cè)，充分發(fā)揮ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)的作用，對(duì)保障人民用藥安全具有特殊的意義。

（二）加強(qiáng)藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)

51ppt課件521．醫(yī)生熟知藥品的藥理作用和可能的不良反應(yīng)，尤其新藥2．注意過敏史或藥品不良反應(yīng)史3．充分考慮年齡、種族差異性、孕婦及哺乳、肝腎功能狀態(tài)等因素,制定符合病人實(shí)際的個(gè)體化用藥方案。4．用藥過程中不良反應(yīng)的觀察對(duì)器官功能有損害的藥物使用時(shí)，須按規(guī)定檢查器官功能。5．應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)。（三）加強(qiáng)用藥過程的監(jiān)管52ppt課件531.立即停藥

一般A型不良反應(yīng)通過減量或停藥會(huì)逐漸緩解甚至消失，B型不良反應(yīng)常需停藥更換。

2.減少藥物吸收、加速排泄

采用洗胃、催吐減少藥物進(jìn)一步吸收；靜脈輸液、呋噻咪利尿、血液透析等來加速藥物的排泄。

（四）及時(shí)處置藥品不良反應(yīng)

53ppt課件54

3.特異性拮抗劑的使用選用特異性藥理拮抗劑，減輕藥品不良反應(yīng)。如阿托品-毛果蕓香堿；納絡(luò)酮-嗎啡；魚精蛋白-肝素等

4.對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重癥狀的對(duì)癥治療：如發(fā)生過敏性休克時(shí)腎上腺素、異丙嗪、腎上腺皮質(zhì)激素等搶救藥物的應(yīng)用；對(duì)一些臨床癥狀可對(duì)癥局部用藥。54ppt課件55第2節(jié)藥源性疾病55ppt課件56藥源性疾病(drug-induceddiseases，DID)

亦稱藥物誘發(fā)性疾病，是醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdisease）的主要組成部分。藥源性疾病是指在預(yù)防、治療或診斷用藥過程中，因藥物或藥物相互作用所引起的與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)，致使機(jī)體產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的各種體征和臨床癥狀的疾病。

概念

56ppt課件57分類依據(jù)類型按發(fā)生機(jī)制量效關(guān)系密切型（A型）、量效關(guān)系不密切型（即B型）長期用藥致病型藥物后效應(yīng)型按病理表現(xiàn)功能性改變的藥源性疾病器質(zhì)性改變的藥源性疾病按給藥劑量及用藥方法

與劑量有關(guān)的反應(yīng)（與藥物毒性和用藥劑量有關(guān)）與劑量無關(guān)的反應(yīng)（過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)）與用藥方法有關(guān)的反應(yīng)（反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥相互作用）發(fā)病的快慢急性藥源性疾病慢性藥源性疾病

藥源性疾病類型57ppt課件58分類依據(jù)類型按藥理作用及致病機(jī)制1由藥物的藥理作用增強(qiáng)或毒副作用所致的藥源性疾病。2與正常藥理作用完全無關(guān)，主要由藥物的異常性及病人的異常性所致的意外特異性藥源性疾病。3由于藥物相互作用所致的藥源性疾病。4由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病。疾病所累及的器官系統(tǒng)藥源性肝臟疾病藥源性腎臟疾病藥源性消化系統(tǒng)疾病藥源性血液系統(tǒng)疾病藥源性皮膚病藥源性心臟病等藥源性疾病類型58ppt課件59（一）藥物相關(guān)因素

1．藥理作用相關(guān)類(副作用,毒性反應(yīng),后遺效應(yīng))用藥劑量決定病變損傷的嚴(yán)重程度，停止用藥或減小劑量則能部分改善或完全恢復(fù)正常。包括除適應(yīng)癥以外藥物的副作用所致的疾病。其發(fā)生常受各種藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)因素的影響，是藥源性疾病中最為常見的一類，發(fā)病率最高，了解藥物的藥理作用和作用機(jī)制可以預(yù)測(cè)。

一、引發(fā)藥源性疾病的因素59ppt課件602．促進(jìn)微生物生長相關(guān)類（繼發(fā)發(fā)應(yīng)）廣譜抗菌藥抑制或殺滅了體內(nèi)特別是腸道內(nèi)的敏感菌，使體內(nèi)菌群失調(diào)，導(dǎo)致耐藥菌過度生長，從而引發(fā)各種繼發(fā)的真菌感染及偽膜性腸炎等。此外，各種能抑制免疫反應(yīng)的抗癌藥、糖皮質(zhì)激素等，也能誘發(fā)感染。本類疾病可以預(yù)測(cè)。60ppt課件613．化學(xué)刺激相關(guān)類藥品的化學(xué)刺激作用決定于藥物及賦形劑的化學(xué)性質(zhì)，化學(xué)刺激的嚴(yán)重程度則與藥物濃度有關(guān)，與藥理作用無關(guān)。例如口服藥引起的食道損傷、胃腸黏膜損傷，注射藥物引起的局部腫痛、靜脈炎；皮膚接觸藥物發(fā)生的皮炎、皮膚壞死。了解藥物的化學(xué)性質(zhì)可以預(yù)測(cè)本類疾病。61ppt課件624．基因毒性相關(guān)類有些藥物可損傷人類基因，導(dǎo)致細(xì)胞分化異常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍（康復(fù)龍）等可致癌；孕婦服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英鈉、阿司匹林、四環(huán)素及糖皮質(zhì)激素等，可致嬰兒先天畸形。62ppt課件631．與病人身體狀況有關(guān)如年齡、性別、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況、不良生活嗜好等，嬰幼兒代謝和排泄器官功能較差，血中游離的藥物濃度較高，容易發(fā)生DID；老年人應(yīng)用地高辛、哌替啶后血藥濃度較高，半衰期較長；應(yīng)用肝素過程中易導(dǎo)致出血；女性在月經(jīng)期或妊娠期對(duì)瀉藥和刺激性強(qiáng)的藥物敏感，有引起月經(jīng)過多、流產(chǎn)、早產(chǎn)的危險(xiǎn)，這些因素是可以預(yù)測(cè)和避免的。（二）機(jī)體相關(guān)因素63ppt課件64

2．與遺傳代謝障礙相關(guān)類具有家族遺傳性，難以預(yù)測(cè)。如G-6-PD缺乏癥患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、維生素K等藥物，即使很小劑量，都可致急性溶血；而高鐵血紅蛋白還原酶缺乏者服用上述藥物則發(fā)生高鐵血紅蛋白癥性紫紺；血漿膽堿酯酶缺乏癥患者，使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止時(shí)間延長等；藥物慢乙?；x異常易發(fā)生藥物慢性蓄積中毒反應(yīng)。64ppt課件65

3．與藥物過敏相關(guān)類與免疫應(yīng)答的活化有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，與劑量大小無關(guān)，是難于預(yù)測(cè)的。這是一類比較常見的藥源性疾病。如過敏性休克、過敏性皮疹、藥物熱、過敏性膽汁阻塞癥等?？股亍⒔鉄徭?zhèn)痛藥及磺胺類是最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的藥物。

4．基礎(chǔ)疾病相關(guān)類

基礎(chǔ)疾病可改變藥物的藥效學(xué)，也能影響藥物的代謝動(dòng)力學(xué)。如一般人對(duì)阿司匹林不易過敏，但慢性支氣管炎的患者對(duì)其的過敏反應(yīng)發(fā)生率卻高出很多。疾病影響藥物動(dòng)力學(xué)，如抑郁癥、潰瘍病、震顫麻痹、創(chuàng)傷或手術(shù)等使胃排空延長，延緩口服藥物吸收等。65ppt課件661．與給藥方式相關(guān)類由藥物特定給藥方法而引起的疾病，其發(fā)生決定于藥物劑型的物理性質(zhì)和給藥方式，與制劑成分的化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)無關(guān)。改變劑型、改變給藥途徑則可不發(fā)生。如植入藥物引起的周圍組織炎癥或纖維化，口服藥片卡在咽喉部，靜脈注射藥液中的微粒所致血管栓塞，注射液污染微生物引起的感染等。（三）用藥方法相關(guān)因素66ppt課件67

2．與撤藥相關(guān)類發(fā)生于長期連續(xù)用藥而突然停止給藥或突然減小劑量后，再次用藥病情得到改善或治愈。這類疾病與給藥時(shí)程有關(guān)，與給藥劑量無關(guān)，常見于那些精神依賴性、軀體依賴性或有反跳現(xiàn)象的藥物。例如苯二氮卓類、阿片類、β-受體阻斷劑及可樂定等。從藥理學(xué)上是可以預(yù)測(cè)的。67ppt課件68

3．與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當(dāng)有關(guān)。如長期用藥驟然停藥所致反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥時(shí)停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白結(jié)合率高及藥理作用強(qiáng)烈的藥物；給藥途徑不當(dāng)如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡；應(yīng)緩慢靜注的藥物若靜注過快常可致藥源性急癥或死亡、靜脈滴注時(shí)多種藥品的混用等。68ppt課件69二、常見藥源性疾病名稱表現(xiàn)易致病藥物藥源性皮膚病接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、蕁麻疹、固定性藥疹、光變應(yīng)性、過敏性休克青霉素類、磺胺類、巴比妥類、非甾體抗炎藥等藥源性肝病初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮診、瘙癢和黃疸等、用藥后1～4周出現(xiàn)肝功能損害（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等）、損傷分為肝細(xì)胞型、淤膽型、混合型抗癲癇藥、抗精神病藥、麻醉藥藥源性肺病過敏性肺炎、彌漫性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化、肺水腫、狼瘡綜合征、支氣管痙攣等抗癌藥、普萘洛爾、胺碘酮、苯妥英鈉、磺胺類、非甾體抗炎藥等69ppt課件70名稱表現(xiàn)易致病藥物藥源性心臟病

心功能抑制、心肌病、心肌缺血、心瓣膜損害、心包炎、心律失常、甚至發(fā)生猝死抗心律失常藥物、紅霉素、氨茶堿等藥源性腎病暫時(shí)性蛋白尿、尿酸化功能減退，重癥表現(xiàn)為腎性尿崩癥，急慢性腎功衰氨基糖苷類、二性霉素B、鎮(zhèn)痛劑、抗腫瘤藥物藥源性胃腸疾病胃出血、胃穿孔、腸道二重感染非甾體抗炎藥、呋噻咪、依他尼酸、利血平、吡喹酮、VitD；林可霉素、頭孢菌素、氨芐西林等廣譜抗菌藥70ppt課件71名稱表現(xiàn)易致病藥物藥源性血液病白細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少及凝血機(jī)制障礙等引起再障：氯霉素、保泰松、吲哚美辛等引起溶血性貧血：苯妥英鈉、氯丙嗪、吲哚美辛等引起白細(xì)胞減少癥：氯霉素、銻制劑、磺胺類等引起的血小板減少：環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、白消安等藥源性精神病錐體外系反應(yīng)精神錯(cuò)亂氯丙嗪、氟哌啶醇、五氟多利、甲基多巴等糖皮質(zhì)激素其他致癌致畸己烯雌酚、非那西丁、羥甲烯龍等甲氨蝶呤、白消胺、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素等71ppt課件721．追溯用藥史：是診斷藥源性疾病的關(guān)鍵

2．確定用藥時(shí)間以及劑量與臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系是藥源性疾病診斷的重要依據(jù)之一

3．詢問既往用藥史、藥物過敏史和家族史對(duì)確立藥源性疾病的診斷有很大的好處

4．排除藥物以外的因素通過一定的診療方法排除原發(fā)疾病和其所致的并發(fā)癥、繼發(fā)癥、患者的營養(yǎng)狀況、環(huán)境因素造成的影響；聯(lián)合